Введение к работе
Актуальность проблемы. Среди всех опухолей, первично поражающих орбиту и придаточный аппарат глаза (ПАГ), на долю лимфатических приходится почти половина случаев [Бровкина А.Ф., 2002]; они составляют 5 - 14 % всех экстранодальных лимфом.
По данным литературы, чаще всего встречаются лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), фолликулярная лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома, лимфома из клеток мантийной зоны.
С истинными лимфомами следует дифференцировать реактивные лимфоидные гиперплазии, иногда трудно отличимые от MALT-лимфом, в развитии которых предполагается участие Chlamidia Psittaci.
Нозологическая принадлежность лимфатической опухоли определяет прогноз заболевания и ответ на терапию, и отсутствие дифференцированного подхода к лечению больных приводит к неутешительным последствиям - как со стороны функций органа зрения, так и статуса основного заболевания.
Трудности оперативного доступа, небольшие размеры биоптата и отсутствие настороженности офтальмологов в отношении гемобластозов усложняют проведение всего необходимого объема исследований.
У трети больных опухоль орбиты является одним из проявлений системного поражения, выявляемого в -20% случаев лимфомы из клеток маргинальной зоны, в 20-50% диффузных В-крупноклеточных лимфосарком и в большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны.
Большинство из критериев международного прогностического индекса (МПИ) неприменимы к лимфатическим опухолям орбиты и придаточного аппарата глаза - в силу топических особенностей размеры опухоли всегда небольшие, ЛДГ не превышает норму, общее состояние больных не страдает. В этой связи представляет интерес выявление цитогенетических факторов в прогнозе этих заболеваний.
В лечении первичных опухолей орбиты и ПАГ традиционно предпочтение отдается лучевой терапии, которая, несмотря на обеспечение длительных локальных ремиссий, не предотвращает отдаленные рецидивы. Несмотря на хороший местный эффект, экстраорбитальные или контрлатеральные рецидивы при лимфоцитоме развиваются у 20-25% в течение пяти лет после облучения. При других нозологических формах безрецидивная выживаемость существенно ниже. Кроме того, проведение лучевой терапии сопровождается развитием ранних и поздних осложнений у 20-50% больных, снижающих качество жизни.
Общепринятой практикой является использование химиотерапии при лечении лимфатических опухолей орбиты уже в рецидиве, либо при исходно генерализованном процессе. Лечение часто осуществляется безотносительно нозологической формы заболевания, с учетом только преобладающего типа лимфоидных клеток в гистологической картине (лимфома низкой степени злокачественности, low-grade lymphoma или лимфома высокой степени злокачественности, high-grade lymphoma).
В последние годы появились работы по применению химиотерапии при локальных формах поражения, а также сравнительной характеристике химиотерапии и лучевой терапии, результаты которых противоречивые, поскольку авторы включают в исследования случаи как первичного, так и вторичного поражения орбиты, зачастую не уточняют нозологическую форму, описывают небольшую группу пациентов с малым периодом наблюдения.
Таким образом, роль химиотерапии в лечении локальных форм первичных опухолей орбиты остается неясной, и исследования в этом направлении представляются перспективными.
Цель исследования.
Охарактеризовать группу первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза и определить наиболее эффективные методы их лечения.
Задачи исследования.
Разработать протокол диагностики лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.
Определить клинические, морфологические, иммунологические, цитогенетические особенности первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.
Дать сравнительную характеристику эффективности химиотерапии и лучевой терапии в лечении первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.
Определить оптимальные подходы к лечению отдельных нозологических форм.
Положения, выносимые на защиту:
Первичные лимфатические опухоли орбиты представляют собой гетерогенную группу заболеваний, среди которых преобладает лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), реже встречается лимфома из клеток мантийной зоны, диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома. Случаи фолликулярной лимфомы с первичным поражением орбиты не встретились.
Имеется топическая избирательность поражения различных структур орбиты и придаточного аппарата глаза в зависимости от нозологической принадлежности опухоли.
Экстраорбитальные очаги поражения с разной частотой выявляются при всех нозологическох формах лимфатических опухолей, поражающих орбиту и придаточный аппарат глаза.
4.Лимфому из клеток мантийной зоны с первичным поражением орбиты отличает более благоприятное клиническое течение в сравнении с нодальными формами. Иммунофенопип лимфомы из клеток мантийной зоны с первичным поражением орбиты в большинстве случаев характеризуется аномальной негативной или слабопозитивной экспрессией CD5.
5. При лимфоцитоме орбиты цитогенетические нарушения характеризуются высоким процентом анеуплоидии и редкостью обнаружения структурных хромосомных аберраций. Трисомия хромосомы 3 ассоциируется с высоким риском генерализации опухоли -первичной или в рецидиве. Полихимиотерапия по программам FNC и FMC-R высокоэффективна у больных с лимфоцитомой орбиты и не требует проведения адъювантной лучевой терапии.
6.Хирургическое лечение лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза неэффективно.
7. Лучевая терапия лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза не обеспечивает длительной безрецидивной выживаемости и сопровождается развитием локальных осложнений, снижающих качество жизни.
8.В лечении диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы орбиты наиболее эффективны антрациклин-содержащие курсы химиотерапии с проведением консолидирующей лучевой терапии.
Научно-практическое значение:
Разработан алгоритм обследования больных с лимфатическими опухолями орбиты и придаточного аппарата глаза.
Выявлены клинические, морфологические, иммунологические особенности различных лимфопролиферативных заболеваний с первичной локализацией в орбите и придаточного аппарата глаза.
Показана необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфомой из клеток мантийной зоны всем пациентам с лимфатическими опухолями орбиты.
Выявлена ассоциация первичного системного поражения и/или риска развития генерализованного рецидива с трисомией хромосомы 3 у пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны.
Показана эффективность химиотерапии по программам FMC и FMC-R в лечении лимфоцитомы орбиты и придаточного аппарата глаза - трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 4-х летняя общая выживаемость - 100%.
Показана необходимость дифференцированного подхода к лечению лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза в зависимости от нозологической формы лимфатической опухоли, стадии заболевания и соматического статуса пациента.
Внедрение в практику.
Предложенные в работе рекомендации приняты к руководству в ведущих московских гематологических и офтальмологических клиниках и доведены до сведения районных и областных гематологов, онкологов и офтальмологов в публикациях и докладах на Гематологическом декаднике (2007г., 2008г., 2009г.), ежегодной офтальмологической научно-практической конференции «Федоровские чтения» (2009г.), международной конференции "Leukemia Research" (Хорватия, Дубровник, 2007г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических лимфо- и миелопролиферативных заболеваний» (Омск, сентябрь 2008).
Апробация работы.
Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» (июнь 2009г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 10 отечественных, 141 иностранных источников. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 34 рисунками, в т.ч. 6 графиками.
