Введение к работе
Актуальность проблемы
Высокая заболеваемость вирусными гепатитами на протяжении ряда десятилетий создала предпосылки для широкого распространения хронического вирусного поражения печени (А.Ф.Блюгер,1970; С.Д.Подымова, 1975; Тареев Е.М. и др. 1977; А.С.Логинов,1978; Е.С.Кетиладзе с соавтор. 1977,1978). В современных условиях изучение хронического гепатита и цирроза печени становится социальной задачей: эти заболевания поражают работоспособное население, нередко становятся причиной инвалидности; длительное лечение больных причиняет государству значительный экономический ущерб.
На основании исследования специфических маркеров вируса гепатита В в клинической практике произошло разделение хронических гепатитов на "НВ« Ай -позитивные" (вирусные) и "НВ, Ag -негативные" (аутоиммунные) (А.Ф.Блюгер с соавтор. 1977).
К настоящему времени накопилось много данных, касающихся различных аспектов хронического НВ« Ag -позитивного гепатита, называемого еще хронический гепатит В. Однако, имеющиеся сведения весьма противоречивы. Одна из причин, объясняющих неоднозначность оценки клинического течения, исходов и терапевтической эффективности разных препаратов при хроническом гепатите В стала ясна после открытия в 1977 году дельта-вируса (М.Rizz«tto с соавтор.). Накопленные к настоящему времени результаты исследований свидетельствуют о том, что значительная часть случаев НВа Ag -позитивного гепатита, ранее диагностируемых как хронический гепатит В, является результатом инфицирования вирусом дельта (Т.В.Голосова с соавтор. 1984; Е.С.Кетиладзе с соавтор. 1986; СО.Вязов с соавтор. 1986; P.Parol «t. el. 1983; S.GoTindarajan tt.al. 1985, П.А.Ильинский с соавтор.1986).
Показано, что дельта-инфекция с высокой частотой обнаруживается в различных странах мира (M.Rizsttto t.ai.i98o;Hoia»nfeit #t, ai.
1983; E.Haosson et.al. 1983; U. Roggendorf et. al. 1983). В СССР изучение ее начато в 1984 году. Внедрение высокочувствитель ных методов диагностики позволило определить довольно широкое,хотя и неравномерное распространение гепатита дельта в нашей стране и установить его связь с уровнем носительства НВ« Ає в различных ре гионах (С.О.Вязов с соавтор. 1987; Михайлов М.И. с соавтор. 1988).
Учитывая тот факт, что развитие дельта-инфекции часто сопровождается формирование;», самых тяжелых хронических поражений печеня хронического активного гепатита и цирроза (Е.С.Кетиладзе с соавтор: 1986; S.GoTlnearajan et.al. 1983; J.Hoofnagl» et.al. 1986; A.Y«ra« «t.ai.1986) становится важным и актуальным клиническое H3j чение хронической дельта-инфекции, которая до сих пор маскируется под диагнозом хронический гепатит В. Изучение этой проблемы будет способствовать новому осмыслению вопросов клиники, течения, диагностики, дифференциальной диагностики и исходов хронических НВ« А{ позитивных гепатитов. Оно имеет прежде всего практическое значение в плане возможного совершенствования системы мероприятий, направленных на лечение и профилактику хронических гепатитов.
В связи с вышеизложенным, настоящая работа посвящена изученш хронического гепатита дельта: его клинико-лабораторных особенносте вариантов течения и исхода, вопросов дифференциальной диагностики с хроническим гепатитом В и возможностей использования современные противовирусных препаратов в терапевтической тактике.
Диссертационная работа выполнена по плану научных исследований Института вирусологии имени Д.И.Ивановского АМН СССР за 1981-1985 гг. и 1986-1990 гг.
Цель и задачи исследования
Целью работы являлось изучение хронического гепатита дельта: его клинико-лабораторных особенностей, вариантов течения и исхода, критериев дифференциальной диагностики, лечения препаратами интер-
феронового ряда.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Исследовать клинико-биохимические и морфологические признаки хронического гепатита дельта (ХГД).
-
Выявить связь маркеров НВт - и НДТ -инфекции в крови больных хроническим гепатитом дельта со степенью активности и исходом болезни.
-
Изучить течение и исход ХГД.
-
Определить особенности хронического гепатита В (ХГВ) (при исключении дельта-инфекции).
-
Сопоставить клинико-лабораторные показатели, течение и исход у больных ХГД и ХГВ и разработать дифференциально-диагностичес-кие критерии разграничения ХГД и ХГВ.
-
Исследовать результаты применения рекомбинантного о-ин-терферона (реаферона, СССР) и человеческого А -интерферона (феро-на, Япония) в комплексной терапии больных ХГД и дать оценку возможности использования их в клинической практике лечения ХГД.
Положения, выносимые на защиту
-
Хронический гепатит дельта представляет собой в преобладающем большинстве случаев тяжелое вирусное поражение печени, развивающееся у лиц молодого возраста.
-
Течение хронического гепатита дельта характеризуется тремя вариантами: чаще - медленным прогрессированием с исходом-в цирроз на протяжении десятилетий, реже- быстрым прогрессированием в течение 1-2 лет или относительно стабильным течением на уровне хронического активного гепатита (ХАГ) в течение 3-Ю и. более 10 лет. Высокий уровень прогрессирования с формированием цирроза печени является причиной неблагоприятного прогноза при хроническом гепатите дельта.
-
Наличие различных сочетаний маркеров гепатита В и гепатита Д в крови пациентов с хроническим гепатитом дельта указывает на су шествование двух типов заболевания, характеризуемых: I) выраженной репликацией HBV и ЩУ и 2) репликацией ИДУ на фоне отсутствия или резко сниженного уровня репродукции HBv . Степень активности процесса и уровень летальности связаны с типом заболевания.
-
Хронический гепатит дельта обладает характерными клиническими, биохимическими, серологическими и морфологическими особенное тями, которые в комплексе могут использоваться в диагностике этогс заболевания и в качестве дифференциальных критериев разграничения хронического гепатита дельта и хронического гепатита В в клинической практике еще до проведения специфических лабораторных тестов.
-
Применение рекомбинантного интерферона (по схеме 500тыс - I млн. ЕД. в сутки дважды в неделю в течение 1-2 месяцев) или че ловеческого ^-интерферона (по 3 мл.ЕД в/венно ежедневно в течеш 34-36 дней) в комплексной терапии больных хроническим активным гег титом дельта вызывает у значительной части пациентов уменьшение an тивной репликации ИДУ , которое исчезает у большинства после прекращения лечения. Наиболее оптимальным контингентом больных ХГД дня лечения отечественным реафероном являются пациенты с ХАГ, длительность болезни у которых не превышает 1-2 года и с относительно ма-лоизменным состоянием иммунной системы, а также пациенты с ХАГ -циррозом в стадии выраженной декомпенсации.
Научная ценность работы
- Впервые, с помощью современных методов диагностики, позволяющих исследовать специфические маркеры НВУ и дельта-инфекции и морфологический субстрат печени, проведено раздельное изучение хрс нического гепатита дельта и хронического гепатита В с оценкой их
клинического течения и исходов.
- Показано, что хронический гепатит дельта в большинстве
злучаев представляет собой хронический активный процесс, который
ямеет клинико-лаборатотаые признаки, характеризующиеся яркостью
з выраженностью изменений, в отличие от хронического активного ге— іатита В.
Проведенные исследования впервые определили варианты тече-іия и исходов хпонпческого гепатита Д и выявили принципиальные этличия их при хроническом активном гепатите Д и хроническом актив-юм гепатите В у молодого контингента больных без других серьёэ-шх сопутствующих заболеваний. Установлено, что ХАГ Д имеет в ос-ювном прогрессирующее течение с исходом в цирроз печени, ХАГ В -Іяагоприятное, с уменьшением степени активности процесса в дина-яке болезни.
Выявлена связь степени поражения печени и частоты деталь-юсти о уровнем активной репликации НВТ при хроническом гепатите ;ельта: более тяжелое поражение печени - ХАГ с выраженной степенью іктивности /с или без (Тюргятоования циороза печени / и высокая гетальность / 25»5^/ пмзют г.;есто у больных с низкой / или отсутст-іпем / активной реплпкапип НВ"? , когда в крови обнаруживаются ан-ти-НВе.
Получены новые данные о клинической ышптокатипе, течении, [сходах хпонпческого активного гепатита В / при исключении дельта-ифекпии/, что положено в основу дифференциальной диагностики с рснпчеекпи гепатитом дельта.
Впервые установлена воз?,оя?ость и перспективность использо-ания отечественного рекомбзнантного J,- интерферона / ревферона /
лечении больных ХГД» в результате чего усеньсзотся прогрессд-овэние болезни при ХАГ Д и явления декоишнсацпп щя ХАГ Д -пррэзо.
Практическая ценность
-
Использование выявленных дифференциально-диагностических критериев разграничения хронического гепатита дельта и хронического гепатита В в клинической практике позволяет предварительно диагносцировать хронический гепатит дельта еде до проведения специфических лабораторных исследований.
-
Для диагностики хронического гепатита' дельта и его стадий может быть использовано определение титров анти-НД-lgU : высокий уровень титров в динамике наблюдения позволяет предполагать развитие хронического гепатита дельта; снижение уровня титров способствует диагностике стадии ремиссии, увеличение -обострения процесса.
-
Для прогнозирования течения и исхода хронического гепатита дельта информативным является исследование маркеров активной репликации HBv в крови пациента - HBQAg и анти-НВс- igM : длительная /годами/ их персистенция при хроническом процессе соответствует более благоприятному прогнозу.
-
Применение активной медикаментозной терапии больным молодого возраста с хроническим гепатитом В без других серьезных сопутствующих заболеваний не показано.
-
Обоснована целесообразность назначения рекомбинантного интерферона в дозе 250 тыс. - 500 тыс.ед. в сутки дважды в неделю в течение 1-2 месяцев у больных хроническим гепатитом дельта с целью более благоприятного течения /при ХАГ/ и уменьшения явлений декомпенсации,/при ХАГ-циррозе/.
Внедрение полученных результатов
Разработанные методы дифференциальной диагностики хронического гепатита дельта к хронического гепатита В внедренц в прак-
тику работы I Клинической инфекционной больницы г.Москвы и кафедры инфекционных болезней /факультет усовершенствования врачей/ Московского медицинского стоматологического института им. Семашко.
Результаты диссертации вошли в методические рекомендации МЗ СССР по вирусным гепатитам.
Апробация диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях
Московского общества инфекционистов /Москва, май 1985г., май 1987г./, расширенных заседаниях проблемной комиссии по "вирусным гепатитам" /Калинин, июнь 1984г., Москва, февраль 1987г./, на конференции совместно с фирмой Эбботт /США/ /г.Тбилиси, 1985г./, на междунородном симпозиуме по дельта-вирусному гепатиту /Сан-Винсент, Италла, 1986г./, советско-японских симпозиумах по проблеме "Интерферонотерания вирусных гепатитов и ЦИВИ" /Москва, октябрь 1986г..декабрь 1987г./, на научной конференции "Иммуно-коррекция при инфекционных заболеваниях" /Ленинград, июнь 1988г./, на симпозиуме по молекулярной биологии вирусов гриппа и гепатита с участием зарубежных ученых /24-26 сентября 1987 года/, на республиканской конференции по проблемам инфекционной патологии /г.Вильнюс, 23-26 ноября 1988 года/.
Структура и объем диссертации
Дисертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 52 отечественных и 172 иностранных источников. Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста, документирована 25 таблицами, иллюстрирована 28 рисунками и 12 выписками из историй болезни.
