Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиологические, вирусологические и клиникотиммунологические особенности НВУ-ИНСУ-инфекций. современные медицинские технологии в их лечении 12
Глава 2. Материалы и методы исследования 60
Глава 3. Инфицирование детей от матерей с различными формами HBV- и НС v инфекций 69
Глава 4. Особенности клинического течения HBV- и HCV- инфекций и патоморфологические изменения печени у детей, инфицированных в раннем возрасте 98
Глава 5. Иммунный статус и его возрастные особенности у детей, больных хроническим вирусным гепатитом в и с, инфицированных в раннем возрасте 138
Глава 6 .Терапия и диспансерное наблюдение детей, инфицированных НВ- и НС-вирусами в раннем возрасте 186
Обсуждение результатов 225
Выводы 255
Практические рекомендации 258
Список литературы 260
Приложение
- Эпидемиологические, вирусологические и клиникотиммунологические особенности НВУ-ИНСУ-инфекций. современные медицинские технологии в их лечении
- Инфицирование детей от матерей с различными формами HBV- и НС v инфекций
- Особенности клинического течения HBV- и HCV- инфекций и патоморфологические изменения печени у детей, инфицированных в раннем возрасте
- Иммунный статус и его возрастные особенности у детей, больных хроническим вирусным гепатитом в и с, инфицированных в раннем возрасте
Введение к работе
Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты (ВГ) В и С являются серьезной проблемой здравоохранения во всем мире. Многообразие путей и факторов передачи возбудителей обусловливают их широкую распространенность и затрудняют контроль за этими заболеваниями. В настоящее время в мире насчитывается более 300 тыс. носителей вируса гепатита В (HBV) и около 1 млн. носителей вируса гепатита С (HCV).
Несмотря на наметившуюся в России в 2000-2004 гг. тенденцию к снижению заболеваемости парентеральными гепатитами (ВГ В с 42 до 10,4 на 100 тыс.нас, ВГ С с 21,1 до 4,8 на 100 тыс.нас), они остаются подлинной угрозой нации в связи с повсеместным распространением и выявлением не столько острых, фульминантных форм заболевания, сколько малосимптомных, хронических, нередко диагностируемых уже на стадии осложнений - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. [55, 105, 175; 205; 221, 230, 241, 289, 473]. У взрослых ВГ В и ВГ С регистрируются в 2-3 раза чаще, чем у детей, преимущественно среди лиц от 16 до 29 лет [25]. Группу высокого риска составляют наркоманы, инфицированность среди которых достигает 57%, а также больные гематологических, онкологических отделений, отделений гемодиализа [47, 49, 115, 117; 222;]. Тем не менее, эта проблема актуальна и в педиатрии, так как риск заражения детей постоянно возрастает за счет роста инфицированности женщин детородного возраста и возможности перинатальной передачи инфекции от матери к ребенку, а также за счет вовлечения в процесс подростков, употребляющих наркотические препараты [104, 142, 173, 181, 185,186].
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении ВГ В и ВГ С, многие вопросы недостаточно изучены. Открытой для дискуссии остается проблема передачи инфекции от матери к ребенку, влияние переносимой инфекции матери на состояние здоровья новорожденного. [59; 138, 150; 196, 427, 474]. Частота инфицирования детей от матерей, больных ВГ, по данным литературы, колеблется в широких пределах (при ВГ В - 40,0-90,0%, а при ВГ
5 С 1,0-29,0%) и во многом зависит от используемых лабораторных методов [78, 173, 238, 494]. Диагностика ВГ С основана на определении антител класса Ig М и G и РНК вируса. Однако обнаружение антител не позволяет провести разграничение циркулирующих в крови новорожденного материнских антител от антител, продуцируемых инфицированным ребенком, так же как выявление РНК не дает возможности дифференцировать острую форму болезни от хронической. Необходимо дальнейшее совершенствование методов специфической диагностики.
Важнейшей особенностью ВГ В и ВГ С является их преимущественно малосимптомное, скрытое течение [49,102, 85 132, 139, 197, 440, 495]. Предполагается, что у большинства больных ВГ заражение происходит в детстве, а формирование клинически манифестного хронического вирусного гепатита (ХВГ) приходится уже на взрослые годы [153, 185, 193]. Течение заболевания у детей, инфицированных в первые годы жизни, имеет свои особенности, связанные с иммунным ответом. [216; 255, 284, 403, 441]. Но многие стороны иммунопатогенеза ВГ остаются не раскрытыми. Исследования последних лет показали, что персистирование вируса в организме во многом обусловлено нарушением баланса ТЫ и Th2 в сторону активации цитокинов, продуцирующихся Th2, и снижением уровня интерферонов [99; 147, 257; 270]. Однако большинство проведенных исследований касалось взрослых пациентов, а цитокиновый профиль и состояние интерфероногенеза в сопоставлении с активностью метаболических процессов у детей раннего возраста изучено мало.
Наиболее сложной проблемой остается терапия ХВГ. Лидером среди препаратов, применяемых при лечении гепатитов, по-прежнему являются интерфероны. Однако их эффективность не превышает 20-40% и зависит от многих факторов: генотипа вируса, уровня вирусной РНК/ДНК, активности воспалительного процесса в печени. Исключение составляет пег-интерферон, эффективность которого существенно выше, но он, как и многие другие
препараты противовирусного действия, имеет возрастные ограничения для использования у детей. В связи с этим постоянно ведется разработка оптимальных схем и поиск альтернативных методов терапии [13; 144, 148, 168, 172, 181, 189, 194, 255, 266, 472, 478]. Дальнейшее развитие этого направления особенно важно в педиатрической практике. Помимо этого, вопросам диспансерного наблюдения и реабилитации детей, больных ХВГ, у которых отмечается высокая частота сопутствующих заболеваний, особенно желудочно-кишечного тракта, сегодня уделяется недостаточно внимания. Все вышеизложенное определило актуальность проведения данного исследования.
Цель исследования
Установить особенности и варианты течения заболевания у детей, инфицированных НВ-, НС-вирусами в раннем возрасте, и определить факторы, способствующие формированию у них ХВГ В и С, на основании клинико-лабораторного и инструментального мониторинга, а также разработать рациональные схемы терапии и усовершенствовать методы диагностики и диспансеризации.
Задачи исследования
Изучить структуру заболеваемости ВГ В и С детей раннего возраста. Установить частоту инфицирования новорожденных HBV и HCV от больных матерей и характер клинического течения заболевания у детей в зависимости от варианта болезни матери, течения беременности и выраженности морфологических изменений в плаценте.
Оценить характер течения ХВГ В и С и его исходы у детей разного возраста, включая подростковый, инфицированных в первые годы жизни, используя данные длительного динамического клинико-лабораторного и морфологического анализа.
3. Определить возрастные особенности иммунного статуса детей, больных ХВГ В и С, инфицированных в раннем возрасте.
Установить роль иммунологических факторов в патогенезе HBV- и HCV-инфекций у детей разного возраста, диагностическую и прогностическую значимость иммунологических показателей при оценке характера течения процесса и выборе тактики терапии.
Представить рациональные схемы этиопатогенетической терапии и критерии оценки ее эффективности у детей, больных ХВГ В и ХВГ С разного возраста.
6. Разработать алгоритм ранней диагностики HCV-инфекции у
новорожденных и дифференциальной диагностики острой и хронической
форм болезни на основании определения структурных и неструктурных
антител и их авидности, а также усовершенствовать схемы диспансерного
наблюдения и реабилитации детей, больных ХВГ В и С.
Научная новизна исследования
Изучена структура HBV-и HCV- инфекций у детей раннего возраста и определена частота распределения генотипов HCV в разных возрастных группах. Представлены сравнительные данные о частоте перинатального инфицирования HBV и HCV новорожденных, родившихся от матерей, больных ВГ В и ВГ С. На основании многофакторного анализа данных о состоянии здоровья матерей и новорожденных, включающих клинико-биохимические показатели, серологический спектр маркеров вирусов матери и ребенка, результаты морфологического исследования плаценты, предложены критерии высокой вероятности передачи инфекции от матери ребенку.
На основе определения индекса авидности антител к core белку HCV в сыворотке крови разработан метод дифференциальной диагностики острой и хронической форм HCV-инфекции, а также циркуляции материнских антител от начала острой инфекции у детей первых месяцев жизни, рожденных от матерей, больных ВГ С. Уточнены возрастные иммунопатогенетические особенности вирусных гепатитов В и С у детей, инфицированных в раннем возрасте.
8 Представлено научное обоснование применения различных схем противовирусной терапии у детей раннего возраста, больных ХВГ В и С, включая комбинированные схемы лечения с использованием препаратов, обладающих различным механизмом действия. Определены иммунологические критерии эффективности противовирусной терапии ВГ. Усовершенствована система диспансерного мониторинга детей группы риска, рожденных от матерей с HBV- и HCV-инфекцией, и оптимальные сроки и схемы терапии детей, больных ХВГ В и С.
Научно-практическая значимость исследования
Определены показатели, указывающие на высокую вероятность передачи инфекции ребенку от матери, инфицированной HBV и HCV, которые необходимо использовать при планировании семьи и для обоснования своевременной адекватной терапии беременных.
Разработан диагностический мониторинг и тактика наблюдения за детьми, рожденными от матерей, инфицированных HBV и HCV.
Предложен новый простой и экономичный метод дифференциальной диагностики острого и хронического ВГ С.
Представлены научно-обоснованные рациональные подходы к эффективной фармакотерапии ВГ В и ВГ С у детей. Обоснованы критерии выбора этиопатогенетической терапии, усовершенствована схема реабилитации и диспансерного наблюдения детей, больных ХВГ В и ХВГ С.
Положения, выносимые на защиту
1. В настоящее время у детей раннего возраста одним из ведущих путей заражения HBV- и, особенно, HCV-инфекцией, является перинатальное инфицирование. У детей, рожденных от матерей, больных ВГ В и С, в 50-68% случаев выявляются признаки патологии новорожденности (внутриутробная гипоксия, перинатальная энцефалопатия, внутриутробная гипотрофия), что обусловлено высокой частотой осложнений периода беременности и родов у матери (в 3-6 раз превышающей показатели «здоровых» женщин). При HCV-
9 инфекции установлена прямая связь между частотой акушерской патологии и заражением ребенка.
Критериями высокой вероятности передачи HCV-инфекции являются преждевременное излитие околоплодных вод у матери, а также сочетание выраженных признаков плацентита (не менее 5-6) и РНК HCV в крови и плаценте. При HBV-инфекции определяющим фактором в инфицировании ребенка является активность вирусного процесса у матери. Наличие сочетанной биохимической и вирусологической активности (АлАТ > 150ед/л и выявление ДНК HBV(+), HBeAg(+) в крови) в 85,2% случаев приводит к заражению детей, не получивших специфическую иммунопрофилактику
Частота перинатального инфицирования при ВГ С составляет 7,2%. Однако у 98,3% детей, рожденных от матерей с HCV-инфекцией, в крови выявляются анти-HCV. Наличие в их спектре антител к core-белку с высокой авидностью (А>50%) и высоких концентраций (>1,5 усл.ед.) антител к NS3, NS4, NS5 свидетельствует в пользу транзиторного (не более 15 месяцев) носительства материнских антител. Выявление анти-core низкой авидности (А<50%) и aHTH-NS3, -NS4 низкой концентрации (<1,0 усл.ед) с дальнейшим ее повышением указывает на текущую острую HCV-инфекцию.
В иммунном статусе детей, больных ХВГ В и С, который в целом характеризуется снижением относительно «нормы» числа (%) CD3+, CD4+, CD8+ Т-лимфоцитов, CD20+ В-лимфоцитов и значительным увеличением концентрации TNF-a и IL-1(3, выявлены особенности, зависящие от этиологии заболевания и возраста больного. Наибольшие отличия в фазе умеренной активности процесса установлены у детей первых 3-х лет жизни, которые имели относительно высокое содержание CD4+ Т-клеток, CD20+ В-клеток, CD25+ лимфоцитов, селективный дефицит IL 8 (в обе фазы процесса) и сниженный уровень цитокина Thl IFN-y с инверсией соотношения IFN-y#L-4, особенно при ХВГ С. Сохранение активности процесса у больных старше 4 лет связано с дефицитом CD4+ Т-лимфоцитов, снижением доли CD25+
10 клеток, а также с приростом IL-ip и IL-4. У больных старше 8 лет в фазу умеренной активности усиливалась продукция IFN-y.
5. При планировании терапевтической тактики детей, больных ХВГ, необходимо учитывать исходный иммунный статус, поскольку у детей с положительным эффектом терапии он имеет отличительные особенности. Критериями прогноза эффективности ПВТ служат высокие уровни IL-lp\ TNF-a, IFN-y, IL-4, низкое содержание IgA и, напротив, относительно высокое - IgE. После проведения курса ПВТ (Вифероном, Ламивудином, Интералем, Циклофероном) у всех больных отмечается нарастание в крови уровеней IFN-a (в 10-50 раз) и IFN-y (в 2,5-7 раз). Однако положительный эффект терапии связан только с существенным усилением продукции IFN^y и ростом соотношения IFN-y/IL-4 в 2.5-6,5 раз.
Апробация и внедрение результатов исследования
Основные положения диссертации доложены и обсуждены в 21 докладе: на заседаниях Санкт-Петербургских обществ - 8, на Всероссийских научно-практических конференциях - 6 [в НИИДИ-4 (2002, 2003, 2004, 2005), «Человек и лекарство» - 2 (2002, 2003)], на Конгрессах педиатров-инфекционистов России - 3 (2002, 2003, 2004), на международных симпозиумах и форумах - 4 (Российско-итальянском симпозиуме «Вирусные гепатиты - решенные и нерешенные проблемы» С-Петербург, 2002; «Вирусные гепатиты В, С и D — проблемы диагностики, лечения и профилактики» М. 2003; «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты» С-Петербург 2004; 2005).
По материалам диссертации опубликовано 43 печатных работы, в том числе: статей в журналах -16, методических рекомендаций - 3; пособий для врачей - 4; разделы в 5 книгах — «Справочник врача общей практики по инфекционным болезням у детей» под ред. Ивановой В.В., СПб., 1999; «Циклоферон - эффективное средство для педиатрии», СПб., 2002;
«Инфекционные болезни у детей: руководство» под ред. Ивановой В.В., М.,2002; «Инфекционные болезни: учебник» СПб, 2002; «Циклоферон от эксперимента в клинику», СПб, 2002.
В ходе выполнения работы получено 2 патента на изобретение: «Метод лечения вирусного гепатита В у детей» № 2154478 от 20.08.2000г и «Способ дифференциальной диагностики вирусного гепатита С» № 2226694 от 30.05.2002г. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы клиники вирусных гепатитов и иммунологической лаборатории НИИ детских инфекций, ДИБ №5, психоневрологическихо домах ребенка №3 и №10 г.Санкт-Петербурга, инфекционных больниц гг. Калининграда, Новочеркасска Ростовской области и используются для проведения лекционных и практических занятий на ФУВ и ПП СПб ГПМА.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 304 страницах машинописного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 233 отечественных и 262 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 81 таблицей, 17 рисунками
Эпидемиологические, вирусологические и клиникотиммунологические особенности НВУ-ИНСУ-инфекций. современные медицинские технологии в их лечении
Вирусные гепатиты В и С по-прежнему являются одной из актуальных медико-социальных проблем современной гепатологии в связи с широкой распространенностью, разнообразием клинического течения и частыми неблагоприятными исходами, что и делает их предметом изучения во всем мире, в том числе и в России [221].
В настоящее время в мире насчитывается около 350 млн. носителей HBV и около 200 млн. носителей HCV [8, 115, 268, 303, 338]. ВГ В распространен повсеместно, но неравномерно. Показатели заболеваемости им варьируют от нескольких десятков случаев в год в Скандинавских странах до нескольких сотен на 100 000 жителей в Центральной Африке и Юго-Западной Азии. В мире ежегодно погибает около 2 млн. человек с разными формами HBV- инфекции, из них около 100 тыс. от фульминантных форм ВГ В, еще 500 тыс. - от острой инфекции, около 700 тыс. - от цирроза печени и 300 тыс. -от гепатоцеллюлярной карциномы. За 15-20 лет от ВГ В в мире гибнет больше людей, чем за всю вторую мировую войну [103, 169].
ВГ С является одной из основных причин развития хронических диффузных заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени). В настоящее время по оценкам специалистов HCV заражено около 3% населения земного шара. В Европе и Северной Америке распространенность этой инфекции составляет 0,5-2,0%, а в ряде регионов Африки - 4% и выше. На долю ВГ С приходится около 20% регистрируемых случаев острого и 70% случаев хронического гепатита. Необходимо учитывать, что данные официальной статистики не являются полными, так как большинство случаев острого ВГ С (до 70%) протекает с минимальной клинической симптоматикой и не попадает в поле зрения врачей. От 50 до 85% ОГС переходит в хроническую форму, а 20-30% случаев ХГС заканчивается циррозом печени и возможным развитием рака печени [14, 15, 100].
В России эпидемиологическая ситуация с ВГ В и ВГ С остается напряженной В конце 90-х годов XX века отмечен значительный рост инфицированных ВГ В и С [47, 55, 115]. Если в 1991-1992 гг. показатели заболеваемости ВГ В были на уровне 17,9-18,1, то в 1994-2000 гг. они возросли с 22,6 до 42,2 на 100 тыс. населения. Данные показатели значительно отличались от таковых во многих странах Западной Европы и США, где в эти годы регистрировали не более 4 случаев ОВГ В на 100 тыс. жителей [117]. С 2001г. наметилось снижение заболеваемости до 10,4 на 100 тыс. населения в 2004г, чему способствовало введение вакцинации против ГВ в национальный календарь профилактических прививок [25, 169, 217, 225, 230]. В Санкт-Петербурге эти показатели еще превышают общероссийские (12,1 на 100 тыс. нас). Максимальная заболеваемость ВГ С в России также регистрировалась в 1999-2000 гг. 20,9-21,1 на 100 тыс. населения, в Санкт-Петербурге она была в 6 раз выше общероссийских (94,7-89,2 на 100 тыс. населения). В последние 4 года резко снизилась регистрация ВГ С, особенно в нашем городе, хотя она, по-прежнему, превышает показатели заболеваемости по России 3 раза (соответственно 4,8 и 15,1 на 100 тыс. населения в 2004 г).
В возрастной структуре заболеваемости парентеральными гепатитами у детей регистрируются два пика, соответствующие периодам от 0 до 1 года и от 15 до 17 лет. В настоящее время эти пики более выражены при ВГ С, так как начатая вакцинация против ВГ В новорожденных позволила добиться значительного снижения этого показателя именно у детей 1-го года жизни. По данным ЦГСЭН г.С-Петербурга [225] в середине 90-х годов прошлого века показатель заболеваемости ВГ В в данной группе достигал 18,1-31,9 на 100 тыс. детского населения (при показателе у детей от 0 до 14 лет 9,1-13,8 на 100 тысдетского населения), а в 2004г. он не только существенно снизился (до 5,4), но и приблизился к общему уровню заболеваемости ВГ В у детей С-Петербурга (3,2 на 100 тыс. детского населения). Однако это совсем не значит, что окончательная победа над HBV близка, поскольку остается высокой частота носительства HBsAg. Особенно это касается группы детей от 0 до 1 года, в которой сегодня она составляет 54,3 на 100 тыс. детского населения, тогда как у детей от 0 до 14 лет всего 6,6, при средних показателях носительства HBsAg, по С-Петербургу в 2004г. 43,0 на 100 тыс.нас. Эти данные свидетельствуют о существовании огромного потенциального резервуара HBV-инфекции.
В отношении HCV-ішфекции сложилась еще более драматичная ситуация, что подтверждают данные инфекционной статистики С-Петербурга за 2000-2003г.г. На фоне снижения уровня заболеваемости как общей (с 89,2 до 15,2 на 100 тыс.населения), так и детской (с 13,7 до 3,6 на 100 тыс. детского населения) резко возрастали в эти годы показатели заболеваемости ВГ С у детей 1-го года жизни (с 24,8 до 45,1 на 100 тыс. детского населения). Только в 2004г у них отмечено снижение показателя до 16,3, хотя он, по-прежнему, остается в 3,9 раз выше, чем средний показатель у детей от 0 до 14 лет. Частота же носительства анти-HCV на протяжении последних 10 лет имела постоянно неуклонный рост во всех регионах страны и во всех возрастных группах. Безусловно, это было связано с улучшением лабораторной диагностики. Однако показатели носительства анти-HCV в самой младшей возрастной группе С-Петербурга в 2003-2004г.г. оказались несопоставимо высокими (3711-3770 на 100 тыс. детского населения) как с показателями по С-Петербургу (всего - 166,1-158,7 на 100 тыс.населения; у детей 0-14 лет — 199,1-242,0 на 100 тыс. детского населения), так и по России (всего - 120,4-17,8 на 100 тыс.населения; у детей 0-14 лет - 27,5-31,1 на 100 тыс. детского населения). Причина этого не только улучшение диагностики, но и регистрация всех, детей, рожденных от. матерей с HCV-инфекцией, которых в эти годы было выявлено 1227 и 1358 человек [225]. Эти дети в большинстве случаев являлись только носителями материнских антител. Таким образом, «истинное» носительство анти-HCV оказалось существенно завышенным. Положительным моментом этого факта может быть лишь то, что дети, рожденные от матерей, больных ВГ С, оказались с момента рождения под наблюдением педиатра [225].
Инфицирование детей от матерей с различными формами HBV- и НС v инфекций
Изучение вопроса перинатального инфицирования при ВГ В нами проведено до начала массовой иммунизации новорожденных против гепатита В. Достаточно надежными методами, позволяющими подтвердить текущую HBV-инфекцию и установить фазу болезни даже у детей первых месяцев жизни являются HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК-HBV. Обнаружение же HBsAg у новорожденного не всегда свидетельствует о его инфицировании. Оценивая серологический профиль, следует учитывать то, что и HBsAg, и антитела, особенно анти-НВс IgG, могут проникать через плаценту в организм ребенка и длительно циркулировать в крови [360, 417]. Задачей данного исследования явилось изучение клинико-лабораторных особенностей ВГ В у детей с перинатальным инфицированием, а также установление факторов, способствующих передаче инфекции ребенку от матери. В исследование было включено 56 матерей, инфицированных НВ-вирусом и 56 рожденных ими детей. 3.1.1. Особенности течения беременности и, родов у матерей с HBV инфекцией
На момент родов HBsAg определялся в крови у всех 56 матерей. Однако анализ клинических, биохимических и вирусологических данных позволил установить у них различные варианты HBV-инфекции. Все они были разделены на три группы. Первая группа, самая многочисленная, - 33 чел. (58,9%) носители HBsAg, у которых показатели трансфераз были в пределах нормы. Однако не исключено, что в нее вошли и больные ХВГ В в фазе интеграции. Вторую группу составили 15 женщин (26,8%), переносившие или перенесшие ОВГ В. Заболевание у них было зарегистрировано на 24-37 неделе беременности (женщин, заболевших ОВГ В в первую половину беременности, в данном исследовании не было). К моменту родов у 9 из 15 женщин показатели АлАТ оставались повышенным (до 3-х норм). Третья группа - 8 чел. (14,3%), больные ХВГ В в фазе репликации с минимальной и умеренной активностью (АлАТ от 1,5 до 5 норм). Контрольную группу составили 40 относительно здоровых беременных женщин, без указания в анамнезе на вирусный гепатит.
Анализ анамнестических данных показал, что у 41,1 ±6,6% женщин имелись сведения о парентеральном введении наркотических веществ, которое и могло стать вероятным источником их инфицирования. Медицинские манипуляции (операции, инструментальные обследования, стоматологическое лечение), как предполагаемый источник заражения, регистрировался лишь в 16,1±4,9% случаев.
Оценивая состояние беременных, обращало на себя внимание высокая частота выявления острой или хронической урогенитальной инфекции (73,2±5,9%), представленной кольпитами трихомониазной, кандидозной, хламидийной этиологии. Среди женщин, страдающих ХВГ В, она достигала 87,5±11,5%, причем в большинстве случаев была представлена микст-инфекциями (хламидийная+кандидозная, трихомониазная+кандидозная, хламидийная+микоплазменная). В контрольной группе урогенитальные инфекции регистрировались существенно реже (53,3±7,8%, р 0,05). В современной популяции беременных инфекция является одной из ведущих причин, приводящей к формированию плацентарной недостаточности и определяющей состояние здоровья новорожденных [142, 211]. Однако не только урогенитальная, но и HBV-ннфекции оказывает неблагоприятное действие на характер течения беременности и родов, что подтверждено многими исследователями [165]
Как видно из таблицы 3, среди патологических симптомов, беременных, угроза невынашивания, анемия, внутриутробная гипоксия, преждевременное излитие околоплодных вод выявлялись существенно чаще у инфицированных HBV, чем в группе относительно «здоровых» женщин. значения, существенно (р 0,05) отличающиеся от контрольной группы
Следует отметить, что и в отношении всех остальных симптомов, кроме пиелонефрита беременных, прослеживалась та же отчетливая тенденция. Так хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН) и поздний гестоз, приводящие к выраженной гипоксии и гипотрофии плода, регистрировались в 3-3,5 раза чаще, чем в контрольной группе. Однако существенной разницы в частоте осложнений беременности и родов у женщин с различными формами HBV-инфекции нами не было установлено, осложнения регистрировались достаточно часто как при носительстве HBsAg, так и при ХВГ В (табл.4).
Особенности клинического течения HBV- и HCV- инфекций и патоморфологические изменения печени у детей, инфицированных в раннем возрасте
Данная глава посвящена изучению клинико-лабораторных особенностей ВГ В и ВГ С у детей 1-го года жизни, а также ХВГ В и ХВГ С у детей различных возрастов, но инфицированных на 1-3 году жизни. Всего в обследование включено 283 ребенка, из них 70 детей с диагнозом ВГ, установленным на 1 году жизни, и 203 ребенка с диагнозом ХВГ. В зависимости от возраста больные ХВГ были поделены на 3 группы: младшую (1-3 года) - 44 чел, среднюю (4-8 лет) - 83 чел. и старшую (от 9 до 15 лет) — 86 детей. Для характеристики течения ХВГ в работе использована классификация ХГ, предложенная Всемирным конгрессом гастроэнтерологов и Комитетом ВОЗ по заболеваниям печени (Лос-Анжелес, 1994 г.).
В течение последних 5 лет в клинике вирусных гепатитов НИИДИ наблюдалось 70 детей, больных ВГ (40 чел. — ВГ В и 30 чел. - ВГ С) в возрасте до года. Давно установлено, что ведущим путем заражения при HBV-и HCV-инфекциях является парентеральный. Однако в данной возрастной группе парентерально было инфицировано всего 10 детей (25%) ВГ В и 3 ребенка (10%) ВГ С (табл. 17). Как видно из представленных данных, у 4 детей источником заражения явились проводимые гемо- и плазматрансфузии, а у 9 детей различные парентеральные манипуляции (инъекции, инструментальные обследования, операции). Эти дети были инфицированы ВГ в период от 1 до 8,5 месяцев. У остальных же 57 детей источником заражения явились матери, больные ВГ, то есть, у детей 1 года жизни превалировал перинатальный путь инфицирования.
Резкое снижение частоты парентерального инфицирования в данном возрасте, отмеченое в последние годы, обусловлено многими факторами. Прежде всего, значительным сокращением показаний для проведения трансфузий крови и ее компонентов в педиатрии и тестированием всех используемых препаратов крови на вирусы гепатита с использованием ИФА систем 3 поколения. Существенную роль в уменьшении вероятности парентерального заражения оказали вакцинация против гепатита В новорожденных, введенная в график прививок, совершенствование и разработка новых неинвазивных методов диагностики и лечения различных заболеваний, а также использование одноразового инструментария во всех медицинских учреждениях.
У детей с ВГ С (26 чел.) было проведено определение генотипа вируса, которое выявило некоторое превалирование За генотипа над lb (табл. 18). инфицированных HCV при внутривенном введении наркотиков, хотя у большинства из них все же определяется lb генотипом HCV [60, 72, 77].
Клинические проявления ВГ В и ВГ С при перинатальном инфицировании уже были рассмотрены в главе 3. Анализируя течение ВГ у детей 1-го года жизни (Ючел. с ВГ В и Зчел. с ВГ С) с парентеральным инфицированием, по сути, нами были выявлены те же формы инфекций и с той же частотой их регистрации, что и при перинатальном. Так из 10 детей, переносящих ВГ В, у 1 ребенка была установлена среднетяжелая, желтушная форма заболевания, у 2 детей - легкая безжелтушная форма, а у оставшихся 7 - субклиническая. При ВГ С выявлялись только 2 формы - у 2 больных зарегистрирована легкая безжелтушная и у 1 - субклиническая. Таким образом, желтушная форма ВГ, которая имеет еще название типичная, регистрировалась редко (в 10% случаях) и только у больных ВГ В (табл. 19).
Начало желтушного гепатита у всех 4 детей было острым и протекало с выраженной интоксикацией, которая проявлялась нарушением сна, беспокойством, гипотонией, снижением аппетита, упорными срыгиваниями и температурой 37,8-38,6 не более 4 дней. В преджелтушный период регистрировались диспептический и смешанный (диспептический и катаральный) синдромы. Длительность преджелтушного периода составила -8,0±3,0 дня (от 7 до 11), а желтушного - 10,3±2,5 дня (от 8 до 13). В оба этих периода выявлялась выраженная гепатомегалия (печени на 2,5-4,5 см ниже реберной дуги) у всех 4, а спленомегалия у 3 детей. Желтуха не была выраженной, средний уровень билирубина - 77,0±28,0 мкмоль/л (от 56 до 112), показатели же трансфераз достигали высоких цифр — 1553 ед/л (АлАТ от 810 до 2160). Общий белок в крови был в пределах нормы, диспротеинтемия (снижение альбумина до 49,8-50,1% и повышение у-глобулинов до 25,8-26,4%) регистрировались у 2 больных, но с исчезновением интоксикации, нормализицией билирубина и снижением трансфераз и эти показатели достигли нормальных значений. Как уже отмечалось, манифестные, желтушные формы заболевания обычно заканчиваются полным выздоровлением. Однако в нашем исследовании у 2 детей продолжалась персистенция HBeAg и HBsAg, а гиперферментемия сохранялась более 6 месяцев, что указывало на хроническое течение болезни.
При безжелтушной форме ВГ интоксикация была выражена слабо, но при тщательном сборе анамнеза удавалось выявить такие симптомы, как беспокойство, нарушение сна снижение аппетита, плохая прибавка в весе. Существенно чаще они регистрировались при ВГ В - в 72,0±15,0% случаях (у 8 из 9). При ВГ С, напротив, в 90% случаев родители не предъявляли никаких жалоб, самочувствие детей не было нарушено. При объективном осмотре гепатомегалия определялась у больных с HBV-инфекцией в 66,7±15,7% (у 6 из 9), а с HCV-инфекцией в 47,6±10,8% случаях (у 9 из 21). Спленомегалия выявлялась значительно редко, лишь в 11,1±10,4% (у 1 чел.) и 9,5±6,4% случаях (у 2 чел.). Основным симптомом безжелтушной формы ВГ была гиперферментемия, но показатели АлАТ, как правило, не превышали 250 ед/л. Средний их уровень при ВГ В достигал 130,6±48,7 (88-234 ед/л), а при ВГС был несколько ниже - 110,9 (79-158 ед/л). Исключением явились 2 детей с ВГ С, у которых уровень транфераз повышался до 552 ед/л и 800ед/л.
Иммунный статус и его возрастные особенности у детей, больных хроническим вирусным гепатитом в и с, инфицированных в раннем возрасте
Клеточный и гуморальный ответ детей в раннем возрасте оказывается далеко не совершенным [83, 200]. Длительная же персистенция вирусов в достаточно высоких концентрациях, возникшая уже на первых месяцах жизни ребенка, еще в большей степени может изменить характер иммунных реакций. Наши исследования показали, что у детей любого возраста, страдающих ХВГ, уровень виремии мог быть высоким. Так, при ХВГ В зарегистрированы широкие его колебания - от 139 тыс. до 2,5 млн. МЕ/мл. Однако для детей с длительностью болезни менее 3-х лет были характерны более низкие уровни вирусной нагрузки: в 60% случаев уровень виремии у них был ниже 100 тыс.МЕ/мл. При ХВГ С такой разницы выявлено не было (табл. 34). Как видно из представленных данных, среди детей младшей группы, лишь в 14,28% случаев уровень вирусной нагрузки был менее 100 тыс.МЕ/мл, а у остальных одинаково часто (в 42,85%) регистрировались и высокие (более 1млн МЕ/мл), и средние (от 200 до 900 тыс. МЕ/мл) концентрации вируса в крови.
Следует отметить, что для каждого конкретного больного, если у него сохранялась одна и та же фаза активности процесса и не проводилась противовирусная терапия, уровень виремии был достаточно стабильным. Однако при достижении биохимической (неполной) ремиссии, когда в крови продолжали определяться РНК и ДНК, у одной трети детей все же регистрировалось снижение вирусной нагрузки. Это будет отчетливо продемонстрировано в главе, посвященной лечению.
Вирусологические исследования, проведенные у данных пациентов, позволили выявить некоторые особенности специфического гуморального иммунного ответа. Так, у больных ХВГ В при умеренной активности процесса в 100% случаев определялась в крови ДНК-HBV и HBeAg в высокой концентрации — 1,32-1,5 усл.ед. (табл. 35). Существенной разницы ни в концентрации антигена и антител, ни в их частоте выявления у детей с различной длительностью заболевания ХВГ В, но имеющих одну и ту же фазу активности, мы не выявили. Обнаружение HBeAg является косвенным доказательством наличия в организме репликации вируса. показатель, существенно (р 0,05) отличающийся от аналогичного
В активную фазу процесса специфический антительный ответ на HBeAg был очень слабым - менее, чем у половины больных ХВГ В (42,85%) обнаруживались анти-НВе, уровень которых был низкий - 0,63±0,13 усл.ед. (при отрицательном контроле — 0,261 усл.ед.) В фазе минимальной активности, наоборот, существенно реже регистрировался HBeAg - в 42,85% (р 0,05), а антитела выявлялись в 92,8% (табл. 35). Однако у тех детей, которые все же имели HBeAg в крови, уровень его был высоким и не отличался от показателей больных в фазе умеренной активности. Концентрация же антител при низкой активности АлАТ была в 2 раза выше, чем при умеренной (табл. 35). В фазе ремиссии у всех больных биохимические показатели были в пределах нормы, однако частота обнаружения ДНК HBV в этот период оставалась достаточно высокой - 71,4 85,19%. Как видно из таблицы, существенной разницы ни по концентрации, ни по частоте обнаружения HBeAg и анти-НВе в одну и ту же фазу процесса у детей, с длительностью ХВГ В до 3, более 5 или более 10 лет не выявлено. Следует отметить, что процесс сероконверсии - нарастание продукции специфических антител, увеличение их концентрации с одновременным уменьшением концентрации антигена в крови, вплоть до полного его исчезновения, мог происходить на любом сроке болезни и регистрировался во всех 3-х группах. Этот процесс был достаточно медленным и мог длиться от нескольких месяцев до 2-3 лет. Кроме анти-НВе, у всех обследуемых детей выявлялись суммарные антитула к HBeAg — анти-НВе в высокой концентрации (1,315-2,245 усл.ед.), которые в основном были представлены классом Ig G. Такие высокие концентрации анти-НВе регистрировались у детей уже на 2-ом году их жизни. Анти-НВе класса Ig М, а также анти-HBs в фазе умеренной и минимальной активности ни у одного из пациентов выявлены не были.
Выработка специфических антител при ХВГ С происходила так же активно, как и анти-НВе при ХВГ В. Как видно из таблицы 36, у детей с длительностью ХВГ С от 2 до 3 лет в крови уже определялись антитела ко всем тестируемым белкам в высоких концентрациях.
Лишь частота регистрации aHTH-NS4 и aHTH-NS5 антител при минимальной активности была существенно ниже, чем у детей старшей возрастной группы. В средней группе, кроме разницы в частоте выявления антител к этим трем белкам, регистрировалась и существенная разница в их концентрации -уровень aHTH-NS5 был значительно ниже концентрации анти- core при умеренной активности, а также amn-NS3 и aHTH-NS4 при минимальной. Особый интерес представляет то, что концентрация этих антител в этом возрасте была даже ниже концентрации aHTH-NS5 у детей младшей группы в фазе минимальной активности.
В старшей группе регистрировалась та же тенденция — более низкий уровень концентрации aHTH-NS5, чем остальных антител, с повышением частоты их регистрации до 85% при умеренной и до 60% при минимальной активности процесса. Следует также отметить, что концентрация анти-core и aHTH-NS4 при умеренной активности и aHTH-NS3, -NS4, -NS5 при минимальной была существенно ниже, чем в младшей и средней группе. Но все эти антитела не обладают выраженной вируснейтрализующей активностью, поскольку обнаружение РНК HCV у этих детей, независимо от фазы активности достигало 100%.
Таким образом, продукция специфических антител к структурному и неструктурным белкам при HCV-инфекции была достаточно высокой и не коррелировала с фазой активности воспалительного процесса в печени. Реже всех антител в крови определялись aHTH-NS5 у детей с длительностью болезни до 3-х лет, но при детекции их концентрация была высокой и не отличалась от уровня других антител. С увеличением длительности болезни имелась тенденция к снижению уровня продукции специфических антител, но с повышением частоты их обнаружения. Особенно это четко прослеживается у детей подросткового возраста с минимальной цитолитической активностью.
Для детей с ХВГ Вис умеренной, и с минимальной активностью процесса был характерен Т-клеточный дефицит - резкое снижение общего пула Т-лф - CD3+, Т-клеток фенотипов CD4+ и CD8+ с повышением индекса CD4+/CD8+ (табл.37). Но из указанных субпопуляций лишь общее количество Т-лимфоцитов (CD3+) имело четкую взаимосвязь со степенью выраженности воспалительного процесса в печени. Оно было резко снижено в фазу умеренной активности (до 44,4±2,7% против 62,5±1,7 в «норме») и значительно в меньшей степени при минимальной активности (до 54,4±1,7%).
![Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4309/190621.png "Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции [Электронный ресурс] Антоненко Александра Николаевна")