Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. современные аспекты диагностики и прогнозирования характера течения артритов у детей . 9
1.1. Эпидемиология, клинические особенности и диагностика реактивных артритов у детей 9
1.2. Современные аспекты прогнозирования, цитокины и их прогностическое значение при реактивном артрите у детей 21
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
Глава 3. Эпидемиологические особенности и клинико Диагностическое значение определения отдельных Цитокинов при реактивных артритах - 46
Глава 4. Прогностическое значение определения клинико-лабораторных показателей и уровней отдельных цитокинов при реактивных артритах у детей дошкольного возраста 65
Заключение 83
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Эпидемиология, клинические особенности и диагностика реактивных артритов у детей
- Современные аспекты прогнозирования, цитокины и их прогностическое значение при реактивном артрите у детей
Введение к работе
Реактивные артриты являются одной из актуальных проблем современной ревматологии. В последние годы наблюдается тенденция к нарастанию числа детей дошкольного возраста, страдающих реактивными артритами. Существует многообразие этиологических факторов и предикторов, приводящих к развитию этих заболеваний. Одной из наиболее частых причин развития реактивных артритов являются хламидии, микоплазма и др. [9, 19, 6, 102].
В то же время мало данных, характеризующих эпидемиологические особенности развития реактивных артритов у детей.
Диагностика реактивных артритов у детей до сих пор остается сложной. Существующие клинико-лабораторные подходы и клинические рекомендации не позволяют проводить объективную раннюю диагностику этих заболеваний. При динамическом наблюдении и обследовании возможно исключение других артритов [6, 83].
Перспективными в решении проблем диагностики и прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей являются изучения иммунологических показателей. Эти тесты позволяют не только оценивать иммунный статус на разных уровнях, но и активности процесса.
В последние годы появились работы, связанные с изучением роли отдельных цитокинов при заболеваниях суставов у детей. Особое внимание привлекают исследования, посвященные изучению значения определения провос-палительных и противовоспалительных цитокинов при этой патологии [199, 201,121,67,7].
Известно, что одним из провоспалительных цитокинов является фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), который активно участвует в процессах воспаления и может вызывать активацию клеточного звена иммунитета. Интерлейкин-4 (ИЛ-4) отражает состояние гуморального звена иммунитета и входит в группу
противовоспалительных цитокинов. Интерлейкин-6 активно участвует в развитии процессов воспаления в организме. Одновременное определения уровней этих цитокинов может объективно отражать процессы, происходящие в организме [196,170, 51, 105, 120].
Изучение диагностического и прогностического значения этих цитокинов в сыворотке крови у детей с реактивными артритами позволит установить новые клинико-иммунологические подходы.
Таким образом, актуальным является изучение диагностики реактивных артритов и прогнозирования характера течения их у детей дошкольного возраста. Изучение этих аспектов с клинико-иммунологической позиции представляет определенный научно-практический интерес и может улучшить не только диагностику, но и прогнозирование характера течения реактивных артритов у детей.
Цель исследования:
Установить диагностическое и прогностическое значения определения отдельных цитокинов при реактивных артритах у детей дошкольного возраста.
Задачи исследования:
Изучить частоту выявления инфекций, предшествующих реактивному артриту у детей.
Установить клинические особенности реактивного артрита и значение определения уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 сыворотки крови в диагностике этой патологии у детей дошкольного возраста.
Определить прогностическое значение клинико-лабораторных показателей и отдельных цитокинов для установления характера течения реактивного артрита.
Разработать алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита на основе комплексной оценки анамнестических, клинико-
лабораторных данных и определения отдельных цитокинов у детей дошкольного возраста.
Научная новизна работы:
Установлена важная роль сочетанного воздействия урогенной или энте-рогенной инфекции с микротравмой конечностей в развитии реактивных артритов у детей дошкольного возраста.
Острое течение реактивного артрита в начале заболевания сопровождается увеличением уровней ФНО-а, ИЛ-6 и снижением уровня ИЛ-4. При затяжном течении артрита наблюдается более продолжительный период между предшествующей инфекцией и началом артрита, чем при остром, и умеренное увеличение уровней ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4.
Впервые предложено использовать как дополнительные критерии активности процесса и оценки эффективности проводимой терапии определение уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 при реактивных артритах у детей.
Разработан и предложен трехэтапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивных артритов, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 с использованием прогностических коэффициентов.
Для прогнозирования острого течения артрита важное значение имеют возникновение его через 2-2,5 недели после перенесенной урогенной или энте-рогенной инфекции (ПЮ=8,3), наличие моноартрита (ПК=14,5), асимметричность артритов (ПК=15,7), значительное увеличение уровней ФНО-а (ПК=14,7); ИЛ-6 (ПК=12,2), умеренное снижение ИЛ-4 (ПК=9,22).
Для прогнозирования затяжного характера течения реактивного артрита необходимо учитывать возникновение его через 3-4 недели после перенесенной инфекции (ПК=7,7), наличие олигоартрита (ГЖ=13,1), умеренно ускоренной СОЭ (ПК=9,4), умеренного увеличения уровней ФНО-а (ПК=13,6), ИЛ-6 (ПК=15,1)иИЛ-4(ПК=11,8).
Практическая ценность работы:
Важное практическое значение имеют определения уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4, как дополнительные критерии активности патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии при реактивных артритах у детей.
Выявление урогенных или энтерогенных инфекций и микротравм, предшествующих артриту, с последующей терапией персистирующих инфекций является важной мерой профилактики этого заболевания.
Для практического использования рекомендуется патент на изобретение «Способ прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей дошкольного возраста».
В клинической практике важное значение имеет разработанный трех этапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных, уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 и дисбаланса между ними.
Использование результатов работы в клинической практике позволит улучшить диагностику характера течения реактивного артрита и эффективность проводимой терапии у детей дошкольного возраста.
Внедрение в практику:
Установленные ранние дополнительные критерии активности и оценки эффективности терапии реактивного артрита, основанные на определении уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 у детей дошкольного возраста используются в клинической практике ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. профессора Н.Н. Силищевой» г.Астрахани.
Трехэтапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита, включающий комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4, применяется в ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. профессора Н.Н. Силищевой»
г.Астрахани, МУЗ «Городская детская поликлиника №1», МУЗ «Городская детская поликлиника №5» г. Астрахани.
Результаты диссертационный работы, включающие дополнительные критерии активности и оценки эффективности терапии реактивных артритов, а также прогнозирование характера течения этих заболеваний у детей дошкольного возраста используются в лекционном курсе и при проведении практических занятий на кафедре госпитальной педиатрии и педиатрии лечебного факультета ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Рос-здрава».
Основные положения, выносимые на защиту
В развитии реактивного артрита важную роль играют предшествующие урогенная или энтерогенная инфекции в сочетании с микротравмами конечностей.
Реактивный артрит сопровождается изменением уровней провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов. Уровни ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4 зависят от характера течения реактивного артрита.
Дополнительными критериями активности процесса и оценки эффективности терапии при реактивных артритах являются определения ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови.
Разработанный трехэтапный алгоритм прогнозирования характера течения реактивного артрита, должен включать комплексную оценку анамнестических, клинико-лабораторных данных и определение уровней ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-4.
Эпидемиология, клинические особенности и диагностика реактивных артритов у детей
В международной классификации болезней -10 выделены в отдельные рубрики реактивные артропатии (М02); артропатия, сопровождающая кишечный шунт (МО2.0); постдизентерийная артропатия (М02.1); болезнь Рейтера (М02.3); другие реактивные артропатии (М02.8); реактивная артропатия не-уточненная (М02.9).
В отечественной литературе существует понятие реактивного артрита (РеА), как асептического иммуновоспалительного заболевания суставов, развивающееся в ответ на внесуставную инфекцию, вскоре (обычно не позднее, чем через 4 недели) после острой кишечной или урогенитальной инфекции. [102, 72,31].
Алексеева Е.И. и соавт. (2003) отмечают достоверный рост распространенности РеА у детей во всех федеральных округах РФ. Показатели распространенности этих артритов у детей за три года (1999-2001гг.) увеличился на 25%, у подростков на 29%.
По данным отдела медицинской статистики МЗ РФ (2002), распространенность РеА среди детей до 18 лет составила 86,9 на 100 тыс., а первичная заболеваемость 32,7 на 100 тыс. детского населения. В структуре ревматических заболеваний у детей до 14 лет РеА составляет 57,5%. По разным странам частота этого заболевания колеблется от 8,6 до 41,1% [9, 6,102].
Эта вариабельность цифр объясняется сложностью диагностики РеА при слабой выраженности предшествующей инфекции, разными диагностическими подходами, а также наличием перекрестной клинической симптоматики с другими артритами.
Среди инфекций, предшествующих РеА, до 80 годов XX века наиболее часто отмечались кишечная инфекция. В последнее десятилетие в условиях пандемии хламидийной инфекции в мире в структуре РеА стали преобладать артриты, связанные с хламидийной инфекцией [6, 11].
В настоящее время по этиологии выделяются несколько групп РеА: уро-генная, постэнтероколитическая и связанные с инфекцией респираторного тракта [225, 48, 49, 204, 234, 50, 6, 102, 72].
Этиологические факторы урогенного реактивного артрита включают chlamydia trachomatis, ureaplasmae urealyticum, mycoplasma hominis, genitalium.
К факторам, предшествующим постэнтероколитическому реактивному артриту относятся yersinia enterocolitica, yersinia oranienburg, salmonella typhimurium, shigella flexneri, campilobacter jejuni
Инфекции респираторного тракта, способствующие развитию РеА, чаще связаны с Chlamydia pneumonia и, особенно, Mycoplasma pneumonia [65, 6, 66].
По данным А.Н. Окорокова [85], поражение суставов отмечаются при аденовирусной инфекции.
Следовательно, в развитии РеА ведущим является инфекционный агент. Иммунный ответ проявляется выработкой антител, циркулирующих в крови и синовиальной жидкости. Длительно сохраняющийся повышенный уровень антител указывает на наличие инфекционного агента, с одной стороны, и на пер-систенцию антигенов микроба в тканях и синовиальной жидкости, с другой.
Наряду с инфекционнами факторами определенную роль в развитии РеА играют наследственные факторы. Многочисленные литературные данные указывают на значимость генетической предрасположенности. Ряд авторов отмечает тесную взаимосвязь между РеА и одним из антигенов главного комплекса гистосовместимости - HLA В27. При этом ассоциация HLA В27 с урогенным артритом наблюдается в 80-90% случаев, с постэнтероколитическим - в 56% [58,44,102].
В то же время роль HLA В27 в развитии РеА полностью не изучена. Имеются лишь отдельные гипотезы: - HLA В27, являясь рецептором для микробов, способствует их распространению в организме, в том числе в полости суставов; - HLA В27, участвуя в клеточных иммунных реакциях, способен презен-тировать микробные клетки цитотоксическим Т- лимфоцитам. При этом возможен неадекватный иммунный ответ и персистенция микроба.
При ЮРА определен мультифакториальный тип наследования. Он подтверждается участием нескольких генов в развитии предрасположенности к этому заболеванию [150, 152, 83].
В патогенезе этого заболевания основная роль отводится иммунологическим нарушениям с развитием гипериммунного ответа на прямую инвазию микроорганизма в полость сустава или на инфекцию, имеющуюся вне сустава. При этом внутриклеточные микроорганизмы вызывают повреждение тканей путем прямого токсического воздействия (цитопатический эффект) или через реализацию иммунного ответа [72, 31].
Известно, что активация и пролиферация CD8+ Т-лимфоцитов, ответственных за элиминацию причинных микроорганизмов, осуществляемая при участии антигена HLA В27 и цитокинов, приводит к повреждению синовиальной оболочки. При этом иммунные комплексы фиксируются в суставных тканях, вызывая гиперпродукцию провоспалительных цитокинов (простагландина Е2, интерлейкина-1р\ ФНО-а и др.), что приводит к индукции и поддержанию воспалительного процесса в суставах [72].
Частота встречаемости HLA В27 выше популяционного уровня при всех нозологических формах ЮРА. Наиболее высокая ассоциация HLA В27 определяется с анкилозирующим спондилоартритом, несколько меньше с ювениль-ным спондилоартритом, РеА [231, 189, 236, 6,163].
Современные аспекты прогнозирования, цитокины и их прогностическое значение при реактивном артрите у детей
В настоящее время прогнозирование является важной проблемой в педиатрии. Прогнозирование развития характера течения и исхода различных заболеваний у детей позволяет снизить уровни заболеваемости и хронизации патологических процессов.
Для РеА прогнозирование характера течения его в дебюте и оценка эффективности терапии были и остаются актуальными. Решение этих вопросов позволит оптимизировать терапию при различных артритах у детей.
Известны некоторые методы прогнозирования артритов.
Сыромятникова Е.Д. с соавт. [ПО] и др. предложили «Способ прогнозирования болезни Рейтера у больных с травмой коленного сустава».
Способ заключается в определении в синовиальной жидкости уровня среднемолекулярных пептидов в единицах оптической плотности, а также уровня некротических субстанций после осаждения их 5%-ной хлорной кислотой. При значении величины уровня среднемолекулярных пептидов больше 0,350 ед и некротических субстанций выше 2,0 ед/мл прогнозируют болезнь Рейтера.
Данным способом сложно установить начало процесса при болезни Рейтера и прогнозировать характер течения этого заболевания.
Известен, по патенту «способ тестирования на наличие ревматического заболевания» Соколовой Л.А. и др., [108], основанный на морфологическом исследовании структуры синовиальной жидкости и сыворотки крови в поляризационном свете. При изменении морфологической структуры диагностируют ревматоидный артрит, реактивный артрит, остеоартроз.
Данный способ ограничен в применении у детей с реактивным артритом в связи использованием синовиальной жидкости.
Лысенко О.В. [70] предложила «Способ диагностики болезни Рейтера у детей», при котором проводят клиническое обследование области суставов и области гениталий и дополнительно проводят ультразвуковое исследование области гениталий и комплексное иммунологическое обследование, включающее определение в крови уровня СД4, простатического антигена, цитокина ИЛ4, СД38 и интерферона - а, и при наличии воспаления в суставах и гениталиях, а также при значениях СД4 32,7-34%, простатического антигена 12,45-13,52 у.е./мг, ИЛ4 12,40-18,6 пг/мл, СД38 11-18% и интерферона-оо 52-58 пг/мл диагностируют болезнь Рейтера у детей.
Этим способом трудно установить не только начало патологического процесса, но и прогнозировать характер течения реактивного артрита у детей.
В современных условиях в медицинскую практику стали внедряться определения различных цитокинов в сыворотке крови у взрослых и детей.
Цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. К цито-кинам относятся интерфероны, колониестимулирующие факторы, интерлейки-ны, хемокины, трансформирующие ростовые факторы, группа фактора некроза опухолей и некоторые другие. В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическими, действуя в обоих направлениях. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций. По современным представлениям цитокины выделяются в самостоятельную систему регуляции основных функций организма и связанную с поддержанием гомеостаза при внедрении патогенов и развитии инфекционного процесса [130, 51, 115, 132, 105, 5].
В 1979г. для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», т.е. медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более прием лемым стал ранее предложенный термин «цитокины», сохранившийся и по сей день.
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 полипептидных веществ. Среди всех известных к настоящему времени секретируемых клетками регуляторных факторов две группы цитокинов являются наиболее хорошо изученными провоспалительные (ИЛ-1В, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6 и др.) и противовоспалительные ( ИЛ-4, ИЛ-10 и др.) и в связи с этим наиболее часто используемыми в диагностических целях [5].
В настоящее время 37 интерлейкинов имеют цифровые обозначения (от ИЛ-1 до ИЛ-37), остальные цитокины обозначаются буквами: CSF (колоние-стимулирующие факторы), OMS (онкостатин М), LIF (фактор, ингибирующий лейкозные клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротро-фический фактор), TNF (фактор некроза опухолей), интерферон (IFN) и т.д. Цитокины иммунной системы условно подразделяют на четыре группы:
І.Гемопозтические факторы (G-CSF, M-CSF, GM-CSF, ИЛ-3, ИЛ-7, эри-торопоэтин) — стимуляторы роста и созревания незрелых кроветворных клеток.
2.Регуляторы естественного иммунитета: провоспалительные цитокины (интерферон-а, интерферон-В, ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), хемокины (ИЛ-8, МСР-1, RANTES и др.). Они участвуют в неспецифической защите организма от бактериальных и вирусных инфекций. Их основными мишенями являются клетки-фагоциты: макрофаги и гранулоциты.
3.Цитокины, регулирующие специфические иммунные реакции (ИЛ-2, ИЛ-4, TGF-B и др.). Эти белки участвуют в активации, росте и дифференциров-ке зрелых лимфоцитов.
4.Цитокины, регулирующие воспалительные реакции, развивающиеся в процессе специфического иммунного ответа (интерферон-у, лимфотоксин, ИЛ-5, ИЛ-10 и др.). Их основная функция - активация неспецифических эффектор-ных клеток: цитоксических макрофагов и естественных киллеров [51, 115, 105, 120, 5].
![Клиническое значение показателей функциональной активности нейтрофилов ротовой полости при различных вариантах бронхита у детей старшего школьного возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4433/185119.png "Клиническое значение показателей функциональной активности нейтрофилов ротовой полости при различных вариантах бронхита у детей старшего школьного возраста [Электронный ресурс] Королева Ольга Ильгизовна")