Введение к работе
Актуальность темы. Смертность недоношенных в раннем нео-натальном периоде в 17-20 раз выше, чем доношенных новорожденных. Несмотря на успехи реанимации и интенсивной терапии новорожденных, родившихся в асфиксии, по частоте энцефалопатии эта группа детей относится к группе повышенного риска. До настоящего времени роль нарушения аммониогенеза в развитие энцефалопатии новорожденных еще неясна. У взрослых при печеночной коме многие исследователи подчеркивают существование тесной корреляции между уровнем аммиака в крови и степенью выраженности повреждения центральной нервной системы (Mitf LP, SflWOrtzR, 1983).
Согласно данным литературы транзиторная гипераммониемия (ТГАМ) встречается у более 50$ недоношенных детей ( Votfie J.J., 1987). Степень риска наличия ТГАМ у новорожденных определяется комплексом факторов, среди которых анте- и интранатальной асфиксии, как наиболее часто наблюдаемыл принадлежит ведущая роль
( ВаІЇагеїШ, 1978; SaxagucAiХН., і982; Ве/й/іїІЛлмо; Deragna s.A, ші; BatshawМ..шь\ боШеу R.V. .1979,-
Votpe J.J. . 1987).
Исследование уровня аммиака в крови, с одновременных анализом маваболизма мочевины в динамика в раннем наонатальном периода у новорожденных о (ТГА'Л) не проводилось. Вопрос о сочетании гипораммониамии о гипербилирубинемией не изучен, несмотря на значительные особенности функции печени у этой группы новорожденных.
Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы изучить транзиторныэ особенности обмена аммиака и возможную роль гипераммониемии в патогенеза повреждений функции ЦІЮ у новорожденных в раннем наонатальном периоде.
Задачи исследования. I. Изучить особенности обмана азота (аммиака и мочевины) в раннем нэоиьтальном периоде у новорожденных при физиологическом течении беременности и родов.
-
Выявить особенности -^отпетого обмена у новорожденных при патологии течения беременности у матарп, смешанной асфиксии и гяпербилирубинемиях различного генеза.
-
Сопоставление уровней гипераммоннзмии с -клиническими данными с целью выяснения корреляции и возможного прогностического значения.
-
Изучение качественного состава гемоглобина у недоношенных новорожденных в раннем неопатальном периоде и его особенности у детей с ТГАМ.
Научная новизна работы: - Впервые проведено изучение уровня аммиака и мочєешш в динамике до конца раннего неонаталыю-го периода: у доносешшх и недоношонных новорожденных детей в зависимости от течения беременности'и родов, гестационного возраста и массы тела при рождения;
Определен коэффициент соотношения уровней мочавшш/ам-миака в крови, как у здоровых детей, так и у детей с различной степенью выраженности ГАМ;
Впервые изучено взаимоотношение ТГАМ с гипербиллрубини-миой и с изменением фракционного' состава гемоглобина у новорожденных детей;
Изучено влияние факторов, способствующих повышению уровня амглиака у новорожденных на течение ТГАМ - задержки внутриутробного развития, уровня сахара в крови (гипогликемия) и терапия фенобарбиталом;
На основании полученных данных определены степень выраженности ТГАМ у.разных групп новорожденных изучена клиническая
- 15 -уровня мочввшш и аммиака вследствие деградации пуринових нуклэотидов, но при этом, ГА.М скоро посла роздения (на 5-7 сутки) устраняется при адекватной вантиляции и перфузии в лагких. Во второй группа (В) повышенна уровня мочевины и аммиака сопровождалось при ГАМ появлением олигурии (3) датай, оплачено частое применение диуретиков (20$ детай), отаки (3). Это позволяет нам думать, о другом механизма ГА'Д у ятих датай; ГАМ связана с нарушениями почек.
В третьей группе (С), пилимо катаболичоской направленности белкового обмана, транзиторних особенностей почони и почек, повышенному образованию аммиака мог способствовать такжа ги-поксический процесс, наблюдаемый у дотай с асфиксией; развившейся на фоне хронической внутриутробной гипоксии.
Полученные нами данные согласуются с данными литературы ( J.J. , 1987; MQSPtOM, 1931) о том, что можно предполагать два фазы токсического действия аммиака на ЩО. Первая ранняя фаза связана с токсическим эффектом аммиака на определенные функции и структуры мозга, вызывая при этом ограниченные, изменения. Полагают, что эта фаза обусловлена резким снижением уровня глютомата в мозге, что и определяет раннюю стацию угнетения ІЩС. Поздняя фаза токсического эффекта аммиака ведет 'к истощении энергетического запаса мозга и приводит к Йолеа глубоким церебральным нарушениям (кома или коматозное состояние).
В кома или коматозном состоянии обследовали группу детей (12) на содержание аммиака в СМЖ. У шести этих датай параллельно мы определили концентрацию аммиака в периферической крови (табл.3).
Как ввдно из таблицы у шести детей концентрация аммиака в
Таблица № З
Показатели аммиака в крови и в спинномозговой жидкости
(ТІЇ превышала таковой в крови болае чем в 100/2, а по данным VotpeJ-J. (1987) в норма концентрация аммиака в C1Z на должна превышать ого концентрации в крови болза чом на 60-80/J. Кроме того, если щлшимать за норму данные Ульчинского '1.1. (I9S5), который всегда наблюдал стойкие и вырагкенные неврологические нарушения при уровне аммиака в С','Л более 60 мкмоль/л, то.у всех оставшихся детей (за исключением одного рзбенка) -концентрация аммиака в Сіл была больше 60 мкмоль/л.
Такій образом, из 12 обследованных датой, у II детей выявлено повніпаниа уровня аммиака в С.Ш, что подтверждалось клн-ничоски угнетением ЦІЮ.
Дети с пшораммониомией и мгнт:альными отклонениями от нормальной клинической картиіш, в специфическом лочоїши не нуждались, но требовали более длительного наблюдения в динамике. Цети в тязелом состоянии и с выраженной гипораммониомиой нуж-цались в замонном парэливанип крови, особенно оно показано при сочетании ГАМ с гипербилпрубиномией различного ганоза, дажо при на очень высоких цифрах билирубина в крови.
Главныо направления терапии у детей с ТГАІ.1 заключаются в нормализации гомеостаза, профилактике необратимых неврологи-їоских нарушений, Особоа внимание необходимо уделять обеспе-іению адекватной перфузии, оксигэнации и вентиляции, а такяе коррекции водноэлактролитного баланса.
Таким образом, результаты наших исследований показывают, тго транзиторная гипераммониемия у новорожденных детей на раннем периоде новорозденнооти не является редким состоянием. 7 большей части детей с ГАМ повышение уровня аммиака в крови зависит от таких факторов, как гипоксия плода пли острзя асфиксия ребенка, у другой части датой повышение уровня амг.такз
в крови возможно было связано оо стапзныо зрелости некоторых органоЕ - почеши, почек, а также от усиленного катаболизма балков, Сроди обслодовапккх каг.ш групп новорожденных при сочетании незрелости печени и асфиксии у большинства, а в особенности у датой с очень маленькой массой тола, наблюдаются болеа выраженные последствия гипораммонпемии.
Полученные результаты исследований в дальнейшем, по-видимому, смогут быть основанием для формулирования представления о механизмах патогенеза гипараммониемки при транзиторных физиологических и патологических состояниях у новорожденных.
выводи
I. Динамическое изучение уровней аммиака и мочевины плазмы крови у детей от момента рождения до конца раннего ноона-тального периода дало возможность определить их возрастные осо бошюоти, которыа выражаются в следующем:
а) у здоровых доношенных новорожденных уровень аммиака
имеет два пика, непосредственно в пуповинной крови и на тротьи
сутки жизни, снижаясь к концу раннего неонатального периода;
б) у здоровых недоношенных детей, концентрация аммиака в
плазме крови хотя и была выше, чем у доношенных, но на было
той закономерности динамики уровня аммиака, которая была ха
рактерна для доношонных на протяжении раннего наонатального
периода.
П. Уровень аммиака плазмы крови большэ, чем верхняя граница нормы у здоровых детей (42 мкмоль/л), т.е. гиперашониеми. выявлена у 9,8? доношонных детей, пореносших перинатальную гипоксию и у 34,3$ недоношенных новорожденных.
Основным патогенетическим фактором ноонаталыюй .гитар-
Таблица . I
Концентрация аммиака и мочевины крови здоровых доношенных нозорогэдапиых детей, родившихся от матерей с физиологическим
течением беременности
Статистический показатель
Такій образом, как видно из таблиц І, 2 концентрация аммиака в крови у здоровых новорожденных на превышала 42 мкмоль/л на протяжении раннего наонатального периода.
Из 221 ребенка гипораммониамия (ГАМ) нами выявлена у 61 ребенка, из них 56 в период новорояденности, пять детей в возрасте болоо одного мосяца. У 47 детей ГАМ выявлена после трах суток япзня, а у дзвяти детой в первые суткп яизни. Среди детей с ГАМ большинство били нодоноташшми (85,8/5). ЗВУР спродзлл-
Таблица № 2
Концентрация аммиака и мочзвшы крови у условно здоровых
недоношенных новорожденных датей
Статистический показатель
лась у 14 детей (25$) с ГАМ., У доношенных новорожденных ГАМ была обычно умеренно выраженной, и содержание аммиака в крови норлализовалась к 5-7 дню кизни. Это кратковраманноа повышенна уровня аммиака у доношшых датой во многом было связано с особенностями бероманности и родов у матери, и ее можно расценить как пограничное состояние транзиторную гипараммониемига (ТГАМ).
Іик частоти ГАМ у недоношенных наблхщался у детей с массой та-
іа менее 1150 г (50$ детей).
' Главнш фактором в развитии ГАМ являлась гипоксия. Так,
jради всех детей с ГАМ у Bi% из них имела место или хроническая
знутриутробная гипоксия плода, или асфиксия новорожденных или
эба фактора вместе.
У детей с ГАМ довольно часто отмечалась желтуха и гютер-
билирубинемия (19,3$). По нашил даннш у 50$ детей с гипарбили-рубинемиями различного гэноза, получивших фенобарбитал в первые дни жизни в дозе 15-20 мг в день тлелось повышение уровня аммиака в крови различной степени.
Клиническая симптоматика отмечалась в первые дни жизни у большинства датой с ГАМ. Наблгадаемыэ изменения однако не имеют, как правило, специфических черт и могут обнаруживаться при многих других заболеваниях. Общим для расстройств обмена аммиака (за исключением нескольких детей) является доминирование в клинической картина церебральных нарушений. Основные клинические симптомы у детой с умеренно выраженной ГАМ (уровень аммиака в крови 43-60 мкмоль/л) и с выраженной ГАМ (аммиак в крови более 60 мкмоль/л) представлены на рис.1.
Результаты исследования указывают на то, что при выраженной ГАМ преобладают такие симптомы, как ослабление или отсутствие реакции на осмотр , снижение или отсутствие спонтанной двигательной активности, гипотония или атония, гипорефлекоия или арефлаксия, судороги, приступы апноэ, а при умеренно выраженной ГАМ доминировали слодущие симптомы: тремор и патологическая установка кистей.
Среди симптомов ГАМ обращает вншанда большая частота респираторных расстройств. У детей с выраженной ГАМ преобладали
- 10 -следувдиз симптомы: втяжение межреберных мышц при дыханкл, хрипы, у этих детей необходимость в проведении ИЗЛ возникала преимущественно сразу после роздения. У детей с умеренно выраженной ГАМ ИМ потребовалась преимущественно через несколько часов или суток поело роздения, т.о. ухудшение состояния гозникло не сразу после роздения, у этих же детей часто отмечались эпизоды падения сатурации (см.рис.2).
Среди детей с ГАМ 15 детей родились в тяжелом состоянии и у троих оно стало тяжелым в первые сутки жизни. У этих детей всегда ГАМ проявлялась синдромом угнетения ЩС; 70$ детей были в прекоматозном или коматозном состоянии. Судороги появились у 25$ больных детей на 3-5 сутки. Синдром. дыхательной недостаточности у этих детей.всегда требовал проведения МВЛ. У 35$ детей ИМ была начата не сразу после рождения, а спустя несколько часов или через несколько суток. Для большинства детей были характерны: значительное втяжение межреберных промежутков при дыхании, крвпитирующиа хрипы, приступы падения сатурации кислорода или эпизоды апноэ, выраженный цианоз.
В состоянии средней тяжести было 27 детей с ГАМ (48,2$). Для них характерен синдром угнетения ЩС. Летаргия выявлена у 36,8$ детей, снижение рефлексов и мышечная гипотония у большинства этих детей, мзлкоразмашистый тремор у 47,3$ детей. 80$ детей требовали проведения кислородотерапии, нуждались в ИМ, Среди них лишь два ребенка. Встречались такие симптомы как втяжение вспомогательных мышц, приступы апноэ или эпизоды падения сатурации кислорода.
У детей с ГАМ, находившихся в относительно удовлетворительном состоянии часто встречались: мышечная гипотония (42,8$), умеренное снижение силы и продолжительности рефлексов ново-
- II -
Реакция на осмотр разко ослаблена или отсутствует
I 35,7%
Спонтанная двигательная активность рэзко снижена нлн отсутствует
Атония или разкоа снкгение тонуса мкшц
У777\ 17.3%
7777\1?,3%
50% 50%
Арефлексій или разков ослабление рефлексов новороядошпсс
У77Ы7,5%
50%
Отсутствие или роз-коа снижение сухожильных рофлаксов
Е
ї.3%
3 28,5%
Тремор
78,2'/.
42,8%
Судороги
е
ш
н?%
Приступы апноэ
Е^«
7%
Патологическая установка кистей
[ТрТЯ 21.7%
ttjT%
Рис.Т.' Клиническая картина наврологичаских расстройств у 50 новорожденных с ГАМ.
Г777І -умеранно выраженная ГАМ - 36 дотай;
I -выраженная ГАМ - 14 детей;
Втяжэние межрэбаных мышц при дыхания
Е
8.6%
І5Р.Г/.
Хрипы
У///А 26%
50%
ИВЛ сразу посла рождения
/ У////\ 26%
50%
ИВЛ чара з насколько, часов или суток после рождения
V//////A 55,7% L-J 7.1%
Ухудшениа состояния посла 1-х суток жизни
//////,/{ 30,4%
28,5%
Эпизоды падения сатурации. Sqq ^
\///,/////\ W%
fU%
Риої2. Клиническая картина дыхательных расстройотв у 50-ти новорожденных с ГАМ.
^//////////\ - умеренно выраженная Ш - 3S дотай; - Выражашгая ГАМ -14 дотай
- із - -
рожденных (35,7$), патологическая установка кистей (21,4$), мелкордзмашистий трекер (71,4$).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что прогноз при ГАМ в основной был плохим у детей, перенесших асфиксию с внутричерепным кровоизлиянием - умерло 8 детей - 12,1% от всех умерших детой с ГА..!. Трое умерших детей с ГАМ (27,) шали гипарбилирубинемию.
Мы проанализировали клинико-лабораторные данные двух групп детей: в порвую группу включены 23 ребенка с ГАМ, а во вторую группу также 23 ребенка с примерно аналогичными Данными анамнеза, и с такими же диагнозами, но без ГАМ. Мы .выявили группу симптомов, которые отличали первую группу от второй..Для первой группа были характерны: неожиданное ухудшение почти удовлетворительного состояния или резкое ухудшение тяжелого состояния, судороги, приступы апноэ или падение сатурации, а главное отличие - степень угнетения ЦНС у детей с ГАМ была явно выше, осо-бенно при сравнении детей обеих групп с тяжелой асфиксией. Отличался и прогноз для жизни обеих групп, если среди детей с ГАМ умерло четверо детей (17,8$), то среди дотай без ГАМ умерло два ребенка. Такім образом, число умерших детей в порвой группе в два раза превышало число умерши среди детой второй группы.
Мочввшга является главным коночным продуктом метаболизма азота в организме. Цикл мочевины главный путь детоксикацин аммиака.
Нам представлялось целесообразно сопоставить концентрацию мочевины плазмы крови с уровнем аммиака у новорожденных детой в первые дни жизни, и изучить особенности клинической картины при разных значениях этого коэффициента у всех детой с ГАМ.
- 14 -
Дати были распределены на три группы. В группу (А) вопли 16
детой с относительно нормальнім значением коэффициента по
сравнению с контрольной группой ( у здоровых доновенных датой
козй'і.'цнант мочевкна/аглілкак колебался в пределах 108-132:1)
Б отої! группа хотя л сохранялось нормальное соотношение, но
имело і.:зсто повышенно обоих показателей, т.о. и мочевины и ам
миака. У новорожденных с ГАМ в группа (А) высокий уровень ам
миака (выше 60 мкмоль/л) встречался только у 8,3$ датой. Дру
гие дети в этой группа тлели ГАМ уг.іерашюй степени выраженно
сти. /
Больше чем у половины дэтей обнаружена так называемая бессимптомная транзиторная гипераммонпэмия (ТГА1Л). Басскмптом-ная ТГАї'/ї описана в литературе при повышении уровня аммиака в пределах 40-72 мкмоль/л ( batstldW ML et й., 1Э86).
Во вторую группу (В) вошш 12 датэЙ, имевшие высокий ко-эйициент мочовина/аммиак (более I6D:I). Выраженная ГАМ выявлена у 16,8;» датай в группе В. Высокое значониа козй-ициэнта коррелировало с тяжестью состояния детей этой группы, 25$ из которых уморло в течение раннего неонатальпого периода.
Третью группу (С) составили 28 датай с низким значением коэффициента (ниже 80:1) или снижением его до этих величин в динамике у половины детей в этой группа отмечалась выраженная гипараммонламия с типичной клинической картиной ГАМ.
На основании анализа полученных при обследованиях данных трах групп датай мы предполагаем, что в первой группе (А) преобладали транзиторныо катаболическио процессы в порвыо 3-5 днвй жизни. Половина дотсй группы А были доношенными, родились от кате рой с гостозом. Майю предположить, что при хронической гипоксии плода преобладает транзиторпоо повишоняо
картина при выраженной и умеренно выраженной ГАМ.
Практическая ценность работ»:
-
Модифицирован доступны;; мат од определении уровня концентрации аммиака в крови у новорожденных дэтвй и разработаны нормативы концентрации аммиака у доношенных и недоношенных детей на протяжении рэнл'ого наонатального периода.
-
Исследование уровня аілмнака в динамика является ваяшым тестом, позволяющим своевременно диагностировать переход пограничного состояния в патологическое с учетом клинической картины.
-
У всех дотай с комой неясной этиологии необходимо провести исследования уровня аммиака в крови.
-
Эффективным методом лечения детой с ТГАМ а гипербилн-рубинкмиой явилась ЗПК, которое показано у детей при этом сочетании насмотря на на очень высокий уровень билирубина в крови. По возможности необходимо разработать строго ограниченные показания к назначению фенобарбитала новорожденным датам. При ТГАМ, на сопровождающимся явным отклонением от норлальной клиничос-кой картины, потребности в специфическом лачении нет.
, Реализация работы. Предложенный метод исследования азотистого обмана (аммиака, мочевины) у новорожденных датай, используется при обследовании детей, находящихся в родильном доме JS 16, детской городской больница й I. В частности, он применяется для исследования детей с подозрением на нарушение метаболизма аминокислот, датей с комой неясной этиологии. Основные положения, выносимые на зашиту : - У здоровых новорожденных, родившихся у матерей с физиологическим течением беременности и родов, тлеет место 2-х пиковое повышение концентрации аммиака, обусловленное, вероятно, выключением плацентарной экскреции азотосодоркащих метаболитов
_ 4 -и усиленнш тканевым катаболизмом.
У относительно здоровых недоношенных, в отличие от доношенных новорожденных, концентрати аммиака в крови всегда была более высокой, но на было такой закономерности, характерной для доношенных на протяжении раннего неонатального периода. Нельзя исключить возможные последствия незрелости важных органов в аммонеоганезе, таких как печени и почек.
Риск возникновения ГАМ у новорожденных, перенесших гипоксию, определяется не столько характером и тяжестью интрана-тальной асфиксии, сколько условиями внутриутробного развития.
Характерные изменения коэффициента мочевина/аммиак у новорожденных детей дают возможность использовать его как один из методов диагностики перехода пограничного состояния в патологическое и показание для начала специфической терапии.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методом исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 170 наименований, в том числе 130 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 21 таблиц, И. рисунками, выписками из историй развития новорожденных. .
![Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс]](/i/i/4601/208361.png "Генетический полиморфизм тиопуринметилтрансферазы у детей с гемобластозами, хроническими заболеваниями, здоровых детей и взрослых, жителей России [Электронный ресурс] Руднева Анастасия Евгеньевна")
