Введение к работе
Актуальность проблемы
Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу у подростков отражает таковую среди взрослого населения России и характеризуется повсеместным ростом показателей инфицированное и заболеваемости (Иванова Л.А., 2000; Павлова М.В., 2000, Левашев Ю.Н., 2003; Аксенова В.А., 2003; Король О.И., Лозовская М.Э., 2005). В немалой степени такому положению способствует увеличение резервуара туберкулезной инфекции и бациллярного ядра с лекарственной устойчивостью МБТ (Перельман М.М., Шилова М.В., 2002; Фирсова В.А. и др., 2003).
Определенную роль играют и анатомофизиологические особенности подросткового возраста, делая эту категорию населения особенно беззащитной в условиях эндемии туберкулеза (Овсянкина Е.С. и др., 2001; Сиренко И. А., 2001).
В последние годы практически повсеместно на Северо-западе России основной причиной развития туберкулеза легких стали МБТ генотипа Beijing (Марьяндышев А.О. и др., 2002; Вишневский Б.И., 2003; Нарвская О.В. и др., 2004;). Определение генотипа МБТ (в частности, идентификация принадлежности М. tuberculosis к семейству Beijing) и жизнеспособности патогена способствует решению важных лечебно-тактических задач в подростковой фтизиатрии.
В условиях распространения лекарственноустойчивых штаммов МБТ необходимость поиска новых диагностических и терапевтических подходов не вызывает сомнения. Успех на этом пути полностью зависит от степени научных знаний, как о генетике возбудителя, так и о генетическом контроле восприимчивости к туберкулезу макрорганизма. Информация о генах человека, участвующих в контроле туберкулезной инфекции, все еще очень скудна (Довгалюк И.Ф.1985; 1993; Поспелов Л.Е.,. Мишин В.Ю и др., 2003;
ЮС. НАЦИОНАЛЬНАЯ :
3 БИБЛИОТЕКА j
2005). Наибольший интерес для фтизиатрии в настоящее время представляют гены класса II комплекса HLA, а именно аллели наиболее полиморфного гена HLA-DRB1*.
Изучение реактивности макроорганизма при туберкулезе осуществляется на основании комплекса клинических и лабораторных методов, в том числе иммунологических и биохимических тестов. При этом наряду с общеизвестными показателями клинической биохимии, все большее значение приобретает высокомолекулярный гликопротеин - а2 - макроглобулин (Са-пожникова Н.В., 2003; Эсмедляева Д.С., Титаренко О.Т.,2004).
Отсутствие в современной литературе данных о взаимосвязи генотипа человека, и в частности, гена HLA-DRB1*, с направленностью клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также роли а2 - макроглобулина (а2-МГ) и его форм в каскаде иммунобиохимических процессов при туберкулезе органов дыхания у подростков (ГОД), обусловливает актуальность исследования и повышает его научное и практическое значение для фтизиатрии на современном этапе.
Цель работы
Изучение генетических аспектов макро- и микроорганизма в патогенезе туберкулеза органов дыхания у подростков и совершенствование комплекса лечебно- диагностических мероприятий.
Задачи исследования
1) Выявить клинические особенности туберкулеза органов дыхания у
подростков с учетом аллельного полиморфизма гена HLA-DRB1 *.
-
Оценить взаимосвязь генетических (HLA-DRB1*) и иммунобиохимических (ПТАТ, РБТЛ с ППД, РБТЛ с ФГА, а2-МГ) параметров макрорганизма с клиническими проявлениями заболевания.
-
Изучить клиническое течение различных форм туберкулеза органов дыхания у подростков в зависимости от наличия или отсутствия
бактериовыделения, лекарственной устойчивости, генотипа и жизнеспособности МБТ.
4) Представить генетический прогноз течения ТОД с выделением ва
риантов его развития от наиболее легких до тяжелых, прогресси
рующих форм.
5) Разработать адекватные режимы этиотропной терапии с использо
ванием генетических параметров макро- и микроорганизма.
6) Оптимизировать комплекс диагностических мероприятий среди
контактных подростков на основании генетического прогноза забо
левания.
Научная новизна
Впервые установлено, что наследственную компоненту предрасположенности к туберкулезу у подростков составляют 12 и 16 аллели гена HLA-DRB1*, протективный эффект определяют 01, 07 и 13 специфичности этого же гена.
Выявлены клинические особенности, характеризующие течение туберкулезного процесса у пациентов с предрасполагающими и резистентными аллелями гена HLA-DRB1*.
Оценена взаимосвязь генетических факторов (аллельного полиморфизма гена HLA-DRB1*) и иммунобиохимических показателей с клиническими проявлениями заболевания.
Представлены особенности клинического течения туберкулеза органов дыхания у подростков в зависимости от генотипа и жизнеспособности МБТ.
Усовершенствованы режимы этиотропной терапии на основании генетических характеристик макро- и микроорганизма.
Определены факторы, позволяющие прогнозировать развитие и течение туберкулеза у подростков из контакта.
Практическая значимость
Полученные данные позволяют оценить генетическую резистентность или предрасположенность подростка к туберкулезу.
Представлены клинические и бактериологические особенности туберкулеза органов дыхания у подростков, вызванного МБТ генотипа Beijing, на основании которых можно заподозрить заражение патогеном именно этого генетического семейства и своевременно оптимизировать терапевтические мероприятия.
В качестве дополнительных параметров при выборе режимов этио-тропной терапии предложены прогностически значимые генетические характеристики макро- и микроорганизма, использование которых повышает эффективность лечения по основным клинико-рентгенологическим показателям.
Показана целесообразность генетического типирования подростков из туберкулезного контакта с целью прогноза возникновения и течения туберкулезной инфекции.
Реализация результатов работы
На основании проведенных исследований оформлена приоритетная справка (Заявка на изобретение №2004121886 от 16 июля 2004 «Способ генетического прогнозирования туберкулеза органов дыхания»), подготовлены к печати методические рекомендации.
Основные положения диссертации внедрены в практику лечебной работы отделения терапии туберкулеза легких СПбНИИ фтизиопульмоноло-гии, а также в учебный процесс на кафедре фтизиатрии СПБМАПО.
Положения, выносимые на защиту
-
Наследственную компоненту предрасположенности к туберкулезу у подростков составляют 12 и 16 аллели гена HLA-DRB1*, протектив-ный эффект определяют 01,07 и 13 специфичности этого же гена.
-
Туберкулез органов дыхания у пациентов с резистентными аллелями в большинстве случаев характеризуется как ограниченный с преобладанием продуктивного типа тканевой реакции и благоприятным течением на фоне адекватной терапии. Туберкулезному процессу у больных с наследственной компонентой подверженности свойственно: распространенный характер поражения, преобладание экссудативного и казеозно-некротического типа тканевой реакции, деструктивные изменения легочной ткани, бактериовыделение, склонность к прогрессированию.
-
Наиболее тяжелые формы процесса (распространенные, двусторонние, деструктивные, с казеозно-некротическим типом тканевой реакции и недостаточностью клеточного звена иммунитета, склонные к прогрессированию на фоне терапии) отмечены у подростков с 12 или 16 алле-лем гена HLA-DRB1*, выделяющих МБТ генотипа Beijing.
-
Представленные генетические характеристики макро- и микроорганизма имеют прогностическое значение, и их использование при выборе режимов этиопатогенетической терапии повышает эффективность лечения по основным клинико-рентгенологическим показателям.
-
Идентификация 12 или 16 аллелей гена HLA-DRB1* у контактного подростка позволяет прогнозировать неблагоприятное течение туберкулезной инфекции.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены на международной конференции «Аптека-2001» (Санкт-Петербург, 2001), на 5 конгрессе стран Балтийского региона (Санкт-Петербург, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Туберкулез: Проблемы диагностики, лечения и
профилактики (Санкт-Петербург, 2003) , на 13 конгрессе пульмонологов (Санкт-Петербург, 2004), на отчетных сессиях С-Петербургского НИИ фти-зиопульмонологии (2004,2005), на заседании правления пленума Российского Общества Фтизиатров (Ярославль, 2004), на конгрессе ассоциации педиатров, аллергологов и иммунологов России (Москва, 2005).
По материалам диссертации опубликовано 21 печатная работа.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 205 стр. машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы (320 источников), включающих 165 отечественных и 155 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 14 рисунками.
