Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Острые респираторные инфекции у детей: механизмы иммунной защиты, особенности цитокинового профиля и пути его коррекции 10
1.1 Значение респираторных вирусов в формировании патологии респираторного тракта 10
1.2 Иммунный ответ при острых респираторных вирусных инфекциях: цитокииы и их роль. Особенности иммунного ответа у детей 12
1.3 Особенности цитокинового профиля при острых респираторных инфекциях в зависимости от типа вируса 23
1.4 Отдаленные последствия воздействия респираторных вирусов на функциональное состояние трахеобронхиального дерева у детей 30
1.5 Подходы к терапии обструктивных осложнений острых респираторных вирусных инфекций у детей 37
Глава 2 Материал и методы исследования 41
2.1 Общая характеристика обследованных детей 41
2.2 Иммунологические исследования 48
2.3 Статистический анализ результатов исследования 49
Глава 3 Результаты собственного исследования 54
3.1 Клинико-лабораторная характеристика детей с острым обструктивным ларингитом и острым бронхиолитом 54
3.2 Этиологическая структура острого обструктивного ларингита и острого бронхиолита 68
3.3 Цитокиновый профиль и интерфероновый статус при остром обструктивном ларингите и остром бронхиолите 77
3.4 Катамнестическое наблюдение 87
Глава 4 Обсуждение результатов исследования 93
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Указатель литературы 106
- Иммунный ответ при острых респираторных вирусных инфекциях: цитокииы и их роль. Особенности иммунного ответа у детей
- Отдаленные последствия воздействия респираторных вирусов на функциональное состояние трахеобронхиального дерева у детей
- Клинико-лабораторная характеристика детей с острым обструктивным ларингитом и острым бронхиолитом
- Катамнестическое наблюдение
Иммунный ответ при острых респираторных вирусных инфекциях: цитокииы и их роль. Особенности иммунного ответа у детей
Иммунный ответ организма на вирусную инфекцию представляет собой комплексный процесс, в который вовлечено множество клеток, цитокинов и медиаторов. Эпителиальные клетки респираторного тракта выполняют не только барьерную функцию, но и являются первой линией противовирусной защиты. Респираторные вирусы оказывают как непосредственное повреждающие действие на эпителиальные клетки, так и опосредованное, за счет инициации воспалительного процесса и привлечения в очаг воспаления клеток иммунной системы [39, 89, 152, 181, 278]. В ответ на репликацию вируса эпителиальные клетки синтезируют хемокины, относящихся к подгруппе цитокинов обеспечивающих хемотаксическую активность клеток иммунной системы, главным образом дендритных клеток, регулирующих иммунологический гомеостаз в легочной ткани [254]. Выделяют 4 группы хемокинов, в зависимости от типа клеток-мишеней на которые они действуют [27, 68, 109, 147]:
1) СС-хемокины, отвечают за хемотаксис эозинофилов, базофилов, клеток моноцитарно-макрофагального ряда, Т-лимфоцитов в очаг воспаления, к ним относятся: 1-309, эотаксин-2 (eotaxin-2), регулятор активации нормальной Т 13 клеточной экспрессии и секреции (RANTES), моноцитарные хемотаксические протеины (МСР-3, МСР-4), макрофагальные воспалительные протеины (MIP-1(3, МІР-la), регулятор активации Т-клеток тимуса (TARC), макрофагальный хемокин (MDC);
2) СХС-хемокины. Данная группа хемокинов подразделяется на две подгруппы: а) ELR (Glu-Leu-Arg) - содержащая группа, включает: IL-8, фактор регулирующий рост (GRO-a, -(3, и -у), эпителиальный аттрактант нейтрофилов (ENA-78); б) не содержат ELR: воспалительный протеин-10 (IP-10), интер-ферон-индуцированный Т-клеточный хемоатрактант (IAC). Влияют на хемотаксис нейтрофилов и Т-лимфоцитов, и отвечают за острую воспалительную реакцию. IL-8 также активирует моноциты и обеспечивает их непосредственный хемотаксис в очаг повреждения.
3) С-хемокины, отвечают за хемотаксис лимфоцитов;
4) СХЗ С-хемокины (Fractalkine), крупные гликопротеиды соединенные с клеточной мембраной посредством СООН- области, обеспечивающие миграцию натуральных киллеров (NK-клеток) и моноцитов.
Взаимодействие иммунокомпетентных клеток и хемокинов определяется типом рецепторов экспрессированных на их мембране, что дает возможность их селективного привлечения в очаг воспаления (табл. 1).
Трансэндотелиальное движение иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления зависит не только от хемокинов, но и от молекул межклеточной адгезии экспрессированных на эпителиальных клетках - мембрансвязанных (mICAM-1) и растворимых (sICAM-1), синтез которых увеличивается под действием провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-a) [175]. Взаимодействие Т-лимфоцитов с ICAM-1 происходит посредством лейкоцитарного функционально-ассоциированного антигена (LFA-1), относящегося к интегринам и экспрессированного практически на всех клетках иммунной системы [58, 72, 136].
Размножение вирусов ведет к синтезу эпителиальными клетками респираторного тракта, альвеолярными макрофагами, лимфоцитами провоспалитель-ных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-a), a/p-IFN и факторов роста GM-CSF и G-CSF, непосредственно обеспечивающих активацию антигенпрезентующих клеток (APCs), к которым относятся: дендритные клетки костномозгового происхождения, макрофаги, В-лимфоциты [35, 72, 89, 152].
Фактор некроза опухоли, действуя через два вида трансмембранных рецепторов TNFR1 и TNFR2, играет важную роль в регуляции раннего воспалительного ответа [278], см. рис. 1.
Взаимодействие TNF-a с TNFR1 приводит к образованию домена смерти (DD), в последующем преобразующегося в TNFR-ассоциированный домен смерти (TRADD), который является своеобразной платформой для синтеза двух протеинов: TNFR-ассоциированного фактора (TRAF) и рецептор взаимодействующего протеина (RIP), активирующих ядерные факторы транс 16 крипции NF-кВ и JNK/AP1, приводя к синтезу провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6, TNF-a), хемокинов (IL-8, RANTES, eotaxin), молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), энзимов (iNOS, циклооксигеназ) [295]. Fas-ассоциированный домен смерти (FADD) активирует апоптоз через каскад кас-паз [52, 165]. Таким образом, TNF-a обеспечивает два процесса: синтез провоспалительных цитокинов и апоптоз, которые направлены на усиление воспаления для подавления размножения вируса и уничтожение инфицированных вирусом клеток.
Известно, что в зависимости от типа клеток и степени их дифференци-ровки, TNF-a может, как активировать, так и блокировать y-IFN-индуцированный синтез и накопление трансактиватора II класса (СИТА), тем самым увеличивать или уменьшать экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС II класса) на клетках моноцитарно-макрофагального ряда, активированных Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, дендритных клетках [162, 250]. Так же, TNF-a ингибирует y-IFN-индуцированный синтез IL-12 дендритными клетками, тем самым, ограничивая пролиферацию ТЫ-лимфоцитов, обуславливая неполноценный клеточный иммунный ответ [165]. Длительная стимуляция продукции TNF-a подавляет функцию как ТЫ, так и Тп2-клеток, за счет снижения чувствительности Т-клеточных рецепторов, что приводит к хро-низации воспалительного процесса [203].
Противовирусный иммунитет, в ранний период инфекции, реализуется за счет активации a/p-интерфероном цитотоксических лимфоцитов CD8+ (CTL), которые распознают фрагменты вирусных белков ассоциированных с МНС I класса посредством TCR, а также NK-клеток не имеющих маркеров зрелых Т- и В-лимфоцитов, распознающих инфицированные клетки неэкспресси-рующие МНС [278]. При взаимодействии CTL с клеткой-мишенью выделяются перфорины и гранзимы, приводящие к лизису клетки. Активированные CTL и NK являются первым важным источником продукции y-IFN, основного фактора противовирусной защиты, равно как и y-IFN инициирует функциональную ак 17 тивность CTL и NK [72, 253]. У человека y-IFN является кофактором, обеспечивающим активацию APCs, и дальнейший синтез этими клетками IL-12 непосредственно направляющего дифференцировку ThO-лимфоцитов в Thl [72, 278]. Т-лимфоциты на основе профиля цитокинов делятся на ТЫ, обеспечивающие клеточный иммунитет, инициируя пролиферацию и дифференцировку CTL, и Th2 отвечающие за развитие гуморального звена иммунитета, способствуя пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов. ТЫ-клетки продуцируют IL-2, IL-12, y-IFN, тогда как IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-13 являются основными продуктами Тп2-клеток. Дифференциацию ThO в ТЫ обеспечивают y-IFN и IL-12, a ThO в Th2 - IL-4 и IL-10 [24, 58, 299]. Однако по последним данным, IL-10 являясь противовоспалительным цитокином, ингибирует как Thl, так и Th2 [164, 179]. Биологические эффекты и взаимодействие цитокинов представлены в таблице 2.
Отдаленные последствия воздействия респираторных вирусов на функциональное состояние трахеобронхиального дерева у детей
По данным официальной статистики, болезни органов дыхания в России занимают первое место, причем увеличение их распространенности все чаще сопровождается трансформацией в затяжные и хронические формы [1]. Проблема взаимосвязи ОРВИ и бронхиальной астмы, а также хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), обсуждается давно, однако механизмы, вовлеченные в этот процесс к настоящему времени изучены неполно [167, 201]. По данным различных исследователей, респираторные вирусные инфекции, перенесенные на первом году жизни, могут приводить к следующим последствиям: формированию гиперреактивности трахеобронхиального дерева у новорожденных и детей раннего возраста [11, 182, 239, 249, 282]; обострению бронхиальной астмы у детей и взрослых [70, 169, 209]; ремоделированию стенки бронхов, с последующим формированием хронической обструктивной болезни легких [73, 140, 200, 307].
Основными вирусами, играющими роль в патогенезе респираторных ал-лергозов и хронической обструктивной болезни легких, являются: респиратор-но-синцитиальный вирус, аденовирус, риновирус [71, 95, 195, 236, 298].
J.E. Gern et al. (1999) по данным когортного проспективного исследования выявили, что частота повторной обструкции дыхательных путей, после перенесенного острого бронхиолита, составляет до 2-х лет - 75%, до 3-х лет около 50%, а к пяти годам - 40% [154]. N. Sigurs et al. (2000) проанализировав катам-нез детей перенесших респираторно-синцитиальную инфекцию на первом году жизни, выявили формирование бронхиальной астмы у 30%, аллергическую сенсибилизацию у 41% детей, рецидивирование эпизодов бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ у 68% [260].
Теоретически возможно два пути влияния респираторных вирусов на организм человека: в качестве фактора непосредственно инициирующего развитие астмы, либо в качестве тригерра, т.е. вирусы, способствуют развитию астмы у лиц сенсибилизированных ранее [195].
Однако, F.D. Martinez (2005) указывает на существование третьего пути -реализацию генетической предрасположенности индивидуума к формированию хронической патологии легких под действием респираторных вирусов [219]. L. Fabbri et al. (2005) также подчеркивает, что хроническая обструктивная болезнь легких ассоциируется с генетической предрасположенностью, реализующейся под действием факторов окружающей среды, в т.ч. и респираторных вирусов [93].
Хроническое воспаление и ремоделирование трахеобронхиального дерева - основной компонент БА и ХОБЛ [98, 138, 155, 200].
Ремоделирование — это изменение размера, массы или количества структурных компонентов ткани, происходящее, как в процессе нормального роста, так и при длительном воздействии различных факторов (в т.ч. латентная инфекция) вызывающих воспалительные изменения, ассоциирующиеся с аномально измененной структурой ткани или функцией [200].
В последние годы исследование функции эпителия респираторного тракта позволило предположить, что хемокины, цитокины и факторы роста, произведенные этими клетками, под действием респираторных вирусов, вносят значительный вклад в формирование воспалительного процесса трахеобронхиального дерева с последующим ремоделированием стенки бронхов [289].
В патогенез обструктивных осложнений ОРВИ, бронхиальной астмы и ХОБЛ вовлечен широкий спектр провоспалительных белков, а именно: молекул межклеточной адгезии, цитокинов, хемокинов, энзимов, синтез которых обусловлен активацией NF-кВ. Три линии указывают на центральную роль NF-KB в патогенезе данных заболеваний [184, 201, 295]: 1) высокий уровень NF-кВ у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ; 2) ассоциация вирусной инфекции с повышением продукции NF-кВ; 3) улучшение состояния пациентов (при ООЛ, ОБ, БА, ХОБЛ) на фоне кортикостероидной терапии, что обусловлено прямым блокированием синтеза NF-кВ глюкокортикостероидами.
Репликация RSV активирует транскрипцию генов ответственных за синтез NF-кВ, приводя к экспрессии альвеолярными эпителиальными клетками RANTES, IL-8, TARC, МСР, МІР и IL-11 [152, 283]. Исследование концентрации эозинофильного катионного протеина (ЕСР), продукта деградации эозинофи-лов, и MIP-1 в назофарингеальном секрете, сыворотке и бронхоальвеолярном лаваже при RSV бронхиолите, выявило прямую корреляцию между концентрацией этих компонентов и степенью инфильтрации бронхиальной стенки макрофагами и эозинофилами [81, 268]. Помимо хемокинов в формировании эозинофильного инфильтрата непосредственно участвуют IL-5 и IL-13, уровень которых повышается при бронхиолите респираторно-синцитиальной этиологии [105, 180]. Риновирус и аденовирус 7 серотипа, также как и респираторно-синцитиальный вирус, непосредственно активируют синтез NF-кВ, повышая экспрессию ICAM-1 и IL-8 бронхиальными эпителиальными клетками [142, 208, 281]. Ранее указывалось, на способность RSV и HRV к подавлению синтеза IL-12 и y-IFN, что ведет к превалированию Th2 типа иммунного ответа с переключением синтеза иммуноглобулинов В-лимфоцитами на вирусспецифические IgE, посредством высокой продукции IL-4 [127, 264, 296]. Снижение уровня у-IFN ведет к фосфорилированию и нуклеарной транслокации STAT6, ответственного за повышение синтеза IL-4 и IL-13, которые в свою очередь стимулируют усиление экспрессии эпителиальными клетками респираторного тракта трансформирующего фактора роста-3 (TGF-3), IL-8, GM-CSF, CCR3 хемокино-вых рецепторов, IL-13Roc-pe4enTopoB [189].
Выше указанные хемокины и цитокины способствуют утолщению ба-зальной мембраны вследствие клеточной инфильтрации (базофилами, эозинофилами, макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами) и отека, синтезу коллагена, усилению секреции желез подслизистого слоя, что ведет к спазму и сокращению гладкой мускулатуры бронхов, с дальнейшей гиперплазией и гипертрофией гладкомышечных волокон [200]. Формирование аллергической сенсибилизации организма и хронического воспалительного процесса в легочной ткани, после респираторной вирусной инфекции, может быть обусловлено генетическими изменениями. По данным В. Hoebee et al. (2004), генетический полиморфизм IL-4 и его рецептора — IL-4a, ассоциируется с развитием тяжелой формы респираторно-синцитиального бронхиолита у детей первого года жизни. Также выявлено, что гомозиготы по 592С или 592А аллелям IL-10, имеют более высокий риск госпитализации с острым бронхиолитом, вызванным респираторно-синцитиальным вирусом, чем гетерозиготы [188]. Исследования D. Hacking et al. (2004) подтвердили, что взаимосвязь гаплотипа и А аллели увеличивает транскрипцию гена отвечающего за синтез IL-8 и может приводить к рецидивированию обструкции нижних дыхательных путей после перенесенной респираторно-синцитиальной инфекции [185]. По данным J.L. Devalia et al. (1999), эпителиальные клетки респираторного тракта больных бронхиальной астмой синтезируют в значительно большем количестве IL-8, GM-CSF, ICAM-1, чем клетки здоровых субъектов, а секреция RANTES зафиксирована только при наличии бронхиальной астмы [134]. Выявлено, что у детей с различными проявлениями аллергии выше продукция IL-6, IL-8, и RANTES в ответ на репликацию RSV, а уровень IL-4 увеличивается с возрастом [ПО, 175, 257]. Т. Goetghebuer et al. (2004) выявили ассоциацию между генетически детерминированными вариациями области промо-тера IL-8 и предрасположенностью к развитию тяжелой формы ОБ при RSV, а также формированием гиперреактивности нижних дыхательных путей [153]. R.F. Lemanske (2003), подчеркивает преимущественное поражение нижних дыхательных путей HR.V у больных бронхиальной астмой, за счет усиления экспрессии ICAM-1 на эпителии респираторного тракта, позволяющей HR.V реплицироваться в нижних отделах трахеобронхиального дерева [209]. Более того, обструктивные осложнения, развившиеся на фоне риновирусной инфекции у больных бронхиальной астмой, характеризуются тяжелым и длительным течением, за счет интенсивного подавления синтеза y-IFN, IL-12 и высокой продук 34 ции IL-6, IL-8, IL-11, GM-CSF и RANTES [150, 192, 273, 274]. По данным P. Wark et al. (2005), больные бронхиальной астмой имеют патологический иммунный ответ на риновирусную инфекцию, заключающийся в ослаблении синтеза a/pMFN играющего главную роль в инициации апоптоза инфицированных клеток, на уровне интерферонового сигнального пути, что предрасполагает к активной вирусной репликации [96].
Респираторно-синцитиальный вирус, аденовирус и риновирус могут служить этиологическим фактором для развития ХОБЛ [201].
Клинико-лабораторная характеристика детей с острым обструктивным ларингитом и острым бронхиолитом
Острый обструктивный ларингит наблюдается преимущественно у детей в возрасте от 6 до 36 мес, с пиком максимального подъема в 12-24 мес [43, 121]. Острый бронхиолит наиболее частая причина поражения нижних дыхательных путей у детей первого года жизни, с пиком максимального подъема госпитализации в возрасте до 6 мес [148, 310]. По результатам нашего исследования также установлено достоверное различие возрастного состава в исследуемых группах (р=0,000) (табл. 10).
Среди обследованных больных острый бронхиолит был выявлен у 15,1% детей, преимущественно первого полугодия жизни (68,4%), острый обструктивный ларингит составил 58,7% и чаще встречался у детей в возрасте 1-3 лет (71,6%), сочетание острого обструктивного ларингита и обструктивного бронхита было зарегистрировано во всех возрастных группах и составило 26,2%.
По данным литературы, развитие обструктивных осложнений ОРВИ, чаще наблюдается у мальчиков [104, 149]. В нашем исследовании преобладание мальчиков отмечалось во всех исследуемых группах, однако статистически значимых различий по полу в группах не выявлено (табл. 11).
Анализ акушерско-гинекологического анамнеза выявил неблагоприятное течение беременности у 50% женщин: железодефицитная анемия у 21,4%, гес-тоз I и II половины беременности у 38,1%), угроза прерывания беременности в 23,8%. Роды путем кесарева сечения по поводу тяжелого гестоза, преэклампсии, слабости родовой деятельности, при тазовом и ягодичном предлежании плода, предлежании плаценты отмечались у 17,4% женщин. Осложнения в родах (кровотечения, асфиксия, гипоксия) выявлены в 8% случаев. На втором этапе выхаживания в Городском клиническом перинатальном центре находилось 7% детей, родившихся со сроком гестации менее 37 недель.
На искусственном вскармливании адаптированными молочными смесями («Мамекс», «Энфамил», «Нутрилон», «Нан», «Малютка Истринская») находилось 58 (46%) детей, естественное вскармливание до 6 мес. получали 24 (19%) ребенка, до 12 мес. — 43 (35%) ребенка.
На первом году жизни 14 детей (73,7%) с острым бронхиолитом перене 56 ели острые респираторно-вирусные инфекции от 1 до 2 раз. Более трети всех обследованных детей старше года, с острым обструктивным ларингитом (48,7%) и острым обструктивным ларингитом в сочетании с обструктивным бронхитом (39,4%), болели ОРВИ в среднем 4-6 раз в год, т.е. относились к группе часто болеющих (в соответствии с критериями В.Ю. Альбицкого и А.А.Баранова, 1986). В анамнезе ранее перенесенный острый обструктивный ларингит (от 1 до 4 раз) в I группе наблюдался у 31% детей, во II группе - у 36,4%.
Среди обследованных детей регистрировались следующие аллергические состояния: атопический дерматит (15,1%), аллергия на лекарственные препараты (16,7%), сочетание атопического дерматита и аллергии на лекарственные препараты (5,6%), при этом значимой корреляционной связи между изучаемыми нозологическими формами и аллергическими состояниями не установлено.
Отягощенный наследственный анамнез по аллергическим заболеваниям наблюдался у 21 (16,8%) ребенка: поллиноз у 3 (2,4%) человек, бронхиальная астма у 8 (6,4%), крапивница у 8 (6,4%), сочетание крапивницы и поллиноза у 1 (0,8%), сочетание крапивницы и бронхиальной астмы у 1 (0,8%) ребенка.
Среди исследуемых групп были выявлены следующие сопутствующие заболевания: железодефицитная анемия (у 25,4% детей), достоверно чаще регистрировалась в III группе по сравнению с I и II группами (р=0,039 и р=0,039); перинатальное поражение ЦНС в 41,2%, также достоверно чаще наблюдалось в III группе по сравнению с I и II группами (р=0,000 и р=0,021); атопический дерматит в 15,1%; лимфатико-гипопластичекая аномалия конституции в 20,6%. Не было обнаружено значимых корреляционных связей между сопутствующей патологией и исследуемыми нозологическими формами.
В исследуемых группах достоверно различался характер начала заболевания (р=0,000). Большинство детей (73%) в I группе были госпитализированны в первые сутки заболевания и имели острое развитие симтомов обструкции верхних дыхательных путей, во II группе две трети детей (66,7%) заболели остро, остальные госпитализировались на 2-3 сутки от начала заболевания, для III группы было характерно постепенное нарастание обструкции нижних дыхательных путей на фоне катаральных симптомов и субфебрильной температуры, и поступление в стационар на 3-4 сутки от начала заболевания (рис. 10), что согласуется с данными литературы [204, 216].
Как правило, острый обструктивный ларингит и острый бронхиолит сопровождаются развитием общеинфекционного синдрома, умеренными катаральными проявлениями, субфебрильной или фебрильной температурой [43, 148, 237]. Для детей всех групп было характерно наличие общеинфекционного синдрома: родители отмечали слабость, снижение аппетита, вялость, беспокойство, нарушение сна, субфебрильную температуру (37,1-380С) у 55,2% детей, фебрильную температуру (38,1-39,50С) у 38,4%. Субфебрильная температура достоверно чаще встречалась в III группе, по сравнению с I и II группами (р=0,001 и р=0,005), в которых регистировалась как фебрильная, так и субфебрильная температура (рис. 11).
Катаральные проявления в виде слизистого и серозного отделяемого из носовых ходов, заложенности носа, гиперемии и зернистости задней стенки глотки, небных дужек, гипертрофии миндалин, также как и общеинфекционный синдром, отмечались у детей во всех группах.
При клиническом осмотре больных I и II групп, степень стеноза гортани при остром обструктивном ларингите оценивалась по критериям бальной шкалы Westley [308]. Оценка состояния детей III группы проводилась на основании критериев «Респираторного листа» и шкалы степени тяжести острого бронхио-лита[119, 145].
Тяжесть состояния в первую очередь была обусловлена степенью обструкции верхних и нижних дыхательных путей, во вторую очередь явлениями интоксикации и гипертермии. Общее состояние больных оценивалось как сред-нетяжелое у 76,2%, тяжелое у 23,8% детей.
Частота выявления характерных клинических симптомов обструктивных осложнений ОРВИ, в исследуемых группах, представлена в таблице 12.
Катамнестическое наблюдение
Катамнестическое наблюдение проводилось с целью выявления отдаленных последствий действия респираторных вирусов на функциональное состояние трахеобронхиального дерева детей раннего возраста, после перенесенных обструктивных осложнений ОРВИ. По данным различных исследователей, респираторные вирусные инфекции, перенесенные на первом году жизни, могут приводить к гиперреактивности трахеобронхиального дерева у новорожденных и детей раннего возраста [11, 182, 239, 249, 287] и ремоделированию стенки бронхов, с последующим развитием бронхиальной астмы или хронической об-структивной болезни легких [140, 200, 305].
Клинико-катамнестическое наблюдение проведено за 27 детьми (8 девочек и 19 мальчиков) неоднократно поступивших в отделение острых стенози-рующих ларинготрахеитов МУЗ ГДКБ № 3 инфекционного стационара за период с 2004 по 2006 гг. Из I группы наблюдалось 18 детей, из II - 4 и из III - 5 детей. Кратность случаев госпитализации детей во всех группах в профильное отделение по нозологическим формам за данный период, представлена в таблице 23.
Из данной таблицы видно, что после перенесенных обструктивных осложнений ОРВИ у 17 (13,5%) детей из 126 обследованных прослеживается тенденция к повторным эпизодам обструкции верхних дыхательных путей, а у 10 (8%) детей наблюдается формирование гиперреактивности трахеобронхиально-го дерева, проявляющееся в виде повторных эпизодов обструктивного бронхита, в том числе после перенесенного бронхиолита у 5 из 19 детей, в катамнезе отмечены повторные эпизоды обструкции нижних дыхательных путей.
При повторном поступлении дети распределились по нозологическим формам, следующим образом: ООЛ, стеноз гортани I степени - 17 детей; ООЛ, стеноз гортани II степени - 1 ребенок; ООЛ, стеноз гортани III степени - 2; ООЛ, стеноз гортани I степени в сочетании с обструктивным бронхитом - 3; об-структивный бронхит - 4 ребенка.
В соответствии с критериями часто болеющих детей В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова (1986 г.), выделено 20 человек относящихся к данной группе. Сопутствующая аллергическая патология наблюдалась у 16 детей: крапивница на пищевые продукты и лекарственные препараты (флемоксин, цефазолин, пан-тогам, витамины группы В, амброксол, эспумизан) у 11 человек, атопический дерматит (ограниченный) у 5 детей. Повышение уровня IgE было зарегитриро-ванно у 7 из 16 детей. Достоверной зависимости между аллергологическим анамнезом и развитием обструктивных осложнений на фоне ОРВИ не выявлено. Однако установлена достоверная корреляционная связь между отягощенным наследственным анамнезом по аллергическим заболеваниям (бронхиальная астма, дерматит, поллиноз), зарегистрированным у 13 детей, и развитием повторных эпизодов обструктивных осложнений ОРВИ (г=0,502; р=0,008).
При изучении цитокинового профиля и интерферонового статуса было выявлено, что повторные эпизоды острого обструктивного ларингита наблюдались у детей с высоким уровнем IL-2 (422,5+165,9 пг/мл), IL-4 (553,1+169,6 пг/мл), IL-6 (4,43± 1,07 пг/мл) и TNF - а (31,1 ±8,0 пг/мл) по сравнению с уровнем данных цитокинов у здоровых детей. Концентрация спонтанного y-IFN достоверно не отличалась от контроля и составила 26,3±4,6 пг/мл, напротив способность к синтезу стимулированного y-IFN (296,5±83,9 пг/мл) была значительно снижена по сравнению с контролем (рис. 24).
При рецидивировании обструкции нижних дыхательных наблюдалось умереное повышение уровня IL-2 (40,0±9,0 пг/мл) и IL-6 (7,7±2,0 пг/мл), многократное увеличение количества IL-4 (1174,2±290,5 пг/мл), концентрация TNF -а (35,0±15,4 пг/мл) и спонтанного y-IFN (15,9±5,5 пг/мл)достоверно не отличалась от показателей контроля, уровень стимулированного y-IFN (106,9±74,3 пг/мл) был значительно снижен по сравнению с данным показателем у здоровых детей (рис. 24).
Сравнительный анализ уровня цитокинов, ранее обследованных детей, не поступавших повторно в стационар и детей, неоднократно поступивших с обструкцией нижних дыхательных путей, выявил достоверное увеличение количества IL-4 (1174,2±290,5 пг/мл), снижение IL-2 (40,0±9,0 пг/мл) и стимулированного y-IFN (106,9±74,3 пг/мл) при формировании гиперреактивности трахе 91 обронхиального дерева, по сравнению с однократными эпизодами обструктив-ных осложнений ОРВИ (494,9±90,1, 181,3+31,7 и 336,5±51,9 пг/мл, соответственно), см. рис. 25.
У 9 детей в анамнезе была выявлена респираторно-синцитиальная моноинфекция и сочетание RSV+M.pneumoniae, в том числе у 5 из них были отмечены рецидивирующие эпизоды обструкции нижних дыхательных путей. У остальных (7), с повторными эпизодами обструкции верхних дыхательных путей, в анамнезе были зарегистрированны M.pneumoniae, сочетание AdV+M.pneumoniae, HPIV+M.pneumoniae, AdV+Chl.pneumoniae.
Представленные выше данные позволяют определить следующие положения. У 13,5% детей, перенесших обструктивные осложнения ОРВИ, наблюдалась тенденция к повторным эпизодам обструкции ВДП, а у 8% детей формирование гиперреактивности трахеобронхиального дерева. Ранее было отмечено, что респираторные вирусы,могут влиять на организм человека в качестве фактора непосредственно инициирующего развитие астмы, либо в качестве тригер-ра, т.е. вирусы, способствуют развитию астмы у сенсибилизированных лиц, также возможна реализация генетической предрасположенности к формированию хронической патологии легких под действием респираторных вирусов. В результате проведенного исследования не было выявлено достоверной зависимости между аллергологическим анамнезом и развитием обструктивных осложнений на фоне ОРВИ. Повышение уровня IgE было зарегистрированно только у 7 детей. В тоже время, существует достоверная корреляционная связь между отягощенным наследственным анамнезом по аллергическим заболеваниям (бронхиальная астма, дерматит, поллиноз) и обструктивными осложнениями ОРВИ (г=0,502; р=0,008). Учитывая это, можно предположить, что респираторные вирусы, M.pneumoniae и Chl.pneumoniae, могут, как непосредственно приводить к повторным эпизодам обструкции ВДП и НДП, так и способствовать реализации генетической предрасположенности к формированию иммуновос-палительного процесса в трахеобронхиальном дереве, за счет превалирования Th2 звена иммунной системы. Это положение может быть подтверждено многократно превышающим норму уровнем IL-4 (1174,2±290,5 пг/мл) и нарушением образования стимулированного y-IFN (106,9±74,3 пг/мл) установлены в ходе нашего исследования.
