Содержание к диссертации
список сокращений:.. ........і..!....:.:......... .:^4
ВВЕДЕНИЕ ...і :. 6
Главам ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .....:14
1.1Основные факторы; определяющие современные тенденции эпиде
миологической ситуации потуберкулезу в России: .'..14:
1.21 Совремённыепредставления о стрессе. .22
1.3'; Взаимосвязь протективных реакций организма при туберкулёзе..35
Глава2.МАТ^РИАЛЬГ1ШМЕТОДБТИССЛЕД0ВАНИЯ:.^ .....48
2.1. Клиническая характеристика наблюдений. 48
2.21 Методы исследования:..'. ....' 58
ГлаваЗ. ВЛИЯНИЕ ПРЕМОРБИДНОГО СТРЕССА НА КЛИНИЧЕСКИЕ .
ХАРАКТЕРИСТИКИ И СОСТОЯНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ
МЕХАНИЗМОВІОРГАНИЗМА У БОЛЬНЫХ ПЕРИОДА .:.'.:.
УХУДШАЮЩЕЙСЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ:........ ...64
Глава 4. АДАПТАЦИОННЬШРЕАІЩИИ У БОЛЬНБЖ ТУБЕРКУЛЁЗОМ
ЛЁГКИХ, ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ В РАЗНЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ
ПЕРИОДЫ:;!...................... .:...:........ ..........;;.76
4.1. Типы адаптационных реакций у впервые выявленных больных
с вторичными формами туберкулёза лёгких... ;. .76
4.2. Состояние системы* иммунитетау больных туберкулёзом
с разнымштипами-активации адаптационных механизмов?..........86
4.31 Особенности клинических проявленийтуберкулеза1 лёгких у боль
ных с разными; типами адаптационных реакций; 91
Глава 5: ДИНАМИКАРАЗВИТИЯ СТРЕСС-РЕАКЦИИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬСТАЦИОНАРНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РАЗНЫМИ ТИПАМИ 'АКТИВАЦИИ АДАПТАЦИОННЫХ СИСТЕМ;.. 102
5:1. Динамика адаптационного синдрома в процессе лечения
больных с разными типами активации стресс-реализующих систем
организма 102
5.21 Эффективность стационарной терапии больных с разными
адаптационными реакциями по стандартным схемам ..119
Глава 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТРЕСС-ЛИМИТИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С КАЗЕОЗНОЙ
ПНЕВМОНИЕЙ И РАСПРОСТРАНЁННЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ
ТУБЕРКУЛЁЗОМ ЛЁГКИХ 136
ГЛАВА 7. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИКЛОФЕРОНА В
ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОЧАГОВОЙ И ИНФИЛЬТРАТИВНОЙ
ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЁЗА ЛЁГКИХ, ПРОТЕКАЮЩИМИ СО СЛАБО
ВЫРАЖЕННЫМИ ИНТОКСИКАЦИОННЫМИ И РЕСПИРАТОРНЫМИ
СИМПТОМАМИ 156
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 172
ВЫВОДЫ 183
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 187
ПРИЛОЖЕНИЯ 233
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
А - адреналин
АКТГ - адренокортикотропный гормон ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ГАМК - гамма-аминомасляная кислота ГГАС - гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система ГК - глюкокортикостероидные гормоны
ГУФСИН - Государственное Управление Федеральной Службы Исполнения Наказаний
ДВС-синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания
ИВР - индекс вегетативного равновесия (показатель сердечного ритма) ИОПТД - Иркутский областной противотуберкулёзный диспансер КА - катехоламины КОЕ - колониеобразующие единицы КП - казеозная пневмония КРГ - кортикотропин-рилизинг-гормон ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации
ЛУ МВТ - микобактерии туберкулёза с лекарственной устойчивостью МБТ - микобактерии туберкулёза
МЛУ МБТ - микобактерии туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью НА - норадреналин
НСТс - спонтанный тест восстановления нитро-синего тетразолия НСТи - индуцированный тест восстановления нитро-синего тетразолия ОАС - общий адаптационный синдром ПОЛ - перекисное окисление липидов ПУЭТ - период ухудшения эпидемиологии туберкулёза ПЭС - период эпидемиологической стабильности
ПЯ-нейтрофилы - палочкоядерные нейтрофильные лейкоциты
САС - симпато-адреналовая система
СЛП - стресс-лимитирующие препараты
СЯ-нейтрофилы - сегментоядерные нейтрофильные лейкоциты
Сокращённые названия противотуберкулёзных препаратов:
Н-изониазид
R -рифампщин
Z — пиразинамид
Е — этамбутол
S — стрептомицин
К - канамицин
Сар - капреомицн
Fq - фторхинолоны
Pt — протионамид
Cs — циклосерин
Pas — аминосалициловая кислота
ТГС-синдром - тромбогеморрагический синдром
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЦНИЛ - централизованная научно-исследовательская лаборатория
ЦФ - циклоферон
IL - интерлекины
INF-y - гамма-интерферон
ТЫ - Т-лимфоциты-хелперы 1 типа
TGF-P - фактор трансформации роста
TNF-a - фактор некроза опухолей
Введение к работе
Актуальность. Туберкулёз является одной; из глобальных проблем со
временной медицины (Е.М; Белиловский и соавт., 2003; М.И. Перельмаш и
соавт,, 2007; М; Kalbu et al., 2005; Mf; Enserik, 2001; J;M. Grange, A. Zinnia,
2002; R:J; Guellar, J.G. Sierra-Madero, 2005;;B.K. Floyd etal:, 2002). Помимо
тенденциик повсеместномувозрастанию распространённости туберкулёза; в
последние годы отмечается повышение удельного веса деструктивных; про
цессов с тяжёлым^течением; что связано с; пандемией ВИЧ-инфекции (В.В.
Ерохини соавт., 2005; О.П. Фролова и соавт., 2005; Hi Delmotte, 1999; S:M.
Graham, 2003; P. Vaz etaK, 2003; E;B. Gorbett etali, 2002; ; A; Mouzinho; 2004;
E. Pedroni et all, 2002; CI E; Pinheiro et all, 2000) и; увеличением количества
химиорезистентных штаммов микобактерий (И;А. Васильева, 2002; A.R.
Bahrmandet al;, 2000; S. Eockman et al:, 200ІІ; Є.Н; Collins, 2001; L. Danelish-
vilket aL, 1999; M.. Koecket ah, 2002;; A. Van Rie et al;, 1999; DJ; Palmero et
alU999). ; ;''-.''- "' v .ї-;:.'\.\
В Российской Федерации, ухудшение эпидемиологической ситуации и клинической структуры туберкулёза, регистрируется с середины 90-х тт\ прошлого столетия (М.А. Карачунский, 2002; Е.М; Белиловский и соавт., 2003) и, по мнению большинства, исследователей, обусловлено изменением социально-экономическойюбстановкив странепосле распада СССР* (М.И: Перельман, 2001; МіВ; Шилова, 2001). Известно, что неблагоприятные социальные факторы: оказывают на человека, в, первую очередь, стрессорное влияние, требующее напряжённой; деятельности адаптационных (стресс-реализующих) систем организма для выживания в: изменяющихся- условиях социума:(Ф.ЗіМеерсон, 1981; Е.В: Сухова и соавт., 2006).
Известно также, что тяжёлое течение воспалительного процесса, в том числе — воспаления туберкулёзной этиологии; отмечается при его развитии на фоне стадии тревоги стресс-реакции; индуцированной другими; стрессор-нымй воздействиями: (Л.С. Васильева, 1995; Л.С.Васильева и соавт., 1995;
А.П. Надеев; 1998). Не исключено, что присоединение туберкулёза к, пре-морбидному стрессу, вызванному социальными влияниями, является одной из причин тяжёлого течения заболевания. Эта точка зрения, несомненно, заслуживает внимания и детального изучения.
Наличие взаимосвязи между состоянием адаптационных систем организма больных и характером течения туберкулёза было доказано в» исследованиях И.Г.Гурьевой, Е.В.Старостенко и соавт. (И.Г.Гурьева, Е.В.Старостенко, 1973; И.Г.Гурьева и соавт., 1988; Е.В.Старостенко, 1989; 1993) на основании данных о том, что развитие специфического-воспаления по экссудативно-некротическому типу сопровождается стресс-реакцией (1 тип течения туберкулёза), а фиброзно-продуктивные процессы протекают на внестрессовом фоне. Диспропорция в соотношении глюкокортикоиды (ГК)/минералокортикоиды в сторону преобладания* стимулирующих воспаление минералокортикоидов, выявляемая у больных с 1 типом заболевания, была обозначена как «относительная глюкокортикоидная недостаточность», которую, по мнению» авторов, необходимо купировать дополнительным назначением синтетических ГК (И.Г.Гурьева, Е.В.Старостенко, 1973; И.Г.Гурьева и соавт., 1988; Е.В.Старостенко, 1989; 1993). Приведённая аргументация, учитывающая только противовоспалительные эффекты глюко-кортикоидов, требует существенной переоценки в свете современных знаний о дозозависимых механизмах действия ГК в отношении воспаления.
Кроме того, учение о стрессе дифференцирует адаптационные реакции организма на дистресс и эустресс (Г. Селье, 1982). Дистресс (тяжёлый стресс) сопровождается продолжительной гиперпродукцией глюкокорти-коидов и катехоламинов (В.Н. Васильев и B.C. Чугунов, 1985; Дж. Теппер-мен и X. Теппермен, 1989; В.И. Кулинский, 2000), иммунодепрессией (О.А. Макарова, Л.С. Васильева, 2001; 2002; Y. Yamanishi et al., 2003), спонтанной системной альтерацией тканей (Ф.З. Меерсон, 1981; Л.А. Украинская, 2002; М. Wlaschek, К. Scharffetter-Kochanek, 2005), резким снижением резистент-
ности'организма (Ю.Н. Васильев и соавт., 2000), является абсолютным противопоказанием для назначения глюкокортикоидов и показанием для стресс-лимитирующей терапии (Л.С. Васильева и соавт., 1995). Эустресс - адаптивная реакция, оптимизирующая течение вызвавшего её патологического процесса и потому не требующая,дополнительной коррекции (Л.С. Васильева и соавт., 1995; А.Г. Курыгин, 2006).
Следовательно, в контексте современных положений учения о стрессе, патогенетическую коррекцию адаптационных реакций организма необходимо предварять определением вида стресс-реакции. Выяснение патофизиологической основы внестрессового, адекватно активированного «или гиперактивного состояния стресс-реализующих систем организма может изменить тактику патогенетической терапии впервые выявленных больных с различными формами туберкулёза лёгких.
В соответствии с вышесказанным, цель исследования состояла визу-чении* особенностей течения туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных с различным, состоянием стресс-реализующих систем организма, выявлении адаптационных реакций, нуждающихся в коррекции, и в оценке эффективности использования патогенетического воздействия на адаптационные механизмы организма вкомплексном лечении больных.
Для реализации поставленной, цели последовательно решались следующие задачи:
Обосновать роль преморбидных стрессогенных воздействий в ухудшении современной эпидемиологической обстановки и клинической структуры заболеваемости туберкулёзом лёгких в Иркутской области.
Провести дифференцированную оценку функционального состояния адаптационных механизмов организма у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких.
Изучить особенности клинического течения туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных с разными типами адаптационных реакций организма.
Провести сравнительное изучение эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с разными типами активации адаптационных систем организма на фоне применения стандартных схем противотуберкулёзной терапии.
Оценить клиническую эффективность стресс-лимитирующих препаратов в комплексном лечении впервые выявленных больных с казеознойпнев-монией и распространённым инфильтративным туберкулёзом лёгких, клинически характеризующимся выраженными интоксикационными и респираторными симптомами.
Изучить эффективность лечения впервые выявленных больных с очаговой и инфильтративной формами туберкулеза лёгких, протекающими со слабо выраженными интоксикационными и респираторными симптомами, на фоне применения стресс-индукторной коррекции внестрессового состояния.
Научная новизна. Впервые доказано, что у вновь выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются три разных типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрессовое состояние. Установлено, что различные адаптационные реакции оказывают разнонаправленное влияние не только на характер течения заболевания, но и на эффективность лечения впервые выявленных больных.
Впервые показано, что у вновь выявленных больных с очаговыми и инфильтративными процессами в лёгких, протекающими с умеренно выраженными интоксикационными и лёгочными симптомами, определяется эу-стресс-реакция, которая формируется в ответ на развитие туберкулёза, сти-
мулирует иммунные реакции! организма, обеспечивает высокую результа-. тивность лечения;больных и не требует патогенетической коррекции.
Впервые; подтверждена патогенетическая^роль неблагоприятного пре-
морбидного стрессогенного фона в ухудшении клинической! структуры ЗЯгг
болеваемости туберкулезом .лёгких. Установлено, что' интеграция» премор-
бидного стресса? и стресса* вызванного туберкулёзным; воспалением*: приво-.; '
дит к. формированию дистресс-реакции, которая оказывает,иммунодепрес-
сивное тпровоспалительное влияние, является;одним из механизмов^ пато
генеза, заболевания и фактором, снижающим эффективность терапиш боль
ных с казеозной пневмонией: и распространёнными инфильтративными про
цессами с тяжёлым-течением. .
Приоритетным является^ патогенетическое обоснование-необходимости ограничения «дистресса,у больных этой группы. Доказано, что использование-стресс-лимитирующей терапии в лечении; больных с казеознойг пневмонией и. распространённым инфильтративньім туберкулёзом, с выраженныг миг респираторными! щ интоксикационными проявлениями приводит, к сни-,жению активности/'адаптационных систем организма*, переходу стадии; тревоги, дистресса в стадию резистентности! и, как следствие, к стимуляции реакций! клеточного иммунитета и репаративных процессов в легких.
Раскрыта патогенетическая роль внестрессового состояния, обосновано і его влияние;на. эффективность, лечения! впервые, выявленных больных с очаговой и инфильтративнойг формами туберкулёза лёгких, протекающими со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами. Показано* что применение циклоферона, обладающего стресс-индукторным воздействием, приводит к стимуляции процессов заживления лёгочной ткани у больных этой группы.
Практическая* значимость. Разработаны новые, основанные на коррекции адаптационных реакций организма, патогенетические подходы к
комплексной противотуберкулёзной терапии, позволяющие повысить эффективность лечения впервые выявленных больных.
Доказано, что применение стресс-лимитирующих препаратов в лечении больных с казеозной пневмонией и распространёнными инфильтратив-ными процессами, клинически характеризующимися выраженными интоксикационными и лёгочными симптомами, ограничивает альтерирующее и> иммуносупрессорное действие дистресса, способствует повышению выживаемости и эффективности лечения больных этой группы. Использование стресс-индуктора циклоферона в комплексной терапии впервые выявленных больных с очаговым и инфильтративным туберкулёзом лёгких со слабо выраженными респираторными и интоксикационными симптомами приводит к существенному возрастанию эффективности лечения больных.
Определены объективные гематологические критерии выбора тактики патогенетической терапии впервые выявленных больных с учетом их адаптационного статуса. Показано, что критериями дистресса являются нейтро-фильный лейкоцитоз, лимфоцитопенияи снижение количестваэозинофилов, критериями эустресса - лимфоцитоз и нейтропения, индикатором отсутствия^ активации адаптационных систем служит нормальное соотношение лей-коцитовпериферической крови.
Получены 2 патента РФ на изобретения «Способ выбора патогенетического лечения больных с малосимптомным течением туберкулеза легких» (№ 2296996) и «Способ выбора патогенетического лечения больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких» (№ 2299438).
Научные положения, выносимые на защиту:
1. У впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких определяются три типа адаптационных реакций организма - дистресс, эустресс и внестрес-совое состояние, являющиеся важными патогенетическими звеньями развития разных клинических вариантов заболевания.
У впервые выявленных больных с очаговыми и ограниченными,инг фильтративными формами туберкулёза лёгких, протекающими с умеренно > выраженными интоксикационными и респираторными, симптомами, выявляв ется эустресс, который обеспечивает оптимальное развитие иммуннрйги воспалительной; реакций; высокую эффективность этиотропного лечения больных;.. ',';
Для-впервые выявленных больных с казеозной пневмонией! и раст пространённым инфильтративным туберкулёзом, протекающим с выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями; характерна ди-стрессовая гиперактивность адаптационных систем, углубляющая иммунодефицит, стимулирующая альтеративные процессы в: лёгких,, снижающая эффективность терапии больных и требующая стрёсс-лимитирующей коррекции:
4;,У впервые:, выявлённыхбольных. с очаговыми5 и ограниченными ин-фильтративньїмиї формами туберкулёза лёгких, клинически, проявляющимися^ слабо выраженными интоксикационными ^лёгочными.. симптомами;, определяется внёстрессовое состояние- адаптационных систем, снижающее эффективность лечения больных и требующее коррекции стресс-индукторами.
5: Использование патогенетической коррекции дистрессового? и вне-стрессового состояния в,комплексной^ противотуберкулёзной терапии)способствует повышению эффективности лечения впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких как по прекращению бактериовыделения, так и по закрытию полостей распада.
Апробация., Материалы диссертации представлены на заседаниях Общества фтизиатров Иркутской области (Иркутск, 2004, 2005, 2006, 2007 гг.), на заочной электронной конференции «Современные проблемы науки и образования» (15-20 ноября 2004 г.), на XI международном симпозиуме Российско-Японского Медицинского Обмена (Niigata, 2004), на научной конфе-
ренции ИГМУ «Новые технологии в медицине» (Иркутск, 2006), на международном конкурсе «Циклоферон: 10 лет в клинической практике» (Санкт-Петербург, 2006 - вторая премия), на совместном заседании кафедр фтизио-пульмонологии, гистологии, цитологии и эмбриологии, нормальной и патологической физиологии ИГМУ (Иркутск, 2008), на расширенном заседании проблемной комиссии ИГМУ «Морфология, физиология и общая патология» с участием кафедры фтизиопульмонологии (Иркутск, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 научных статей (в том числе, 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ) и монография «Туберкулёз и стресс», получено 2 патента на изобретения.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 240 страницах по традиционному плану, включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов, обсуждение собственных результатов, заключение, выводы, список литературы из 439 научных работ, в том числе - 203 работы зарубежных авторов, и приложения.
Результаты исследования представлены на 106 рисунках в виде графиков, схем, фотографий рентгенограмм и в 43 таблицах, а также иллюстрированы 5 клиническими примерами.
