Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.Фибрилляция предсердий: определение, классификация, эпидемиология 16
2. Механизмы и патогенез фибрилляции предсердий 17
2.1 Механизмы ФП 17
2.2 Механизмы re-entry 18
2.3 Потенциал действия в клетках предсердий и желудочков .20
3. Тахиаритмическое ремоделирование предсердий .22
4. Антиаритмические препараты в лечении ФП. Медикаментозная кардиоверсия 23
4.1 Амиодарон. 27
4.2 Соталол 29
4.3 Дронедарон 30
4.4 Ибутилид 34
4.5 Дофетилид 35
4.6 «Предсердно-селективный» ААП III класса - вернакалант 36
5. Удлиненный интервал QT и torsade de pointes при использовании ААП37
6. Отечественные антиаритмические препараты III класса .43
6.1 Нибентан. Результаты экспериментальных исследований .43
6.2 Ниферидил. Результаты экспериментальных исследований .47
6.2.1 Ионные механизмы действия ниферидила и влияние на ПД .47
6.2.2 Действие ниферидила на рефрактерные периоды и проводимость .48
6.2.3 Антиаритмическая активность ниферидила на моделях ваготонической фибрилляции предсердий 49
Глава 2. Структура исследования 53
Глава 3. Электрофизиологические эффекты и антиаритмическая эффективность нибентана и ниферидила у больных с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями55
Задачи исследования 55
Методы исследования .56
3.1 Электрофизиологические эффекты и антиаритмическая эффективность нибентана у больных с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями 61
3.1.1 Клиническая характеристика больных .61
3.1.2 Влияние нибентана на электрокардиографические показатели и автоматическую функцию СУ 63
3.1.3 Влияние нибентана на предсердную и атрио-вентрикулярную проводимость 65
3.1.4 Влияние нибентана на рефрактерные периоды предсердий 66
3.1.5 Влияние нибентана на рефрактерные периоды АВ узла и системы Гиса-Пуркинье 68
3.1.6 Влияние нибентана на рефрактерные периоды верхушки правого желудочка 70
3.1.7 Влияние нибентана на ЭФ показатели пучка Кента .71
3.1.8 Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПОРТ73
3.1.9 Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПАВУРТ .75
3.1.10 Проаритмические и иные побочные эффекты нибентана .77
3.2 Результаты изучения электрофизиологических эффектов ниферидила
у больных с наджелудочковыми реципрокными тахикардиями .79
3.2.1 Влияние ниферидила на электрокардиографические показатели и автоматическую функцию СУ 80
3.2.2 Влияние ниферидила на предсердную и атриовентрикулярную проводимость .82
3.2.3 Влияние ниферидила на рефрактерные периоды предсердий 83
3.2.4 Влияние ниферидила на рефрактерные периоды АВ узла и системы Гиса-Пуркинье .84
3.2.5 Влияние ниферидила на рефрактерные периоды верхушки правого желудочка 85
3.2.6 Влияние ниферидила на ЭФ показатели пучка Кента 87
3.2.7 Эффективность и механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных с ПОРТ 89
3.2.8 Эффективность и механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных с ПАВУРТ 91
3.2.9 Проаритмические и иные побочные эффекты ниферидила 93
Глава 4. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП нибентаном96
4.1 Цели и задачи исследования 96
4.2 Материал и методы, дизайн исследования 97
4.3 Результаты исследования 101
4.3.1 Клиническая характеристика больных 101
4.3.2 Эффективность кардиоверсии нибентаном в дозах 0,0625 и 0,125 мг/кг 103
4.3.3 Динамика длительности интервалов QT/QTc после применения нибентана105
4.3.4 Эффективность кардиоверсии с использованием нибентана в зависимости от длительности ФП .108
4.3.5 Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии нибентаном 110
4.3.6 Возможность предсказания эффекта кардиоверсии с помощью ROC-анализа .112
4.3.7 Проаритмические и другие побочные эффекты нибентана 113
Глава 5. Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП и ТП ниферидилом117
5.1 Цели и задачи исследования 117
5.2 Материал и методы, дизайн исследования .118
5.3 Результаты исследования 122
5.3.1 Клиническая характеристика больных 122
5.3.2 Эффективность медикаментозной кардиоверсии ниферидилом ФП/ТП в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг .124
5.3.3 Динамика длительности интервалов QT/QTc после введения ниферидила по результатам 12-канального ХМ ЭКГ 128
5.3.4 Феномен аберрантного проведения при использовании ниферидила .132
5.3.5 Электрокардиографическая динамика частоты ФП под действием ниферидила .134
5.3.6 Эффективность кардиоверсии с использованием ниферидила в зависимости от длительности ФП140
5.3.7Предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии ниферидилом 141
5.3.8 Возможность предсказания эффекта кардиоверсии с помощью ROC-анализа 143
5.3.9 Проаритмические и другие побочные эффекты ниферидила 144
Глава 6.Обсуждение 148
6.1 Электрофизиологические эффекты и механизмы антиаритмического действия нибентана и ниферидила 148
6.2 Медикаментозная кардиоверсия персистирующей ФП/ТП с использованием нибентана и ниферидила 162
6.3 Проаритмические и другие побочные эффекты нибентана и ниферидила...177
6.4 Заключение .182
7. Выводы 183
8. Практические рекомендации 185 8. Литература 187
- Удлиненный интервал QT и torsade de pointes при использовании ААП
- Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПОРТ
- Динамика длительности интервалов QT/QTc после применения нибентана
- Эффективность кардиоверсии с использованием ниферидила в зависимости от длительности ФП
Введение к работе
Актуальность проблемы. Фибрилляция предсердий (ФП) – самое частое нарушение сердечного ритма у человека, распространнность которого составляет около 2% в популяции. Вероятность возникновения ФП существенно увеличивается с возрастом, достигая 9% у лиц старше 80 лет (Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. 2001; 86:516– 521).
. ФП не только снижает качество жизни, но и способствует прогрессированию сердечной
недостаточности, развитию тромбоэмболических осложнений, прежде всего,
ишемического инсульта. Учитывая тенденцию к старению населения в экономически развитых странах, становится понятно, что эффективное лечение ФП является к тому же серьзной социальной задачей.
Несмотря на безусловные успехи катетерных технологий в лечении ФП, для значительного числа пациентов с этой аритмией антиаритмическая терапия сегодня – это клинически обоснованный и осознанный выбор врача и больного.
Эпоха широкого клинического применения антиаритмических препаратов началась с появления в начале 70-х годов амиодарона и соталола. По прошествии почти полувека, амиодарон по-прежнему остается одним из самых эффективных антиаритмических средств для лечения ФП. Последние два десятилетия надежды на появление новых эффективных антиаритмических средств были связаны с препаратами III класса по классификации Vaughan Williams. Причиной этого стало накопление информации о увеличении смертности при использовании препаратов I класса. Их высокая эффективность в отношении большинства известных аритмий оказалась сопряжена с риском проаритмических осложнений у значительной части больных с дисфункцией левого желудочка. В Сochrane review (2007) приводятся данные о существенном (на 20-50%) уменьшении числа рецидивов ФП под действием ААП IA и IC классов, но именно эти антиаритмические средства характеризуются наиболее высоким риском развития опасных проаритмических эффектов при их использовании у больных с органической патологией сердца.
Поиск новых ААП проводился на основе представлений об «идеальном»
антиаритмическом препарате для лечения ФП. Это должен быть ААП III класса со
следующими свойствами: 1) умеренным подавлением автоматической функции
синусового узла для нормализации ЧСС, 2) возможностью контроля частоты ритма
желудочков при ФП, 3) удлинением потенциала действия и рефрактерности
преимущественно в предсердиях и минимальным риском удлинения QT и развития
torsade de pointes (TdP), 4) подавлением ранних постдеполяризаций в М-клетках и
волокнах Пуркинье, 5) уменьшением гетерогенности рефрактерных периодов в миокарде
желудочков, 6) отсутствием аритмогенности, 7) эффективностью как в отношении предсердных, так и желудочковых аритмий, 8) благоприятным или нейтральным влиянием на выживаемость, 9) сохранением эффективности без развития побочных эффектов при длительном применении.
Поиск новых антиаритмических препаратов III класса прошел через этап синтеза т.н. «чистых» ААП III класса, что подразумевало наличие единственного или основного ионного тока реполяризации как мишени кардиотропного воздействия. Предполагалось, что такие препараты будут обладать минимальными побочными эффектами в отличие от «мультиканального» блокатора - амиодарона. Однако в реальности оказалось, что такие препараты, как: d-соталол, дофетилид, сематилид и др. - при весьма умеренной эффективности имели высокий риск проаритмических осложнений, обусловленной их избирательной активностью в подавлении калиевого тока в желудочках. На смену концепции применения «чистых» ААП пришла идея создания препаратов с селективной активностью в предсердиях и минимальным влиянием на ПД в желудочках. Мишенью для подобного рода средств могли бы стать калиевые токи, обеспечивающие реполяризацию в предсердиях и не встречающиеся в желудочках. Казалось, что этот путь должен привести к созданию антиаритмического средства, эффективного в отношении предсердной аритмии, и, одновременно, не вызывающего «torsade de pointes». Первым АПП III класса с «предсердно-селективной» активностью стал вернакалант (Pratt CM, Roy D, Torp-Pedersen C, Wyse DG, Toft E, Juul-Miller S, al.. 2010; 106:1277-83).
Сегодня с целью контроля синусового ритма у больных с ФП в Европе применяются 5 ААП: амиодарон (III класс), дизопирамид (IA класс), флекаинид (IC класс), пропафенон (IС класс) и соталол (III класс). В США с этими же целями применяется дофетилид. В России помимо амиодарона, соталола и пропафенона, доступны препараты IC класса: этацизин и аллапинин.
В последнем пересмотре Европейских рекомендации по лечению ФП (Guidelines for the management of atrial fibrillation (ESC) doi:0.1093/eurheartj/ehq278), для медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной ФП рекомендованы препараты IC класса - флекаинид и пропафенон, эффективные в 90% случаев при ФП длительностью менее 24 часов, а также препараты III класса - ибутилид и вернакалант.
Вернакалант в 2012 году был одобрен в США и странах Евросоюза для медикаментозной кардиоверсии пароксизмальной ФП продолжительностью до 7 суток. Клинические исследования показали крайне низкую эффективность вернакаланта при персистирующей форме ФП/ТП. Кроме того, испытания таблетированной формы вернакаланта были остановлены из-за низкой эффективности препарата. Вернакалант безусловно оправдал себя с точки зрения безопасности – препарат не удлинял QT и не
проявлял аритмогенных эффектов. Вместе с тем, все чаще высказывается мнение, что залогом эффективности ААП, вероятно, должно быть влияние на несколько ионных мишеней или даже комбинация свойств препаратов разных классов.
Следует подчеркнуть, что помимо вернакаланта эффективность и других АПП при персистирующей форме ФП невысока. Именно поэтому, текущие Европейские рекомендации не выделяют лиц с персистирующей фибрилляцией или трепетанием предсердий в качестве контингента для медикаментозной кардиоверсии. Таким образом, для значительной части больных методом восстановления синусового ритма остается электрическая кардиоверсия.
Первыми отечественными антиаритмическими препаратами III класса стали нибентан, и синтезированный позднее, его структурный аналог – ниферидил. Оба препарата реализуют свою кардиотропную активность, блокируя калиевые токи задержанного выпрямления Ik+, и обладают антихолинэргическим действием за счет подавления ацетилхолин-чувствительного калиевого тока IКAch в предсердиях. Нибентан и ниферидил в экспериментальных условиях удлиняли реполяризацию ПД и увеличивали рефрактерные периоды в предсердиях и желудочках. Оба препарата показали высокую антиаритмическую активность на модели холинэргической фибрилляции предсердий у экспериментальных животных (Розенштраух и соавт. 1995,2000,2003,2004 гг.).
Цель исследования:
Изучить электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия, антиаритмическую эффективность, возможные побочные эффекты антиаритмических препаратов III класса нибентана и ниферидила (РГ-2) при внутривенном введении у лиц с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями (внутрисердечное ЭФИ) и у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий (медикаментозная кардиоверсия).
Задачи исследования:
-
В условиях внутрисердечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) изучить влияние нибентана при его в/в введении в дозе 0.125 мг/кг на показатели ЭКГ, автоматическую функцию синусового узла, время проведения и рефрактерные периоды специализированной проводящей системы сердца, аномальных путей проведения, миокарда предсердий и желудочков.
-
В условиях внутрисердечного ЭФИ изучить влияние ниферидила (РГ-2) при его в/в введении в дозе 0.02 мг/кг на показатели ЭКГ, автоматическую функцию синусового узла,
время проведения и рефрактерные периоды специализированной проводящей системы сердца, аномальных путей проведения, миокарда предсердий и желудочков.
3. Провести сравнительный анализ вышеперечисленных показателей, изученных после
введения нибентана и ниферидила.
4. Изучить купирующую эффективность нибентана и ниферидила при пароксизмальных
наджелудочковых тахикардиях, воспроизводимых в ходе контрольного ЭФИ.
-
Изучить возможность нибентана и ниферидила предупреждать повторную индукцию пароксизмальных наджелудочковых тахикардий после введения препаратов.
-
Оценить эффективность применения нибентана в дозах от 0.625 до 0.125 мг/кг и ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг при проведении медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.
-
Определить предикторы эффективности медикаментозной кардиоверсии ФП нибентаном и ниферидилом.
-
Изучить динамику показателей ЭКГ после применения нибентана и ниферидила при проведении медикаментозной кардиоверсии ФП/ТП.
-
Определить характер и частоту возможных нежелательных, в том числе проаритмических побочных явлений, при применении нибентана и ниферидила в указанных дозах.
Научная новизна
В работе впервые представлены сравнительные результаты клинических
исследований первых отечественных антиаритмических препаратов III класса –
нибентана и ниферидила. Оригинальные данные были получены в результате 20-летних
клинических испытаний, проводившихся в отделе клинической электрофизиологии
Института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова. В работе представлены
результаты внутрисердечных ЭФИ, определивших спектр электрофизиологических
эффектов обоих препаратов и подтвердивших данные доклинических экспериментальных работ. Был раскрыт механизм действия и выявлена высокая антиаритмическая эффективность нибентана и ниферидила у больных с наджелудочковыми тахикардиями. В работе впервые представлены сравнительные результаты изучения обоих препаратов в качестве средств для медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой ФП и ТП. Показано, что оба препарата, но, в особенности – ниферидил, обладают экстраординарной антиаритмической эффективностью при восстановлении ритма у этой наиболее сложной категории больных. В работе показано, что нибентан и ниферидил – первые в мировой клинической практике ААП, эффективность которых сопоставима с эффективностью электрической кардиоверсии.
Кроме того, в работе детально проанализированы фармакодинамические эффекты
препаратов, изучены возможные предикторы антиаритмической эффективности,
определен спектр и вероятность реализации побочных и, в том числе, проаритмических эффектов.
Практическая значимость
Результаты клинического изучения нибентана – его электрофизиологических
эффектов, антиаритмической эффективности у больных с наджелудочковыми
тахиаритмиями стали основой для выработки рекомендаций по его практическому
использованию. Нибентан стал первым зарегистрированным отечественным
антиаритмическим препаратом III класса и первым препаратом, официально
рекомендуемым в качестве лекарственного средства для медикаментозной кардиоверсии
фибрилляции и трепетания предсердий, и прежде всего, при их персистирующих формах.
Ниферидил продемонстрировал эффективность при наджелудочковых тахикардиях,
сопоставимую с эффективностью нибентана у той же категории пациентов.
Однако, наибольшее внимание ниферидил заслуживает благодаря его беспрецедентной эффективности в качестве ААП для восстановления синусового ритма при персистирующей ФП и ТП. Поскольку, эффективность ниферидила превосходит эффективность не только нибентана, но и всех ныне применяемых ААП с этой целью в мире, это позволило рекомендовать ниферидил для регистрации Минздравом РФ в качестве средства для медикаментозной кардиоверсии персистирующих форм ФП и ТП, как альтернативы применению электрической кардиоверсии.
Внедрение в практику. На основании результатов, полученных в ходе клинических
исследований, представленных в настоящей работе, нибентан и ниферидил были
зарегистрированы как ААП III класса и рекомендованы в качестве средств для
восстановления синусового ритма (медикаментозная кардиоверсия) при персистирующей ФП и ТП.
Апробация работы состоялась 29 апреля 2014 г. на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» МЗ РФ.
Материалы работы доложены на I Cъезде кардиологов России и стран СНГ в 1997
г.; Российском конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» в
г.Томск, 2004 г.; Всероссийском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2005г.,
2011,2012 гг., Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых-
кардиологов «Актуальные проблемы кардиологии» Москва 2005; I Всероссийском съезде аритмологов. Москва 2005г.; на Международных конгрессах по электрокардиостимуляции
и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим» в Санкт-Петербурге в 1995, 2006, 2012 гг.; на Всероссийской конференции «Неотложные состояния в кардиологии» Москва, 2006; на II Евразийском конгрессе кардиологов. Минск. 2011; на IV Всероссийской конференции «Неотложная кардиология – 2011», Москва 2011; на IV и V Всероссийских съездах аритмологов в Москве 2011 и 2013 гг.; на ежегодных сессиях РКНПК в 2013, 2014 гг.; на Congress of European Society of cardiology в 1996,2006,2012гг (Barcelona, Munich).; на International Congress of Pacing and Clinical Electrophysiology в 2011 г.( Athens, Greece); на International Congress «Cardiostim» в 2012 (Nice); на American Heart Association Scientific Sessions and Resuscitation Science Symposium (Los Angeles, USA) в 2012; на Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2011); на International Congress EUROPACE в 2011, 2013 гг.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 12 в журналах ВАК, 1 глава - в руководстве по сердечно-сосудистой патологии. Результаты работы также отражены в руководство по лечению нарушений сердечного ритма и руководстве по кардиологии.
Структура и объем работы:
Удлиненный интервал QT и torsade de pointes при использовании ААП
Синдром удлиненного интервала QT характеризуется увеличенной продолжительностью интервала QT на ЭКГ и повышенным риском развития жизнеугрожающей полиморфной ЖТ типа torsade de pointes.
У взрослых здоровых лиц интервал QT (измеренный в отведении II) не должен превышать 400 мс [84]. Учитывая зависимость продолжительности QT от частоты сердечного ритма используют модифицированный показатель – корригированный интервал QTc. Наиболее часто для этой цели используют формулу Bazzet (QTc=QT/R-R(сек)) [85]. Удлиненным считается интервал QTc более 450 мс для женщин и более 430 – для мужчин. Значительное удлинение QT под действием антиаритмических и других средств является предиктором развития ТdP. Считается, что риск развития желудочковых аритмий возрастает при удлинении QTc на 50 мс и более от исходного значения или при абсолютном значении QTc более 500 мс [86]. Интервал QТ, регистрируемый при поверхностной электрокардиографии, отражает продолжительность потенциала действия (ПД) преимущественно в желудочках и чаще всего удлинение интервала QT cвязано с удлинением 3 фазы реполяризации ПД. В формировании ПД участвуют более 20 ионных токов, а процесс реполяризации в целом может быть представлен следующим образом. Фаза 1 реполяризации определяется выходящими кратковременными калиевыми токами ITO1 и ITO2. Плато фазы 2 поддерживается медленным входящим кальциевым током IСа2+ через вольтаж-зависимые каналы Cav1.2. Фаза 3 реполяризации формируется совместным влиянием трех выходящих калиевых токов – медленного IKs (ионный канал Kv7.1), быстрого - IKr (ионный канал HERG или Kv11.1) и тока аномального выпрямления IK1. ( ионный канал Kir 2.1). Таким образом, усиление входящих или ослабление (блокада) выходящих токов может приводить к удлинению реполяризации. Как правило, именно блокада выходящих калиевых токов приводит к развитию т.н. лекарственно индуцированного синдрома удлиненного QT [87]. В отличие от генетически обусловленных «каналопатий» [88-91], объединяемых термином синдромы врожденного удлиненного QT, удлинение QT, не связанное с мутациями генов, называют приобретенным (acquired long QT). В 1964 г. Seizer и Wray впервые использовали термин лекарственно-индуцированный синдром удлиненного QT при описании этого феномена у пациентов, принимавших хинидин [92]. Спустя годы перечень лекарственных препаратов провоцирующих удлинение QT и развитие потенциально опасных ЖТ оказался достаточно большим. Он включает в себя как кардиотропные лекарственные средства (прежде всего, антиаритмические), так и средства с совершенно иного назначения [93,94]. При этом (за небольшим исключением) все эти субстанции объединяет свойство блокировать HERG каналы в кардиомиоцитах желудочков или нарушать структуру белка в -субъединицах этих каналов. Результатом этого является угнетение выходящего быстрого калиевого тока IKr и удлинение реполяризации. Установлено, что к препаратам блокирующим HERG каналы относятся: антиаритмические препараты - дофетилид, ибутилид, МК-499, бретилиум, соталол, бипридил, амиодарон, хинидин, аймалин, пропафенон, а также целый ряд других лекарственных средств [95]. Удлинение реполяризации необходимое, но не единственное условие развития ЖТ типа TdP. Так амиодарон при его назначении в терапевтических дозах нередко вызывает удлинение QTc более 50 мс, что крайне редко приводит к развитию TdP. В то же время действие антигистаминного препарата astemizole сопряжено с риском развития TdP при удлинении QTc всего на 10 мс. Объяснением этого факта могут быть различия в т.н. гетерогенности реполяризации, связанная с различной трансмуральной плотностью ионных каналов в миокарде желудочков. Различают субэпикардиальный, средний (М клетки), субэндокардиальный слои миокарда и волокна Пуркинье. Гетерогенность реполяризации может возрастать или уменьшаться под действием различных лекарственных средств. Так например, HERG каналы быстрого калиевого тока IKr представлены преимущественно в волокнах Пуркинье и М-клетках, в то время как IKs и IK1 токов в волокнах Пуркинье практически не обнаруживается. Таким образом, антиаритмические средства, блокирующие ток IKr и не влияющие на другие каналы, усиливают трансмуральную гетерогенность реполяризации и повышают риск TdP. Амиодарон, как было отмечено выше, вызывает существенное удлинение QTc без риска развития TdP. Это «защитное» свойство амиодарона возможно связано блокадой нескольких токов, в том числе ICa и INa, что приводит к более гомогенной реполяризации желудочков.
Селективные блокаторы тока IKr усиливают гетерогенность реполяризации между эндокардом и эпикардом и приводят к тому, что в различных частях миокарда желудочков кардиомиоциты находятся в различных фазах ПД, что способствует реализации проаритмических событий [96-98].
Следует отметить, что ряд патологических состояний может также провоцировать или усугублять удлинение фаз реполяризации и приводить к развитию синдрома удлиненного QT. К таким состояниям относятся гипокалемия, гипомагнеземия, брадикардия, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, женский пол, генный полиморфизм, ишемическая кардиомиопатия, гипотиреоз и некоторые другие [99]. Высказывают предположение, что у некоторых больных удлинение QT и развитие TdP может быть связано с т.н. недостаточным резервом реполяризации – “reduced repolarization reserve” [100]. Вероятно, часть людей в популяции является носителями субклинических мутаций, нарушающих регуляцию тех или иных ионных токов. Клинически эти аномалии проявляются только после контакта человека с лекарственным препаратом или иной субстанцией, провоцирующей удлинение QT. Во всяком случае, концепция «недостаточного резерва реполяризации» могла бы объяснить значительную часть проаритмических эффектов ААП у относительно здоровых лиц без видимой сопутствующей и провоцирующей патологии. Хорошо известно, что наибольший риск развития TdP связан с применением антиаритмических средств III класса. Эти препараты (за редким исключением) влияют на ионные токи как в предсердиях, так и желудочках, и поэтому обладают в той или иной степени проаритмическим потенциалом. Наиболее редко (не чаще 0,5%) TdP наблюдается при использовании амиодарона [101]. Для большинства, используемых сейчас АПП III класса, характерна дозозависимость в проявлении проаритмических эффектов. Частота развития TdP при использовании ибутилида в дозе 0,005-0,025 мг/кг составляет от 1,6 до 3,6% и возрастает до 8,6% при увеличении используемой дозы до 0,5-1,0 мг/кг [102,103]. Дофетилид в дозе 8 мг/кг вызывает TdP у 1-8% пациентов, а при его применении в дозе до 12 мг/кг – у 13% больных [104-106]. При применении азимилида сообщается о 1% развития TdP [107]. Единственным на сегодняшний день препаратом III класса, при использовании которого не было отмечено TdP, является вернакалант, что связано с крайне незначительным влиянием вернакаланта на токи реполяризации в желудочках.
Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПОРТ
Как было указано выше (таб.3-1), в ходе контрольного ЭФИ у всех 10 больных с аномальными предсердно-желудочковыми проводящими путями при контрольном ЭФИ была индуцирована пароксизмальная ортодромная реципрокная тахикардия. Продолжительность цикла тахикардии составляла от 380мс (158 в мин) до 270 мс (220 в мин). Купирующий эффект нибентана был изучен у 8 из 10 больных. Тахикардия была купирована в 7 случаях (88%) в среднем на 3 минуте от начала введения. Механизмом антиаритмического действия нибентана у 4 больных с ПОРТ было прерывание импульса в ретроградном звене re-entry (миокард желудочков-пучок Кента). На рисунке 3-8 в последнем цикле тахикардии после осцилляции желудочков (V) отсутствует возбуждение предсердий (А), что отражает возникновение блокады в ретроградном звене – п. Кента. У 3 больных областью прерывания re-entry являлся антероградный участок волны возбуждения - система Гиса-Пуркинье.
При повторном ЭФИ (после введения нибентана) ортодромная тахикардия не воспроизводилась у 8 больных из 11, т.е. предупреждающий эффект препарата был достигнут в 73% случаев. Таким образом, как было отмечено раннее, значительное увеличение под действием нибентана рефрактерных периодов в системе Гиса- Пуркинье (ФРП на 27,8%), желудочков и пучка Кента (ЭРП на 25,5%) в ретроградном направлении является электрофизиологической основой реализации механизмов антиаритмического действия нибентана при ПОРТ. 3.1.9 Эффективность и механизмы антиаритмического действия нибентана у больных с ПАВУРТ Среди 10 больных с продольной диссоциацией АВ узла (ПДАВУ), диагностированной в ходе контрольного ЭФИ (таб.3-1) влияние нибентана на рефрактерные периоды (быстрого) пути было изучено у 6 пациентов. Динамика этих показателей не была определена у других больных из-за выраженного увеличения под действием нибентана рефрактерности правого предсердия. Под действием препарата было отмечено достоверное увеличение ФРП пути от 406±79 мс до 460±69 мс (+14,2%, p 0.05).
Увеличение ЭРП и ОРП пути не было статистически достоверным. Также, статистически не достоверно, со 156 до 141 уд/мин снизилась частота развития блокады в пути в антероградном направлении. Рефрактерные периоды (медленного) пути не удалось определить ни до, ни после введения нибентана, поскольку абсолютные значения ЭРП правого предсердия превышали ЭРП «медленного» пути во всех случаях. Влияние нибентана на рефрактерные периоды, характеризующие ретроградное проведение по АВ соединению (при стимуляции правого желудочка) было изучено у 7 пациентов. В остальных случаях это было невозможно из-за значительного увеличения ФРП ПЖ. Ретроградное проведение по желудочково-предсердной проводящей системе (ЖППС) характеризует ЭФ свойства не только собственно АВ узла, но и миокард ПЖ и систему Гиса-Пуркинье. После введения нибентана ФРП ЖППС достоверно увеличился с 375±25 мс до 471±27 мс (+25,7% , p 0.001), а ОРП возрос с 383±27 мс до 488±45 мс (+28,2% , p 0.001). Введение нибентана на фоне пароксизма тахикардии проводилось у 9 больных из 10. Тахикардия была купирована в 5 (55,5%) случаях. Во всех 5 случаях блокада проведения импульса произошла в ретроградном звене ( пути) re-entry как представлено на рисунке 3-9. При повторной программированной стимуляции (на фоне действия нибентана) ПАВУРТ не была воспроизводима у 8 из 10 пациентов, т.е. предупреждающая антиаритмическая эффективность составила 80%.
Таким образом, у больных с ПАВУРТ под влиянием нибентана было отмечено достоверное увеличение рефрактерных периодов пути в антероградном направлении. Рис. 3-9 Купирование ПАВУРТ нибентаном. Прерывание re-entry в ретроградном звене – пути. Остальные обозначения как на рис.3-8 Учитывая конкретное место реализации купирующего антиаритмического действия препарата ( путь как ретроградное звено re-entry), можно предположить, что под действием нибентана произошло увеличение рефрактерных периодов пути и в ретроградном направлении. Именно это явилось электрофизиологической основой механизма антиаритмического действия препарата.
Динамика длительности интервалов QT/QTc после применения нибентана
Длительность интервалов QT и QTc, зарегистрированная на синусовом ритме сразу после успешной кардиоверсии первым болюсом составила 450±58 мс и 500±46 мс, соответственно. Значения тех же показателей, зарегистрированные после восстановления синусового ритма 2-м болюсом были несколько больше, но статистически достоверно не увеличились и составляли 476±50 мс и 588±53 мс, соответственно.
Среди больных с восстановленным синусовым ритмом после использования 2 болюсов нибентана был проведен почасовой анализ динамики QT/QTc с помощью 24-часового ХМ ЭКГ в 12-ти отведениях. Средние значения интервалов QT и QTc, измеренные в течение первого часа наблюдения были 468±36 мс и 480±32 мс, соответственно (рис.4-5). Статистически значимое (по сравнению с исходными значениями) укорочение этих интервалов было зарегистрировано к 7 часу мониторирования (на рисунке отмечено ). Средняя длительность интервалов QT и QTc составила к этому моменту 444±63 мс и 456±40 мс.
В период ночного сна (начиная с 9 часа наблюдения – см. на рис. 4-5) и соответствующего снижения частоты СР отмечалась тенденция к увеличению QT при продолжающемся уменьшении значений QTc. Нормализация интервалов QT и QTc происходила в среднем через 17-18 часов после введения нибентана.
Обращает на себя внимание единственный случай «нетипичной» динамики интервалов QT и QTc. У пациентки с ФП после восстановления синусового ритма нибентаном в дозе 0,125 мг/кг значения QT/QTc не превышали 440 мс. Однако к 3 часу наблюдения был отмечен значительный рост этих показателей до 640 и 739 мс, соответственно. На пике максимальных значений QT/QTc были зарегистрированы несколько пробежек асимптомной полиморфной ЖТ типа TDP. Значения интервалов QT/QTc снизились к 6 часу наблюдения до 500 мс, однако превышали (480 и 470 мс) средние показатели по группе (400±35мс и 433±27мс) вплоть до 22 часа наблюдения. Рис. 4-6. Аберрантное проведения после введения нибентана на фоне ФП (А) и в комплексах предсердной тахикардии после восстановления СР (Б). Как и при внутрисердечных ЭФИ, в настоящем исследовании действие нибентана сопровождалось феноменом аберрантного проведения. Данный феномен наблюдался у 67% пациентов и проявлялся в виде одиночных или групповых аберрантных комплексов QRS, расширенных и деформированных по типу блокады ножек п. Гиса. Этот феномен появлялся на фоне ФП практически сразу после начала введения препарата (рис. 4-6,А). В ряде случаев (13% наблюдений) аберрантное проведение сохранялось и после восстановления синусового ритма в QRS комплексах суправентрикулярной эктопической активности (экстрасистолия, пробежки предсердной тахикардии), т.е. носило частотно-зависимый характер (4-6,Б).
Следует еще раз подчеркнуть, что феномен аберрантного проведения не является проаритмическим побочным действием нибентана и отражает замедление проведения (на фоне тахиаритмии или в н/ж экстрасистолах) в системе Гиса-Пуркинье вследствие значительного увеличения рефрактерных периодов. Аберрантное проведение описано и при использовании других АПП III класса, например – ибутилида.
Как было описано ранее, в исследование были включены пациенты с весьма различными по длительности текущими эпизодами аритмии. Так при средней длительности эпизода ФП в 6,7±6,6 месяца минимальная и максимальная продолжительность непрерывной ФП составила в этой группе 8 суток и 36 месяцев, соответственно. При этом в отличие от пациентов с ТП, где был получен 100% эффект нибентана, среди лиц с ФП эффективность кардиоверсии составила 67,8%.
В связи с этим, в группе больных с ФП была проанализирована эффективность кардиоверсии нибентаном в зависимости от длительности текущего эпизода ФП.
С этой целью все пациенты с ФП (n=56) были распределены на 4 группы в зависимости от длительности ФП (рис.4-7). В первую группу вошел 21 пациент с длительность аритмии от 8 суток до 3 месяцев. Антиаритмический эффект в этой группе был получен у 16 из 21 больного, что составило 76%. Во второй группе из 18 пациентов с продолжительностью аритмии более 3 и до 7 месяцев включительно эффект синусовый ритм был восстановлен у 13 (72%) больных. Среди 12 больных третьей группы с длительностью аритмии более 7 месяцев и до 1 года эффект составил 66%. В исследование были включены 5 пациентов с максимальной длительностью ФП - от 16 до 36 мес. Среди них ритм был восстановлен у 1 больного с ФП продолжительностью в 16 месяцев (рис. 4-7).
При длительности ФП от 8 суток до года нибентан был эффективен у 38 из 51 больного – т.е. в 72,5% случаев. Для определения предикторов эффективной кардиоверсии все пациенты с ФП (n=56) были разделены на 2 группы: 1) с эффективной кардиоверсией – 38 пациентов и 2) с неэффективной кардиоверсией – 18. При сравнительном анализе таких показателей, как пол, возраст, размеры ЛЖ и ЛП, фракция выброса левого желудочка - не было найдено значимых различий в указанных группах. При анализе сопутствующей патологии оказалось, что в группе с неэффективной кардиоверсией доля больных с т.н. «идиопатической» ФП достигала 55%, в то время, как в группе с эффективной кардиоверсией «идиопатическая» ФП диагностировалась вдвое реже – у 26,3% пациентов (p 0.03). Кроме того, были проанализированы ряд клинико-инструментальных показателей, представленных в таблице 4-2. Статистически значимые различия между двумя группами были получены по следующим признакам:
Эффективность кардиоверсии с использованием ниферидила в зависимости от длительности ФП
Как было описано ранее, в исследование были включены пациенты с существенно различающимися по длительности текущими эпизодами ФП. Минимальная продолжительность ФП была 8 суток, а максимальная - 24 месяца. Медиана длительности текущей ФП составила 3 [1.5, 6] месяца.
В группе больных с ФП была проанализирована эффективность кардиоверсии ниферидилом в зависимости от длительности текущего эпизода ФП. Пациенты с ТП были исключены из этого анализа, т.к. у них кардиоверсия была эффективна в 100% случаев.
Все больные с ФП были распределены на 4 подгруппы в зависимости от длительности ФП (рис.5-17). В группе больных с длительностью ФП от 8 дней до 3 месяцев включительно оказался 61 больной. У 56 пациентов был восстановлен синусовый ритм. В этой группе эффективность кардиоверсии была максимальной – 91,8%. Во второй группе оказалось 25 человек с длительностью текущего эпизода ФП более 3 и до 6 месяцев включительно. Антиаритмический эффект в этой группе был достигнут у 17 (68%) больных. Третью группу сформировали больные с длительностью ФП более 6, но менее 12 месяцев. Восстановление СР в этой группе наблюдалось у 12 (85.7%) из 14 больных. Наконец в группе из 11 больных с длительностью ФП от 12 и более месяцев эффективность кардиоверсии составила 72.7% (рис. 5-17).
Разделение всех больных на 2 подгруппы с длительность ФП менее и более 3 месяцев выявила статистически достоверные различия в исходе кардиоверсии ниферидилом - среди лиц с ФП 3 месяцев эффективность ниферидила составила 91.8%, в подгруппе с ФП 3 месяцев - 72.5% (р 0.02).
С целью определения возможных предикторов эффективной кардиоверсии все пациенты с ФП (п=111) были разделены на 2 группы: с эффективной кардиоверсией - 94 пациента и с неэффективной кардиоверсией - 17 пациентов.
При сравнительном анализе таких клинико-инструментальных показателей, как пол, возраст, вес, размеры ЛП и ЛЖ, фракция выброса ЛЖ - статистически значимых различий в указанных группах обнаружено не было (таб. 5-3).
Из 111 больных с ФП у 12 пациентов не было выявлено сопутствующего заболевания. Т.е. характер ФП у них был признан как «идиопатический». У всех 12 больных с «идиопатической» ФП был восстановлен синусовый ритм. Однако, констатировать отсутствие сопутствующей патологии как предиктор эффективной кардиоверсии нельзя из-за статистически не достоверной разницы между группами сравнения (р=0.23).
У пациентов с неэффективной кардиоверсией медиана длительности текущего эпизода аритмии была 5 [2, 8] месяца, что была достоверно больше, чем медиана длительности ФП в 3 [1.25, 5] месяца (p 0.038) среди лиц с восстановленным СР (рис. 5-18).
Не было обнаружено статистически достоверной разницы по таким показателям как минимальная, средняя и максимальная ЧСС, исходный интервал волн фибрилляции f-f и интервал QT.
Для определения возможности предсказания эффекта кардиоверсии длительность текущего эпизода ФП была подвергнута ROC-анализу. ROC–анализ подтвердил взаимосвязь эффективности кардиоверсии от длительности аритмии. При длительности текущего эпизода ФП до 3 месяцев включительно положительный результат процедуры предсказывается с чувствительностью в 60,2% и специфичностью в 72,2%; площадь под ROC-кривой составляет 0,647 (95% ДИ 0,5610,728, р=0.028) (рис. 5-19). После введения первого болюса у 6 (4,5%) пациентов было зарегистрировано удлинение интервала QT более 500 мс. У 3 из этих пациентов в связи удлинением QT более 500 мс дальнейшее введение препарата не проводилось. Антиаритмический эффект у этих больных достигнут не был. У одного пациента (0,7%) при исходных значениях QT/QTс = 400/363 мс после введения 1 болюса на фоне фибрилляции предсердий отмечалось удлинение интервала QT до 750 мс, появление одиночных и парных ЖЭ и пробежек полиморфной ЖТ максимальной продолжительностью до 9 комплексов, которые спонтанно прекратились через 15 мин. Восстановление синусового ритма у этого пациента произошло через 22 часа, а интервал QT/QTc к этому времени составил 424/468 мс, соответственно. Устойчивых эпизодов ЖТ типа TdP в этом случае зарегистрировано не было.
У 2 пациентов после введения ниферидила в дозе 10 мкг/кг регистрировались бессимптомные пробежки мономорфной ЖТ, состоящие из 3-13 комплексов.
После введения 2-х болюсов удлинение интервала QT 500 мс было отмечено у 5 (7,5%) больных. У 3 пациентов также наблюдалось увеличение ЖЭ, что формально можно расценивать как аритмогенное действие препарата.
Среди больных, получивших 3 болюса препарата, интервал QT был более 500 мс у 3 (6,9%) больных. Следует отметить, что различия в абсолютных значениях интервалов QT, зарегистрированных сразу после восстановления синусового ритма, с использованием одного, двух или трех болюсов не достигали степени статистической достоверности. В этой группе также в трех случаях регистрировались короткие пробежки бессимптомной мономорфной ЖТ.
