Введение к работе
Актуальность проблемы
Эффективная коррекция артериальной гипертензии, первичная и орпчная профилактика поражения органов-мишеней является на ('однятими день одной из самых актуальных проблем российской и мировой рдиолоітіи, так как высокое ЛД является самым распространенным инфицируемым фактором риска, определяющим величину сердечно-судистой смертности. Обращает внимание низкая эффективность лечения териальноіі? гипертонии: малая доля лиц с целевыми цифрами АД, высокая стота поражения органов-мишеней и развития ассоциированных клинических стоянии [Тимофеева Т.Н. и соавт., 2008, Шальнова С.А. и соавт., 2006]. южившляся ситуация іребует поиска новых подходов к лечению териальноіі гипертонии.
Ключевую роль в патогенезе проірессирования гипертонической болезни, раженпя органов-мишеней и развитии осложнений играет ремоделирование рдца п сосудов. Существенное значение в начальной стадии ремоделирования іеот функциональное изменение артерий, обусловленное эндотелиальной сфункцпей. характеризующейся дисбалансом между синтезом юпрессорных и вазодилатируюших субстанций, снижением биодоступности следнпх, в частности, эндотелийзависимого фактора релаксации - оксида via, играющего ведущую роль в реализации вазорегулирующей функции :удпсюго эндотелия. При этом происходит нарушение эндотелийзависимой латации сосудов, усиление процессов пролиферации с развитием моделирования сосудистой стенки и формированием ангиопатий. Кроме того, сфужшия сосудистого эндотелия существенно снижает эффективность ютензивной терапии, усугубляет нарушение периферической и центральной юдинамики, что является ключевым фактором формирования юртонического сердца, включающего гипертрофию миокарда левого лудочка, его диастолическую и систолическую дисфункцию. Поэтому эрекция дисфункции сосудистого эндотелия считается важнейшей задачей ісііия гипертонической болезни [Бувальцев В.И. и соавт., 2001, Шляхто Е.В. соавт.. 2002].
Большое значение в развитии эндотелиальной дисфункции последующего ремоделирования сердечно-сосудистой системы имен процессы СРО, активация которых наблюдается при артериальной гипертони Усиление СРО ускоряет распад оксида азота, подавляет экспресси эндотелиальной NO-синтазы, активирует процессы гиперкоагуляции и апопт эндотелиальных клеток [Беленков Ю.Н. и соавт., 2009, Иванов С.Г. и соав-2006].
Учитывая, что прогрессирующее ремоделирование миокарда сосудистой стенки сопровождаются нарушением внутриклеточно; энергетического обмена и активацией свободнорадикальных процеса [Бувальцев В.И. и соавт., 2001, Грацианский Н.А. и соавт., 1998], применен: при артериальной гипертензии цитопротекторов и антиоксидантных среде представляется перспективным и оправданным.
В настоящее время широкое применение в кардиологической практи получили цитопротекторы мексикор (2-этил-6-метил-3-оксипириди1 сукцинат), милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат) триметазидин (1-[(2,3,4-триметоксифенил) метил] пиперазина дигидрохлорид
В основе действия цитопротекторов лежит способность оптимизирова внутриклеточный митохондриальный энергетический обмен и уменьша потребность клетки в кислороде путем переключения энергообмена окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию глюкозы (бол выгодный с точки зрения экономии кислорода вариант метаболизма) за сч стимуляции сукцинатдегидрогеназного пути метаболизма глюкозы и элемент цитохромной цепи (мексикор), блокады поступления жирных кислот митохондрии (милдронат), подавления окисления жирных кислот в сам: митохондриях (триметазидин). При этом большинство цитопротектор обладают антиоксидантными свойствами, что может позволить уменьши негативное воздействие окислительного стресса на эндотелий сосудист стенки [Голиков А.П. и соавт., 2006, Михин В.П. и соавт., 2009].
По предварительным данным, использование отдельных цитопротектор у больных с артериальной гипертензией оказывает позитивное влияние
тншшсть свободнорадмкальных процессов, эндотелиальную функцию,
ровень ЛД, СПАД, состояние сердца и сосудов [Голиков Л.П. и соавт., 2006,
Салвииьш И.Я., 2001, Михин В.П. и соавт., 2009, Хубеева Д.М. и соавт., 2005].
вместо с тем. комплексной оценки влияния цитопротекторов мексикора,
шлдроната и триметазидина в сочетании с традиционной гипотензивной
срапией на процессы ремодслирования сердечно-сосудистой системы
миокард, внутрисердечная гемодинамика, сосудистый эндотелий) и
ффектпвность вторичной профилактики у больных гипертонической болезнью
іе проводилось. Не изучены особенности действия цитопротективных средств
' больных гипертонической болезнью в зависимости от характера
ипогепэивиой терапии. При гипертонической болезни ведущими
шштензивными препаратами являются ИАПФ и (З-адреноблокаторы.
"нпотензпвные эффекты ИЛПФ, в значительной степени, обусловлены
позитивным влиянием препаратов на эндотслиальные механизмы регуляции
ЛД. Воздействие рЧгдреноблокаторов на функцию эндотелия выражено
незначительно [Лгеев Ф.Т. и соавт., 2001, Заднонченко B.C. и соавт., 2002]. В
связи с этим, можно ожидать неоднозначного влияния цитопротекторов на
гипотензивную эффективность ИАПФ и (3-адреноблокаторов.
Цель исследования: определить возможности оптимизации процессов деремоделирования отдельных органов-мишеней и повышения эффективности гипотензивной терапии (3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензин-нревращающего фермента у больных гипертонической болезнью путем использования цитопротективных средств. Задачи исследования
Оценить изменение параметров гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью при сочетанной терапии цитоиротскторамн с (3-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента.
Исследовать состояние систолодиастолической функции миокарда левою желудочка на фоне цитопротектнвной и гипотензивной терапии (3-идреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента при гипертонической болезни.
Установить характер изменения толщины комплекса интима-мсди общей сонной артерии у больных гипертонической болезнью на фоне терапии цитопротекторами с Р-адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента.
Выявить особенности воздействия цитопротекторов в сочетании с Р-адреноблокаторами либо ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на параметры эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией при гипертонической болезни.
5. Изучить влияние сочетанного применения цитопротекторов с Р-
адреноблокаторами или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента
на содержание в крови первичных и вторичных продуктов перекисного
окисления липидов (диеновых конъюгатов_ и малонового диальдегида) у
пациентов с гипертонической болезнью.
6. Определить влияние цитопротекторов на суточный профиль
артериального давления у больных гипертонической болезнью, получающих
терапию Р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента.
Научная новизна
В работе впервые решена научная проблема по повышению эффективности гипотензивной терапии и деремоделирования отдельных органов-мишеней с целью вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнений, имеющая важное научно-практическое значение. Впервые проведена сравнительная оценка влияния основных цитопротекторов (мексикора, милдроната и триметазидина) при сочетанном применении с традиционной гипотензивной терапией р-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на процессы ремоделирования сердечнососудистой системы и механизмы дисфункции сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью. Установлено, что применение в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом цитопротекторов мексикора или милдроната способствует деремоделированию миокарда левого желудочка и сосудистой стенки, нормализации параметров внутрисердечной гемодинамики, эндотелиальной функции, процессов
аободнорадикального окисления крови, суточного профиля артериального іавленпя. что проявляется уменьшением индекса массы миокарда левого келудочка, времени изоволюмического расслабления левого желудочка, величением отношения максимальных скоростей трансмитрального потока в ты раннего и позднего наполнения левого желудочка, возрастанием фракции сброса левою желудочка, снижением размеров комплекса интима-медиа ібшеіі сонной артерии, увеличением ондотелийзависимой вазодилатации ілсчсвоіі артерии в пробе с реактивной гиперемией, уменьшением уровня іродуктон перекисного окисления липидов крови, среднего уровня нстолического и диастолического артериального давления, показателей іагручкн артериальным давлением. Показана большая эффективность іексикора, в сравнении с милдронатом, при его использовании в сочетании с налаирилом у больных Гипертонической болезнью. Выявлено, что ыраженность процессов деремоделирования левого желудочка и осстановления его диастолической функции у больных гипертонической олезнью, получавших комбинированное лечение эналаприлом с мексикором ли милдронатом, зависит от исходного типа ремоделирования левого селудочка: сочетанная терапия мексикором или милдронатом с эналаприлом рп гипертонической болезни оказывает более выраженное воздействие на роцессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его нас і одическую функцию у больных с концентрической гипертрофией нюкарда левого желудочка. Установлено, что включение в терапию істопрололом мексикора или милдроната в меньшей степени, чем сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом, улучшает истолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, остояние сосудистой стенки, параметры перекисного окисления липидов и не называет влияния на степень гипертрофии миокарда левого желудочка, эндотелиальную функцию, суточный профиль артериального давления, [оказано, что комбинированная терапия метопрололом и мексикором способствует более существенному снижению активности процессов свободнорадикалыюго окисления в крови, чем использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната при сочетанном применении с
метопрололом на деремоделирование сосудистой стенки и функциональна состояние миокарда левого желудочка равнозначно.
Практическая значимость
Впервые доказана целесообразность применения у больных гипертонической болезнью в сочетании с Р-адреноблокатором метопрололом і ингибитором ангиотензинпревращающсго фермента эналаприлог цитопротекторов мексикора и милдроната. Показано, что использовани мексикора и милдроната вместе с традиционной гипотензивной терапиеі метопрололом или эналаприлом позволяет повысить эффективность лечени; вторичной профилактики гипертонической болезни и ее осложнение Включение мексикора или милдроната в терапию ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с гипертонически болезнью способствует деремоделированию миокарда левого желудочка сосудистой стенки, оказывает позитивное воздействие на систолическую диастолическую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотели сосудистой стенки, суточный профиль артериального давления, снижае активность процессов перекисного окисления лилидов. Установлено, чт сочетанное применение мексикора или милдроната с эналаприлом боле эффективно у больных с концентрической гипертрофией миокарда левог желудочка. Выявлено, что использование при гипертонической болезни сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента мексикор представляется более целесообразным, чем включение в терапию милдронат учитывая их воздействие на систолическую и диастолическую функциі миокарда левого желудочка, эндотелийзависимую вазодилатацию плечевс артерии в пробе с реактивной гиперемией, уровень продуктов перекисног окисления липидов крови, параметры суточного профиля артериальног давления. Показано, что комбинированная терапия мексикором иг милдронатом с метопрололом нормализует систолическую и диастолическу функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенк способствует улучшению параметров свободнорадикального окисления кров Разработаны обоснованные практические рекомендации по применени цитопротекторов и оптимизации вторичной профилактики у больнь
гипертонический болезнью в зависимости от характера используемых основных гипотензивных средств.
Внедрение в практику
Результаты работы используются в практической деятельности Федерального государственного учреждения «397 Военный госпиталь Московского военного округа Министерства обороны Российской Федерации», Федерального государственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть УВД по Курской области», Федерального бюджетного учреждения «Центр медицинской и социальной реабилитации УФСИН России по Курской области», Государственного учреждения здравоохранения «Белі ородс.ая областная клиническая больница Святителя Иоасафа», Областною государственного учреждения здравоохранения «Орловская областная клиническая больница», Муниципального учреждения здравоохранения городского округа города Воронеж «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1», Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи» города Курска, Муниципального учреждения здравоохранения «Городская больница jYl'1» города Курска.
Связь с планом НИР
Работа выполнена в соответствии с планом НИР Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», номер государственной регистрации 0120.0710546.
Положения, выносимые на защиту
I. Включение в терапию ингибитором ангногензинпревращающето фермента зналаприлом шггопротекторов мексикора или милдроната у больных гипертонической болезнью способствует регрессии гипертрофии миокарда левого желудочка, коррекции его систолической и диастолической функции, дерсмодслированпю сосудистой стенки, улучшению эндотелиальной функции, снижению активности процессов перскисного окисления липидов, коррекции суточного профиля артериального давления.
Применение при гипертонической болезни мексикора или милдронат в сочетании с Р-адреноблокатором метопрололом оказывает позитивное воздействие на деремоделирование сосудистой стенки, улучшает систолическую и диастолическую функцию миокарда левого желудочка, нормализует параметры свободнорадикального окисления крови.
Сочетанная терапия эналаприлом и мсксикором при гипертонической болезни в большей степени влияет на систолодиастоличсскую функцию миокарда левого желудочка, функцию эндотелия сосудистой стенки, активность перекисного окисления липидов, суточный профиль артериального давления, чем применение эналаприла и милдроната. Присоединение к терапии метопрололом мексикора при гипертонической болезни обеспечивает более эффективную коррекцию процессов свободнорадикального окисления крови, чем сочетанное использование метопролола и милдроната. Влияние мексикора и милдроната на систолодиастолическую функцию миокарда левого желудочка, состояние сосудистой стенки при их сочетанном применении с метопрололом выражено в равной степени.
4. Комбинированная терапия эналаприлом с мексикором или
милдронатом при гипертонической болезни оказывает более существенное
позитивное воздействие на процессы деремоделирования сосудистой стенки и
внутрисердечную гемодинамику, активность перекисного окисления липидов,
чем сочетанная терапия метопрололом с мексикором или милдронатом.
Влияние мексикора и милдроната при их сочетанном применении с эналаприлом на процессы деремоделирования миокарда левого желудочка и его диастолическую функцию у больных гипертонической болезнью с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка выражено в большей степени, чем у лиц с эксцентрической гипертрофией миокарда левого желудочка.
Использование в комплексной терапии гипертонической болезни триметазидина не оказывает влияния на систолодиастолическую функцию и степень деремоделирования левого желудочка, параметры эндотслиальной функции, но при его сочетанном применении с метопрололом приводит к уменьшению толщины комплекса интима-медиа.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 9 декабря 2009 года на совместном заседании кафедр терапевтического профиля Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию».
Основные результаты работы были представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007 г.), IV национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), III национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий но охране здоровья нации» (Москва, 2008 г.). Научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва. 2010), XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва. 2004 г.), 6-м Российском научном форуме «Ключи к диагностике и лечению заболеваний сердца и сосудов» (Москва, 2004 г.), V Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертензия и ее осложнения» (Волгоград, 2009 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний» (Белгород. 2009 г.), Московской городской научно-практической конференции «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии» (Москва, 2005 г.), Межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора В.В. Пичугина и 75-летию КГМУ (Курск, 2009 г.), 71-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (Курск, 2006 г.), Юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летню КГМУ (Курск, 2005 г), 69-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2004 г.), 69-й межвузовской конференции студентов и молодых ученых КГМУ (Курск, 2004 г.).
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 222 страницах
машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 3 таблицами. Библиографический указатель включает 345 источников, из них 144 отечественных и 201 зарубежный.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 29 научных работ, из них 7 изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией Министерстве образования и науки Российской Федерации для публикации основны> научных результатов диссертации на соискание ученой степени доктора наук.
