Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии является проблема эффективной диагностики и лечения хронического панкреатита (ХП). ХП составляет 8 - 9% в структуре заболеваний органов пищеварения и является частой причиной временной и стойкой нетрудоспособности, высокой смертности больных наиболее трудоспособного возраста, что определяет социально-экономическое значение данной патологии [Ивашкин В/Г, 1993; Комаров Ф.И., 1996; ОхлобысгинА.13., 1999;ХазановА.И. с соавт.,1999; Губергриц Н.Б., 2000; Lowcniels Л.В. el al., 1994; Lohr J. M., 1998].
Последнее десятилетие озиамеиовачоеь ростом исследований о нарушениях иммунного и цитокинового статуса при заболеваниях поджелудочной железы [Хазанов А.И. с соавт., 1999; Буеверов А.О., 1999; Трухан Д.И. и соавт.Л999; Маев И.В., 2003; Царегородцева Т.М с соавт., 2003; Jaiikish P.G., 1993; NeoptolemosJ.P. et. al., 1996; GoughA.C, 1996].
Ряд авторов считают, что в основе хронизации воспаїительного процесса поджелудочной железы (ПЖ) лежит дисбаланс между активностью про- и противовоспалительных цитокинов [Осадчук М.А., 1999; Губергриц И.Б, 2000].
Однако, остаются не до конца изученными иммунологические механизмы цитокиновых взаимодействий в развитии воспалительных изменений ПЖ, взаимосвязи между уровнем различных групп иитерлейкинов, характером и степенью воспалительных и структурных изменений при различных этиологических и морфологических формах XII, что, несомненно, является важным при оценке клинического, иммунного и цитокинового статуса больных ХП.
Кроме того, реальной клинической значимостью может обладать определение не отдельных цитокинов, чем ограничивается болынииство исследователей, а комплекса этих медиаторов, поскольку только интегральная характеристика всей совокупности различных цитокинов может отражать степень активации иммунной системы.
Большинство научных работ по изучению профиля цитокшюв при остром и хроническом панкреатите носит экспериментальный характер [Маев И.В.,2003; Царегородцева Т.М., Серова Т.И.,2003], что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике.
Со времени установления роли медиаторов воспаления в механизмах повреждения ПЖ многие исследователи ведут поиск возможностей коррекции нарушений иммунного и цитокинового статуса больных XII [2000; Галина Г.М., 2002:, Трубиципа СТ., 2003] с целью оптимизации лечения. Учитывая то, что иммунная недостаточность часто протекает с выраженными расстройствами иитерфероиового статуса, представляется актуальной возможность коррекции возникших иммунных нарушений с помощью пизкомолекуляриых иитерферопогепов.
Эта группа соединений отличается рядом положительных фармакологических свойств, приближающие их к созданию " идеального" индуктора интерферона, сочетающего высокую биологическую активность с низкой токсичностью и отсутствием а.пергешюго, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм человека [Романцов М.Г., 2000]. Таким препаратом является циклоферон - низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона. Циклоферон, посредством регуляции активности иммунной системы, включается в процессы элиминации самых разнообразных инфекционных агентов, проявляет иммуномодулирующее и противоопухолевое действие [Ершов Ф.И., 1997]. У индукторов интерферона есть достоинства, выходящие за рамки только включения системы интерферона. Так, было показано, что циклоферон является биорегулятором цитокшювой сети [Романцов М.Г., 2002]. Исследования, касающиеся применения циклоферона с целью коррекции иммунных нарушений при ХП единичны [Галина Г.М., 2002; Трубицина С.Т.,2003], что обусловливает необходимость дальнейшего изучения механизмов его иммуномодулируюшего действия, и представляется нам достаточно важным для клинической практики.
Цель работы: Обосновать роль иммунной и цитокиновой систем, процессов липопероксидации и их взаимосвязей в патогенезе, оптимизации диагностики и лечения различных форм хронического панкреатита.
Задачи исследования:
1. Провести комплексное клиническое обследование больных хроническим панкреатитом в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-O, основанными на морфологических, клинических и этиологических принципах.
2. Изучить особенности функционального состояния иммунной системы больных различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита по показателям клеточного, гуморального и песпецифического иммунитета. 3. Исследовать способность клеток крови к продукции провоспалительных, противовоспалительных и ростовых цитокинов (ФНО-а, ИФН-Y, ИЛ-lb, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4, G-CSF, TGF-b) у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита.
4. Изучить состояние систем перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных с различными формами ХП и определить их значение в иммунопатогенезе данного заболевания.
5. Оценить взаимосвязи показателей клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета, цитокинового профиля, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и определить их значение в иммунопатогенезе различных форм хронического панкреатита.
6. Определить наиболее значимые маркеры для оценки клинической картины заболевания и степени активности воспалительного процесса, а также диагностики иммунных нарушений при различных формах хронического панкреатита.
7. Оценить клипико-иммупологическую эффективность препарата циклофероп в комплексной терапии хронического панкреатита.
8. Разработать схемы диагностики и патогенеза хронического панкреатита, основываясь на полученных клинических, этиологических и морфологических данных, с учетом роли иммунной и цитокиновой систем в развитии и течении заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с различными формами XII развивается вторичная иммунная недостаточность характеризующаяся дисбалансом цитокиновой регуляции иммуннокомпетентных клеток, опосредующих неспецифический, клеточный и гуморальный иммунный ответ и способствующая персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и экзокринной недостаточности, наиболее выраженная при кальцифицирующем панкреатите алкогольной этиологии.
2. Хронический кальцифицирующий панкреатит алкогольной этиологии представляет наиболее тяжелую форму заболевания по течению и прогнозу. Билиарно-обструктивная по этиологии, обструктивная и воспалительная формы ХП по морфологии предполагают более благоприятное течение заболевания.
3. Оценка агиологии XII, морфологической формы, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, стадии течения воепчителыюго процесса при ХП па этапе клинического обследования позволяет прогнозировать степень выраженности патологического процесса в ПЖ, а также недостаточную эффективность работы иммунной системы и определить дальнейшую тактику лечения.
4. Уровень трансформирующего фактора роста (TGF-b) у больных ХП достоверно коррелирует со степенью структурных изменений и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, является маркером фиброза и имеет прогностическое значение. Снижение уровня колониестимулирующего фактора роста (G-CSF) является характерным для больных катыхифицируюшим хроническим панкреатитом алкогольной этиологии и обусловливает нарушения неспецифического и Т- кчеточного звеньев иммунитета. Повышение уровня основных провоспалительиых цитокипов (ФНО-а, ИЛ 1, ИФН-у» ИЛ-6Э ИЛ-8) и их корреляционные зависимости с показателями клипико-биохимической и иммунологической активности у больных ХП свидетельствуют о степени активности воспалительного процесса при всех формах ХП.
5. Традиционная терапия хронического панкреатита не приводит к нормализации измененных показателей иммунитета, процессов липопероксидации и уровней цитокинов, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и недостаточной эффективности этой терапии.
6. Применение иммуномодулятора - циклоферона в комплексной терапии повышает эффективность лечения больных хроническим панкреатитом.
Научная новизна.
На основании комплексного клинического обследования больных хроническим панкреатитом, в соответствии с классификациями - Марсель-Рим (1988), Кембридж (1983), TIGAR-О, изучена частота различных этиологических и морфологических форм XII, степень выраженности клинических симптомов, структурных изменений в ПЖ, внешнесекреторной недостаточности ПЖ, активности воспалительного процесса при различных формах XII, зависимость данных параметров от пола, возраста и длительности анамнеза, частоты обострений, что позволило выделить наиболее неблагоприятные формы XII по течению и прогнозу. Впервые проведена интегральная оценка клеточного, гуморального и песпецифического иммунитета, состояния системы провоспал и тельных, противовоспалительных и ростовых цитокинов, процессов липопероксидации у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в периодах обострения и перехода в ремиссию.
Выявлено, что у больных панкреатитом хроническое воспаление сопровождается различными нарушениями в иммунной системе - супрессией песпецифической резистентности, дисфункцией Т- и В- клеточного звеньев иммунитета, а также дисрегуляцией цитокиновой сети, что сочетается с клиническими проявлениями недостаточной эффективности работы иммунной системы - частыми острыми респираторными заболеваниями, эндогенной депрессией, непрерывно прогрессирующим течением заболевания исопровождается формированием симптомокомплекса иммунной недостаточности, способствующей персистенции воспалительного процесса, развитию фиброза и имеющей качественные и количественные особенности при различных этиологических и морфологических формах заболевания.
Па основании анализа взаимосвязей показателей способности клеток крови к продукции цитокинов с показателями основных звеньев иммунитета, перекисного окисления липидов и антиоксцдантной зашиты у больных с различными этиологическими и морфологическими формами хронического панкреатита в фазе обострения воспалительного процесса выявлены нарушения соотношений между7 отдельными компонентами иммунной системы, соответствующие перепапряжеппости ее функционирования, обусловленной наличием длительного хронического воспалительного процесса в организме и являющейся отражением сдвигов в цитокиновой регуляции иммунной системы. Дополнены отдельные патогенетические механизмы развития и течения хронического панкреатита.
Показано, что после проведенного курса базисной терапии хронического панкреатита па фоне клинической ремиссии не наблюдается нормализации показателей иммунного и цитокинового статуса, что свидетельствует о незавершенности воспалительного процесса и, соагвелствеиио, недостаточной эффективности данной терапии.
Диагностика вторичной иммунной недостаточности при хроническом панкреатите определяет целесообразность включения в программу комшіексной терапии данного заболевания имммупомодуляторов с целью купирования воспалительного процесса. Установлена клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодулирующего препарата циклоферон в комплексной терапии хронического панкреатита.
Практическая значимость работы.
Показано, что комплексная оценка этиологии XII, его морфологических форм, степени тяжести структурных изменений и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, особенностей течения воспалительного процесса при XII уже на этапе клинического обследования больных позволяет вратіу прогнозировать недостаточную эффективность работы иммунпой системы и определить дачьнейшую тактику лечения.
Определены наиболее значимые цитокиновые маркеры иммунокорригируюшая лечебная программа с использованием иммуномодулятора - циклоферона, что позволило оптимизировать терапию данного заболевания
На основании полученных результатов исследования представлена комплексная клинико-иммунологическая характеристика различных форм хрої і ического панкреатита, разработаны их диап юстические критерии, предложена модифицированная схема патогенеза заболевания с акцентом на иммунологические механизмы развития ХП.
Внедрение в практику.
Разработанные диагностические критерии и схема комплексной терапии больных ХП с использованием иммуномодулирующего препарата- циклофероп внедрены в лечебно-профилактических учреждениях Республики Башкортостан: в гастроэнтерологическом отдслепиии Республиканской клинической больницы им. Г.Г.Куватова, межрайонных гастроэнтерологических отделениях РБ (города Белорецк, Белебей, Салават, Стерлитамак), ГКБ №21, ГКБ №13 г.Уфы. Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей- терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов на кафедрах терапии Институт последипломного образования Башкирского государственного медицинского университета, в программу школы гастроэнтерологов г.Уфы. Разработаны методические рекомендации для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, студентов медицинских ВУЗов и курсантов ИПО "Современное лечение хронических панкреатитов" и учебное пособие "Современная диагностика, и классификация хронического панкреатита", опубликована монография "Хронический панкреатит- -современные аспекты".
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано -32 работы, в том числе 1 монография.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена па 245 страницах, иллюстрирована 49 таблицами и 57 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, раздела собственных исследований (5 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 269 источников (143 - отечественных и 126 -зарубежных).
![Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс]](/i/i/4373/176758.png "Диагностика, лечение и профилактика реактивного панкреатита, возникающего после эндоскопических операций на большом дуоденальном сосочке [Электронный ресурс] Мороз Елена Викторовна")
