Содержание к диссертации
Стр.
Список сокращений 5
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
Обмен гомоцистеина в норме, участие в нем фолиевой кислоты и витаминов группы В 11
Нарушения нормального обмена гомоцистеина 13
Причины гипергомоцистеинемии 16
1.4. Гипергомоцистеинемия и патология сердечно-сосудистой
системы 22
Диагностика гипергомоцистеинемии 28
Коррекция гипергомоцистеинемии 30
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33
Популяционная выборка г. Новосибирска 33
Клинико-эпидемиологические методы исследования 37
Биохимические методы исследования 39
Статистический анализ результатов 41
Глава 3. Гипергомоцистеинемия в Сибирской городской популяции
(результаты собственных исследований) 43
Уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии в популяционной выборке 45-69 лет г. Новосибирска 43
Уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов 52
з 3.3. Уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинёмии у мужчин 45-69 лет в период осеннего
достаточного потребления витаминов . 57
Глава 4. Гипергомоцистеинемия, ишемическая болезнь сердца и
основные факторы ее* риска в популяционной выборке г.
Новосибирска (результаты собственных исследований) 63
4.1. Гомоцистеинемия и ишемическая болезнь сердца в
популяционной выборке 45-69 лет 63
4.2. Гомоцистеинемия и некоторые поведенческие (курение, алкоголь)
и метаболические (гиперлипидемия, артериальная гипертензия,
абдоминальное ожирение, окислительная резистентность ЛНП)
факторы риска ишемической болезни сердца в популяционной
выборке 45-69 лет 76
Глава 5. Взаимосвязь гипергомоцистеинёмии и окислительно-
антиоксидантных нарушений в мужской популяции г. Новосибирска
(результаты собственных исследований) 90
Гомоцистеинемия и окислительная резистентность ЛНП у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов 91
Гомоцистеинемия и окислительная резистентность ЛНП у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления витаминов 93
Гомоцистеинемия и уровень жирорастворимых антиоксидантов в крови и в ЛНП у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов 96
Гомоцистеинемия и уровень жирорастворимых антиоксидантов в крови и в ЛНП у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления витаминов 100
4
Глава 6. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии с фактическим
питанием в мужской популяции г. Новосибирска (результаты
собственных исследований) 101
Гомоцистеинемия и фактическое потребление растительной пищи у мужчин 45-69 лет в период зимне-весеннего дефицита витаминов 104
Гомоцистеинемия и фактическое потребление растительной пищи у мужчин 45-69 лет в период осеннего достаточного потребления
витаминов 106
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 108
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 114
ВЫВОДЫ 117
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 119
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АД - артериальное давление
БГМТ - бетаингомоцистеинметилтрансфераза
ГГТП - гаммаглутаминтранспептидаза
ГГЦ - гипергомоцистеинемия
ГЦ - гомоцистеин
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ - индекс массы тела
ХС-ЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности
ЛНП - липопротеины низкой плотности
ХС-ЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности
МДА — малоновый диальдегид
МК - Миннесотский код
МС - метионинсинтетаза
МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза
ОТ/ОБ - индекс окружность талии/окружность бедер
ОХС - общий холестерин крови
ПОЛ - перекисное окисление липидов
СН - стенокардия напряжения
ТГ - триглицериды
ЦБС - цистатионин-В-синтетаза
ЧСС - частота сердечных сокращений
«ХС-не ЛВП» - «холестерин не липопротеинов высокой плотности»
Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) атеросклеротического генеза и их осложнения продолжают оставаться основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире (Stander О., Herrmann W. et al., 2003) и в России (Оганов Р.Г. и др., 2004; Харченко В.И. и др., 2005). Поэтому, продолжается поиск новых факторов риска, своевременное выявление которых позволило бы снизить уровень смертности от этих заболеваний. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) представляет собой один из новых метаболических факторов риска ССЗ, который, на сегодняшний день, активно изучается (Костюченко Г.И., Баркаган З.С., 2004; Баранова Е.И., Большакова О.О, 2004; Lewis S.J., Ebrahim S. et al., 2005; Wald D.S. et al., 2005).
Гомоцистеин был впервые открыт в 1932 г. Butz и Vigneaud. В 1962 г. гомоцистеин был обнаружен в моче у психически неполноценных детей (Gerritsen Т. et al., 1962, Carson N.AJ. and Neill D.W., 1962). Несколько лет спустя обнаружен тяжелый генетический дефект фермента цистатионин-Б-синтетазы, который вызывал выраженную гипергомоцистеинемию и гомоцистинурию (Mudd S.H. et al., 1964). Пациенты с таким дефектом ещё в детском возрасте имели ранний атеросклероз, окклюзирующие заболевания артерий и частые рецидивирующие тромбоэмболии. Более чем у 50% пациентов были ССЗ с осложнениями и около 25% пациентов умирало от них в возрасте до 30 лет (Gibson J.B. et al., 1964; Schimke R.N. et al., 1965). В 1969 году К. McCully при описании у пациентов с ГГЦ сосудистой патологии отметил выраженную пролиферацию гладкомышечных клеток, прогрессирующий аортальный стеноз и изменения в системе гемостаза (McCully К., 1969). Вообще гипергомоцистеинемия, гомоцистинурия, атеросклероз, а также психические расстройства наблюдались практически у всех пациентов с
7 генетическими дефектами метаболизма кобаламина (витамина В12) и у пациентов с дефицитом цистатионин-13-синтетазы (Mudd S.H. et al., 1981; Rosenblatt D.S. etal., 1990, 1999; Rozen R., 1996, 2000).
Эпидемиологические популяционные исследования
продемонстрировали связь выраженного повышения уровня гомоцистеина (ГЦ) крови с ССЗ, а также с осложнениями беременности, дефектами нервной трубки и другими врожденными дефектами развития, разными нервно-психическими заболеваниями, когнитивными расстройствами у пожилых людей и с увеличением сердечно-сосудистой смертности (Wald N. et aL, 1998; Ridker P.M. et al., 1999; Tribouilloy CM. et al., 2000; Wiilinek W.A. et al, 2000; Nygard O. et al., 2001). Однако, данные проведенного мета-анализа при изучении связей ГГЦ с ишемической болезнью сердца (ИБС) и полиморфизмом метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) 677С—»Т (Lewis S.J., Ebrahim S., Smith G.D., 2005), не показали наличие какой-либо связи между этими параметрами в Европе, Северной Америке и Австралии. Поэтому, вопрос о связи гипергомоцистеинемии с ИБС остается открытым.
К настоящему моменту изучена взаимосвязь ГГЦ с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В (Verhoeff B.J. et al., 1998; McQuillan В.M. et al., 1999; Bolander-Gouaille C, 2002). Известно также, что гомоцистеин, окисляясь, может потенцировать окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП), нарушение эндотелиальной функции, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, активацию тромбоцитов и коагуляционного каскада (Mayer Е. et al., 1996; Booth G., Wang E., 2000). Однако, связь уровня ГЦ с жирорасворимыми антиоксидантами, играющими важную роль в процессах окисления липидов и липопротеинов, практически не изучена. Обозначенные вопросы делают актуальными дальнейшие исследования в этой области.
Цель исследования
Изучить уровни гомоцистеина крови и распространенность гипергомоцистеинемии в городской сибирской популяции, исследовать возможную связь гомоцистеинемии с ишемической болезнью сердца и ее основными факторами риска.
Задачи исследования
Изучить уровни гомоцистеинемии и распространенность гипергомоцистеинемии у взрослых мужчин и женщин (45-69 лет) на примере популяционной выборки г. Новосибирска.
Исследовать возможные связи гипергомоцистеинемии с ИБС и ее основными факторами риска, а также с мозговым инсультом в анамнезе.
Исследовать связь гомоцистеинемии с некоторыми окислительно-антиоксидантными параметрами в разные периоды года.
Изучить возможные связи гомоцистеинемии с потреблением растительной пищи, содержащей фолиевую кислоту и витамины группы В.
Научная новизна
Впервые в Сибирском регионе проведено исследование уровней
гомоцистеинемии, как, безусловно, нового и значимого фактора риска
развития и прогрессирования ССЗ атеросклеротического генеза и
оценка распространенности гипергомоцистеинемии на
популяционном уровне. Установлена высокая распространенность гипергомоцистеинемии в популяционной выборке жителей г. Новосибирска.
Подтверждена положительная корреляционная связь гомоцистеина крови с ИБС, а также с такими факторами ее риска как возраст, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления. Установлена отчетливая положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с мозговым инсультом в анамнезе.
Впервые показана связь уровня гомоцистеинемии с уровнем гаммаглутаминтранспептидазы крови.
Впервые продемонстрирована положительная корреляционная связь гомоцистеинемии с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательная - с уровнем альфа-токоферола в липопротеинах низкой плотности.
Впервые исследована связь гипергомоцистеинемии с дефицитом фолиевой кислоты и витаминов группы В, согласно проведенному анализу суточных рационов питания в разные по уровню потребления витаминов периоды года (зимне-весенний и осенний). Выявлено, что в городской сибирской популяции независимо от сезонного потребления витаминов, имеет место высокая распространенность гипергомоцистеинемии, преимущественно умеренной её формы.
Практическая значимость
Выявленная в Сибирском регионе высокая распространенность гипергомоцистеинемии, являющейся одним из новых факторов риска развития атеросклероза, имеет важное значение для совершенствования подходов к профилактике и ранней диагностике сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Исследование витаминов, вовлеченных в метаболизм ГЦ, в рационах питания и в крови у населения, будет способствовать профилактике
гипергомоцистеинемии и её своевременной коррекции путем витаминотерапии комплексами В6, В12 и фолиевой кислоты.
Учитывая положительную связь гомоцистеинемии с ИБС и мозговым инсультом, следует признать гипергомоцистеинемию одним из значимых факторов риска этих заболеваний в сибирской популяции. Опираясь на выявленную связь гомоцистеинемии с ИБС и увеличение частоты случаев ИБС при уровнях гомоцистеинемии выше 12 мкМ/л, следует считать оценку гомоцистеинемии и коррекцию гипергомоцистеинемии целесообразной для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Основные положения, выносимые на защиту
У мужчин и женщин в возрасте 45-69 лет распространенность умеренной гипергомоцистеинемии (15-30 мкМ/л) высокая (33,3%)- У мужчин уровень гомоцистеинемии выше, чем у женщин, и не зависит от сезонных различий в потреблении растительной пищи.
В популяционной выборке жителей Новосибирска уровень гомоцистеинемии положительно связан с наличием ИБС и мозговым инсультом, а также с такими факторами риска ИБС как возраст, мужской пол, курение, повышенные уровни систолического и диастолического артериального давления.
В популяционной выборке мужчин уровень гомоцистеинемии положительно связан с уровнем продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности и отрицательно - с содержанием в них альфа-токоферола.
