Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 9
1.1 История проблемы 9
1.2 Данные патофизиологии 11
1.3 Диагностика СРК 21
1.4 Современное лечение СРК 25
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 41
2.1 Краткая характеристика больных 41
2.2 Методы исследования 42
2.3 Открытое контролируемое исследование, его дизайн и методы 46
2.4 Методы статистического анализа 48
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение . 49
3.1 Клиническая характеристика больных 49
3.2 Эффективность препарата S. boulardii (Энтерол 250) и БАД стерилизованной жидкости В. subtilis (Бактистатин) у пациентов с СРК 77
3.3 Алгоритм индивидуального подхода к обследованию и лечению больных СРК 94
Заключение 97
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы 107
Приложения 123
- Данные патофизиологии
- Открытое контролируемое исследование, его дизайн и методы
- Клиническая характеристика больных
- Алгоритм индивидуального подхода к обследованию и лечению больных СРК
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность темы диссертации обусловлена местом, которое занимает синдром раздраженного кишечника (СРК) в структуре заболеваемости населения, неясностью ряда вопросов патогенеза заболевания, отсутствием индивидуализированных схем лечения больных с оптимальным соотношением стоимо сть/э ф ф ективно сть.
По данным эпидемиологических исследований, каждый 4-5 пациент, обращающийся к врачу общей практики, страдает той или иной клинической формой синдрома раздраженного кишечника различной степени тяжести [1,66,85,102,144]. В настоящее время диагноз синдрома раздраженного кишечника является диагнозом исключения, что приводит к существенным экономическим потерям, в виду необходимости обширного, практически полного обследования желудочно-кишечного тракта пациента. По данным министерства здравоохранения США стоимость для бюджета страны такого функционального заболевания, как синдром раздраженной кишки по прямым и косвенным затратам составила 8 и 25 миллиардов долларов соответственно [70]. Как причина временной нетрудоспособности диагноз СРК стоит сейчас на 2 месте после простудных заболеваний [5]. Тем не менее учет ряда факторов, таких как пол, возраст, особенности клинического течения заболевания могут позволить существенно сократить сроки обследования за счет оптимизации набора применяемых диагностических методов значительному числу пациентов.
Этиология и патогенез синдрома раздраженного кишечника изучены мало. Предполагается, что в основе двигательных нарушений кишечника при
5 указанном синдроме лежат нарушения как местных, так и центральных механизмов регуляции деятельности кишки, тесно связанных с изменением соотношения нейротрансмиттеров, факторов воспаления и некоторых других биологически активных веществ [150]. В качестве факторов, меняющих эти соотношения, могут выступать как пищевые, так и бактериальные антигены, а также компоненты некоторых видов грибов. Существующая в настоящее время терапия синдрома раздраженного кишечника в основном является симптоматической, так как направлена, в частности, на центральные, либо местные звенья нейрорегуляции моторики кишки, не влияя при этом на факторы, вызвавшие указанные нарушения. Одним из возможных патогенетических способов лечения синдрома раздраженного кишечника является применение пробиотиков, которые могут изменить соотношение биологически активных веществ в просвете кишки и устранить источник указанных нарушений [77,92].
Все это делает чрезвычайно актуальным исследования, связанные с изучением клинических вариантов течения синдрома раздраженного кишечника и разработки на его основе индивидуализированных и экономически выгодных программ лечения с применением пробиотиков.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ на основе изучения различных клинических форм СРК разработать алгоритм применения пробиотиков для лечения заболевания.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ
Изучить клинические особенности вариантов СРК.
По данным водородного дыхательного теста с лактулозой оценить степень выраженности избыточного бактериального роста в тонкой кишке при различных вариантах СРК.
Оценить роль пищевой сенсибилизации в патогенезе СРК.
Сравнить влияние препарата на основе S. boulardii и стерилизованного лиофилизата В. subtilis на динамику основных клинических показателей и качество жизни с применением стандартной диетотерапии при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника.
На основе полученных данных разработать алгоритм лечения больных с синдромом раздраженного кишечника с использованием пробиотиков.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данном открытом исследовании впервые было изучено действие препарата S. boulardii и БАД стерилизованной жидкости В. subtilis на динамику жалоб, показателей качества жизни, объективных параметров стула и результатов водородного дыхательного теста с лактулозой у больных СРК с диареей и запорами. Впервые удалось показать, что Энтерол высоко эффективен при лечении вариантов СРК не только с диареей, но и с запорами. На основе оценки качества жизни предложен индивидуальный алгоритм лечения пациентов с СРК.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Использование вопросника BEST позволяет быстро и точно установить степень тяжести СРК и назначить адекватную схему обследования и лечения, что приводит к сокращению срока лечения.
7 ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Метод оценки степени тяжести СРК вопросником BEST внедрен в практику работы отделения гастроэнтерологии и гепатологии Клиники лечебного питания ГУ НИИ питания РАМН.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертации доложены и одобрены на научной конференции Отдела лечебного и профилактического питания ГУ НИИ питания РАМН 27 августа 2008г.
МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА:
на 1 Всероссийском съезде диетологов и нутрициологов, г. Москва. 2006г.
на конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2007г.
8-м Всероссийском конгрессе «Оптимальное питание-здоровье нации», г. Москва, 2007г.
15 Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW), г. Париж, Франция, 2007г.
на VIII съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Болезнь и
возраст» г. Москва, 2008г.
European bridging meeting, г. Магдебург, Германия, 2007г.
на V Конференции молодых ученых России, г. Москва, 2008г.
16 Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (UEGW), г. Вена, Австрия, 2008г.
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.
8 Объем и структура диссертации
Работа состоит из трех глав, введения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 13 отечественных и 139 зарубежных источников, изложена на 127 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 25 рисунками.
Данные патофизиологии
По данным литературы, ведущую роль в появлении симптомов синдрома раздраженного кишечника играют нарушения двигательной активности кишечника, формирование феномена висцеральной гиперчувствительности, наличие психологического дистресса, сопровождающиеся нарушением баланса нейротрансмиттеров и развитием минимального воспаления (инфекционного или неинфекционного генеза) в слизистой оболочке кишечника [66,138,146]. Несмотря на то, что пациенты СРК обычно отмечают наличие этого заболевания у ближайших родственников, данные исследований показали относительно низкую значимость генетических факторов для патогенеза СРК [22,81,141]. Однако генетические факторы могут оказывать влияние на выраженность проявлений заболевания и вероятность успеха терапии, что было доказано исследованиями генотипа субъединиц G-протеина, ИЛ-10, рецепторов ССК-1, альфа2аденорецепторов и транспортеров серотонина у пациентов СРК
[5] У здоровых людей физиологические стимулы из просвета кишки индуцируют двигательные рефлексы, которые остаются, как правило, вне восприятия сознанием, за исключением сигналов, которые имеют отношение к приему пищи и дефекации [38]. Но при наличии повреждения (воспалительная реакция) органа нервные волокна, нечувствительные к механическим раздражителям в нормальных условиях, приобретают спонтанную активность и механочувствительность, образуя выраженный афферентный поток в ЦНС [113]. Усиление возбудимости нейронов на периферии и в спинном мозге приводит к формированию гиперчувствительности - основополагающей черте всех функциональных заболеваний [27].
В отношении функциональной патологии нарушения моторики ЖКТ могут проявиться посредством дисфункции контролирующих механизмов на любом уровне от кишки до ЦНС. Например, воспаление, инфильтрация, дегенеративные процессы могут прямо воздействовать на мышечные и/или нервные компоненты кишечника с нарушением локальных моторных рефлексов, в то время как психологические стрессы могут вызвать выраженные тотальные нарушения моторной функции кишки [118]. Аномальная двигательная активность тонкой кишки у пациентов с этим синдромом гораздо более часто сопряжена с болевыми ощущениями, чем в группах здоровых добровольцев или пациентов воспалительными заболеваниями кишечника [70]. При многих функциональных нарушениях ЖКТ, как правило, выявляется гиперчувствительность восприятия растяжения просвета различных органов пищеварения, сочетающаяся с аномальной двигательной активностью в ответ на стимулы из кишки. При СРК гиперчувствителыюсть к растяжению баллоном прямой и сигмовидной кишки отмечена у 50-70% пациентов [5,146]. Причем, у половины пациентов область восприятия стимулов была шире области воздействия (что не отмечалось в контрольной группе), а зафиксированный болевой порог был в три раза ниже, чем у здоровых лиц [5]. Возможное объяснение этого состояния заключается в том, что чувствительность внутренних органов повышена приведением в активное состояние обычно «молчащих» ноцицепторов в ответ на ишемию, растяжение, кишечное содержимое, инфекцию или действие психических факторов [70]. С другой стороны, в данных исследований отмечена прямая зависимость между степенью проницаемости кишечной стенки крыс и выраженности ее гиперчувствительности [27]. При наличии СРК ответ ЦНС на растяжение прямой кишки баллоном также отличался от нормального. Исследованиями с применением позитронной эмиссионной томографии отмечено повышение активности дорсальной коры передней части поясной извилины у пациентов СРК, функциональная активность которой связана с усилением восприятия болевой стимуляции [46]. Эти данные не обязательно указывают на центральную этиологию висцеральной гиперчувствительности, так как они также могут отражать нормальный церебральный ответ на усиление сигнала периферии. И ректальная, и тонкокишечная гиперчувствительность при СРК сочетаются с двигательной гиперреактивностью в ответ на кишечные стимулы [27]. Недавние исследования, оценивающие динамику кишечных газов, доказали роль комбинации сенсорных и моторных нарушений в развитии симптомов заболевания [116]. Они показали, что у пациентов с вздутием живота нарушен рефлекторный контроль за перемещением кишечного содержимого. Газ введенный в тонкую кишку был быстро эвакуирован сквозь кишечную стенку у здоровых добровольцев, а подобное введение газа у больных СРК привело к его задержке, появлению симптомов и увеличению объема живота, причем все эти проявления были купированы назначением прокинетиков [81]. Помимо газов, сегментарное накопление жидкого или твердого содержимого также может вызывать ощущение вздутия у пациентов с проявлениями гиперчувствительности. Недавно было отмечено, что гипералгезия - феномен, когда стимулы, в норме не ассоциирующиеся как болевые, становятся таковыми, высоко специфичен для СРК [59].
Открытое контролируемое исследование, его дизайн и методы
Для участия в исследовании были отобраны пациенты с анамнезом и жалобами, соответствующими критериям СРК (Рим, Ш пересмотр). До начала терапии по результатам определения типа СРК назначался соответствующий ведущему симптому вариант лечебной диеты.
При доминировании задержки стула назначался основной вариант стандартной диеты с увеличенным количеством пищевых волокон за счет включения овощных блюд и гарниров, фруктов и сухофруктов. Диета содержит нормальное количество белка (85-90 г), нормальное количество жира (70-80 г) и углеводов (300-330 г). Калорийность рациона 2170-2400 ккал. Количество повареной соли 6 г, свободной жидкости 1,5-2,0 л. Блюда готовятся в отварном, тушеном, запеченом виде, на пару. Режим питания дробный 5-6 раз в день.
При наличии у больного синдрома диареи назначалась щадящая диета, направленная на механическое, химическое и термическое щажение органов ЖКТ. Диета содержит нормальное количество белка (85-90 г), нормальное количество жира (70-80 г) и углеводов (300-330 г). Калорийность рациона 2170-2480 ккал. Исключены продукты и блюда, усиливающие секрецию пищеварительной системы, процессы брожения и гниения в кишечнике. Блюда жидкие, полужидкие, протертые, сваренные на воде или на пару. Режим питания дробный 5-6 раз в день.
Все участники заполняли вопросники качества жизни и тяжести заболевания, осуществлялось проведение водородного дыхательного теста. Стандартная терапия, назначаемая пациентам контрольной группы, заключалась в обеспечении достаточного уровня физической активности, назначении диеты с механическим/химическим щажением в случае СРКд или с обогащением пищевыми волокнами в случае СРКз, а также симптоматических препаратов: мебеверин и симетикон в режиме «по требованию». В 1 основной группе стандартное лечение было дополнено назначением препарата Энтерол 250 мг 1 капсула х Зраза в день натощак в течение 2 недель, во 2 основной группе в качестве дополнительного фактора лечения вместо Энтерола использовался лиофилизат стерилизованной жидкости В. subtilis Ікапс х Зраза/сут, в течение 14 дней (таблица 2).
Для статистической компьютерной обработки данных использовался пакет программ " SPSS 13.0 for Windows " (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). С его помощью проводили мультивариантный анализ полученных в процессе работы показателей. Для сравнения средних величин проводился t-тест, различия между группами показателей изучались с помощью ANOVA/MANOVA методик включая %2 тест. Полученные различия считались достоверными при значениях р 0,05, а при использовании методов непараметрической статистики, в ряде случаев - при р 0,01. Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 3.1. Клиническая характеристика больных с СРК
За период 2006-2008гг. было обследовано 113 пациентов с жалобами, соответствовавшим Римским критериям СРК III пересмотра. Соотношение мужчин и женщин составило 22/91. Такое распределение пациентов по полу, скорее всего не случайно, так как по данным эпидемиологических исследований заболеваемость СРК выше у женщин, чем у мужчин [5,23,66].
Среди пациентов преобладали лица молодого и среднего возраста, возрастная медиана составила 41,8 (18-70) лет. Средний возраст женщин, включенных в исследование отличался от такового у мужчин (таблица 3). Это можно объяснить значительной долей участия женщин старшей возрастной группы, что может быть обусловлено демографическими причинами. Эти данные также подчеркивают социальное значение СРК - при высокой распространенности среди всех возрастных групп, наиболее часто поражаются лица трудоспособного возраста, как среди мужчин, так и среди женщин [5,66].
Клиническая характеристика больных
За период 2006-2008гг. было обследовано 113 пациентов с жалобами, соответствовавшим Римским критериям СРК III пересмотра. Соотношение мужчин и женщин составило 22/91. Такое распределение пациентов по полу, скорее всего не случайно, так как по данным эпидемиологических исследований заболеваемость СРК выше у женщин, чем у мужчин [5,23,66].
Среди пациентов преобладали лица молодого и среднего возраста, возрастная медиана составила 41,8 (18-70) лет. Средний возраст женщин, включенных в исследование отличался от такового у мужчин (таблица 3). Это можно объяснить значительной долей участия женщин старшей возрастной группы, что может быть обусловлено демографическими причинами. Эти данные также подчеркивают социальное значение СРК - при высокой распространенности среди всех возрастных групп, наиболее часто поражаются лица трудоспособного возраста, как среди мужчин, так и среди женщин [5,66].
Продолжительность заболевания варьировала от 3 месяцев до 50 лет, медиана продолжительности анамнеза СРК составила 4 года. При опросе пациентами предъявлялись жалобы на абдоминальную боль, имеющую причинно-следственную связь с дефекацией и/или приемом пищи, отклонения частоты и/или консистенции стула, метеоризм, тенезмы или чувство неполного опорожнения кишки. В зависимости от имеющихся симптомов и предъявляемых жалоб больные были разделены на подгруппы СРК с запорами и СРК с диареей согласно Римским критериям III пересмотра. Варианты СРК диарея : запор соотносились как 1:1,69. Среднее значение ИМТ в группе СРКз составило 24,2 ±6,1 кг/м , в группе СРКд - 24,0 ±7,1 кг/м , отсутствие различий между группами по этому показателю подчеркивает функциональный характер диарейного синдрома в группе СРКд.
При сравнении относительных частот жалоб (таблица 4) видно, что в обеих группах доминирует распространенность неспецифических симптомов -абдоминальной боли и метеоризма. Группы достоверно различаются по специфическим для каждого варианта признакам. В исследовании различий подтипов СРК с участием 1102 пациентов, выполненном Tillisch [147], получена меньшая распространенность болевого синдрома (7% для СРКз и 18% для СРКд), метеоризма (27% и 14%), сходная распространенность тенезмов (3 и 23%) и большая распространенность неполного опорожнения кишки (92% и 72%). Большую встречаемость абдоминальной боли и метеоризма среди наших пациентов можно объяснить тем, что в данном исследовании участвовали пациенты, тяжесть заболевания которых вынудила их госпитализироваться для стационарного лечения, а основная часть пациентов Tillisch представлена амбулаторными пациентами с меньшей степенью тяжести этого заболевания. Причиной более низкой встречаемости неполного опорожнения кишечника у наших пациентов, чем у пациентов Tillisch являлся тот факт, что по условиям дизайна из исследования были исключены пациенты, регулярно применяющие слабительные средства для регуляции частоты стула, в нашем исследовании такие пациенты принимали участие, но им запрещалось использование таких средств на период исследования. С другой стороны, различия частот жалоб могут быть обусловлены тем, что Tillisch осуществлял отбор больных, согласно Римским критериям I пересмотра, в нашем исследовании все пациенты отвечали Римским критериям III пересмотра, к настоящему моменту в литературе нет сопоставимых с исследованием Tillisch по числу пациентов работ, выполненных на базе последних Римских критериев. Сходство распространенности тенезмов в обеих выборках можно объяснить тем, что при СРК эта жалоба не является столь распространенной как при ВЗК и вариабельность этого показателя была существенно меньше, чем для остальных жалоб.
При сравнении показателей качества жизни между вариантами СРК интересной находкой оказалось довольно близкое совпадение результатов обоих инструментов оценки (таблица 5). Несмотря на то, что обычно у врача создается впечатление о большей величине снижения качества жизни у пациентов с синдромом диареи, объективная оценка продемонстрировала равную величину снижения этих показателей.
Алгоритм индивидуального подхода к обследованию и лечению больных СРК
На основании полученных результатов нами предложен алгоритм индивидуального подхода к обследованию и лечению больных синдромом раздраженного кишечника. Он состоит в том, что пациентам после оценки соответствия Римским критериям СРК 3-го пересмотра и исключения симптомов «тревоги» предлагается выполнять оценку степени тяжести синдрома с помощью вопросника BEST. Выбор этого вопросника обусловлен его краткостью, высокой согласованностью его результатов с результатами общепринятых инструментов оценки качества жизни пациентов с СРК и применимостью этого вопросника даже в условиях амбулаторного приема пациентов.
Если получен результат индекса тяжести менее 25% пациентам даются рекомендации по изменению образа жизни (увеличение двигательной активности, оптимизация питьевого режима, назначение соответствующего варианта диеты). Порог в 25% получен на основании результатов нашего исследования, так как лечение пациентов с индексом тяжести менее 25% в группе Энтерола и контрольной группе имело сходные результаты (рисунок 25). В качестве демонстрации были выбраны результаты полученные до и после лечения вопросником BEST, как интегрального показателя самочувствия. Добавление в схему лечения 2-3 недельного курса Энтерола возможно в случае сохранения интенсивности имеющихся симптомов на фоне четкого выполнения рекомендаций врача в течение 3 недель.
. Динамика качества жизни в группах Энтерола и контроля среди пациентов с индексом BEST менее 25% и 25-55%. - р=0,001 до/после. Различия между группами недостоверны (р 0,05).
В случае если получен индекс тяжести, находящийся в диапазоне от 25 до 55%, то таким пациентам помимо рекомендаций по изменению образа жизни назначается 2-3 недельный курс Энтерола по 1 капсуле 3 раза в день. Через неделю после завершения лечения пробиотиком, если эффект оценивается как недостаточный рекомендуется назначение консультации психотерапевта.
При выявлении индекса тяжести превышающем значение 55% рекомендуется обязательное проведение консультации психотерапевта с последующим назначением курса лечения энтеролом на фоне выполнения рекомендаций по изменению образа жизни. Порог значения в 55% выбран из-за того, что в нашем исследовании все пациенты, чей индекс тяжести был выше 55% нуждались в помощи врача-психотерапевта.
Схема предлагаемого алгоритма представлена на рисунке 26. Использование предлагаемого алгоритма позволит оптимизировать терапию пациентов СРК в условиях первичного звена медицинской помощи, существенно сократить затраты на лечение. с СРК, Заключение.
Синдром раздраженной кишки является одним из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения, с которым часто сталкиваются не только специалисты-гастроэнтерологи, но и врачи - терапевты первичного звена медицинской помощи. Наиболее часто СРК встречается у пациентов трудоспособного возраста (в нашем исследовании средний возраст составил 41,8 лет), что свидетельствует о важном социально-экономическом значении заболевания.
Наличие симптомов заболевания и необходимость изменения повседневной активности в зависимости от выраженности симптомов оказывают выраженное влияние на качество жизни пациентов, что обуславливает их обращение за медицинской помощью. Так у пациентов, участвовавших в нашем исследовании качество жизни оцененное с помощью вопросника IBSQoL составило в среднем 66% от оптимального, степень тяжести оцененная вопросником BEST оказалась равной 40% от максимальной, что отражает значительную степень нарушения качества жизни отобранных пациентов.
Результаты исследования частоты встречаемости симптомов у пациентов нашего исследования имели некоторые отличия от данных, опубликованных в зарубежной литературе, так преобладание абдоминальной боли и метеоризма у наших пациентов можно объяснить тем, что они согласились госпитализироваться из-за высокой тяжести имеющегося заболевания, в то время как основная часть пациентов, по результатам обследования которых получены данные литературы, представлена амбулаторными пациентами с меньшей степенью тяжести заболевания. С другой стороны различия встречаемости жалоб могут быть обусловлены тем, что в нашем исследовании отбор пациентов производился на основании соответствия Римским критериям СРК Ш пересмотра, в то время как на настоящий момент, опубликованные эпидемиологические исследования основаны на критериях СРК предыдущих пересмотров.
Нам удалось показать, что в подгруппе СРКз женщины демонстрируют большую частоту встречаемости симптомов и более значительное снижение качества жизни, чем мужчины (65,7% против 72,1%). Этот факт можно объяснить большей величиной среднего возраста женщин и поскольку у женщин отмечено более раннее начало этого заболевания, то большая продолжительность анамнеза СРК проявляется усилением восприятия имеющихся симптомов и снижением качества жизни, соответственно.
В подгруппе СРКд для мужчин характерна большая выраженность диарейного синдрома, в то время как качество жизни женщин в этой подгруппе ниже из-за большего числа предъявляемых жалоб. Причиной такого преобладания жалоб у женщин может быть гораздо более высокая встречаемость у них депрессии и тревоги чем у мужчин (49,4% против 22,7%), что может потенцировать выраженность феномена висцеральной гиперчувствительности.
