Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1. Клиника и диагностика первичного гиперальдостеронизма 10
1.2. Характер АГ и поражение органов-мишеней при ПГА 14
1.3. Терапия ПГА и прогноз хирургического лечения 18
1.4. Заключение 24
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 26
2.1. Общая характеристика обследованных лиц ...26
2.2. Дизайн исследования 29
2.3. Методы исследования 37
2.4. Характеристика основных препаратов, используемых в работе 42
2.5. Статистическая обработка данных 44
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 45
3.1. Характеристика больных 45
3.2. Суточный профиль артериального давления у больных с первичного гиперальдостеронизма 54
3.3. Результаты лечения больных с АЛА 57
3.4. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых (ATi) рецепторов у больных ИГА 77
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 86
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 109
ВЫВОДЫ 112
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 113
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 114
- Клиника и диагностика первичного гиперальдостеронизма
- Общая характеристика обследованных лиц
- Суточный профиль артериального давления у больных с первичного гиперальдостеронизма
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ
В структуре заболеваемости населения развитых стран доминирующее положение (55%) занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. В России в 2000 г от болезней органов кровообращения умерло 1 млн. 220 тыс. человек [20,56]. Среди болезней системы кровообращения главная роль принадлежит артериальной гипертонии (АГ), а также ишемической болезни сердца (ИБС). По данным, представленным в Государственном докладе о состоянии здоровья населения в 2001 г, в России более 40 млн. человек страдает АГ, что составляет 25—30% жителей страны [20]. Настораживающим является тот факт, что артериальное давление (АД) поддерживается на нормальном уровне только у 27% больных с АГ [20, 34].
Учитывая важную социально-экономическую и медицинскую значимость АГ, в 2001 г Правительством России была принята Федеральная целевая программа "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации" [20].
По результатам крупных эпидемиологических исследований, в структуре всех причин повышения АД вторичные АГ составляют до 20%, из них от 15% до 25% приходится на АіГ надпочечникового генеза. Заболевания надпочечников, сопровождающиеся тяжелой, резистентной к терапии АГ, чаще всего возникают в возрасте 30—50 лет, т. е. в период наиболее активной трудовой деятельности [20, 34, 41, 84]. Таким образом, своевременная диагностика и адекватное лечение АГ надпочечникового генеза, в т.ч. ПГА, являются актуальной проблемой современной клинической медицины, имеющей важное социально-экономическое значение.
В настоящее время выработаны четкие рекомендации по диагностике и хирургическому лечению ПГА [3, 11, 39, 52, 62, 83, 131], в то же время тактика консервативного лечения различных форм ПГА (предоперационное лечение при альдостерон-продуцирующей аденоме (АПА) и постоянная консервативная терапия при идиопатическом гиперальдостеронизме (ИГА)) четко не определена. В основном, лечение основывается на назначении антагониста альдостерона — спиронолактона, причем для нормализации АД требуются либо высокие дозы препарата, либо комбинированная» терапия [52, 83]. Bs большинстве рекомендаций по лечению ПГА применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) считают противопоказанным, а использование блокаторов ангиотензиновых (ATj) рецепторов (БАР) не обсуждается. Однако, несмотря на то, что попытки эмпирической терапии этими препаратами зачастую дают положительные результаты, на сегодняшний день применение ИАПФ и БАР при ангиотензин II - чувствительных формах ПГА (ИГА) остается практически неизученным. Лишь в 2001 г появились первые публикации, касающиеся возможности применения этих препаратов у больных с ПГА [134]. Разработка рекомендаций по комбинированной терапии больных с ПГА представляет особый интерес.
В литературе имеются единичные работы, посвященные особенностям суточного профиля АД у больных с ПГА [55, 89, 92, 103, 115, 127]. Их результаты весьма противоречивы. Понимание особенностей циркадианных ритмов АД у больных с ПГА может внести вклад в оптимизацию подходов к диагностике и лечению этих больных.
Важной задачей ведения больных с ПГА является прогнозирование отдаленных результатов хирургического лечения, так как в ряде случаев адреналэктомия не приводит к полной нормализации АД. Комплексный анализ прогностических факторов сохранения или рецидивирования АГ в послеоперационном периоде позволит более тщательно определять показания к оперативному лечению.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявление особенностей АГ у больных с ПГА при проспективном наблюдении, разработка и оптимизация дифференцированных подходов к терапии, включая применение ИАПФ и БАР при ангиотензин II - чувствительных формах ПГА.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить особенности суточного профиля АД у больных с ПГА по данным суточного мониторирования АД (СМАД).
Разработать оптимальную тактику предоперационной антигипертензивной подготовки к адреналэктомии у больных с АЛА и долгосрочной антигипертензивной терапии у больных с ИГА.
Изучить возможность применения ИАПФ в терапии пациентов с ангиотензин II -чувствительными формами ПГА.
Изучить возможность применения БАР в лечении пациентов с ангиотензин II - чувствительными формами ПГА.
Определить прогностические факторы, влияющие на сохранение или рецидивирование АГ у больных с АЛА после адреналэктомии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Определены особенности суточных ритмов АД у больных с двумя основными формами ПГА: АЛА и ИГА.
Разработаны и обоснованы подходы к комбинированной терапии больных с различными формами ПГА.
Изучена антигипертензивная эффективность ИАПФ и БАР у больных с ангиотензин II чувствительными формами ПГА.
Установлено, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является прогностическим фактором сохранения или рецидивирования АГ у больных с АЛА после адреналэктомии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Разработаны и обоснованы схемы комбинированной предоперационной терапии больных с АЛА, позволяющие у большинства больных в течение 2—3 недель достичь целевого АД, безопасного с точки зрения сердечно-сосудистых осложнений для проведения оперативного лечения. Разработаны подходы к консервативному лечению ИГА с применением антигипертензивных препаратов первого ряда (антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы, ИАПФ, БАР), что позволяет уменьшать дозу базисного препарата для лечения ПГА спиронолактона, обладающего выраженными побочными эффектами при назначении в высоких дозах.
Клиника и диагностика первичного гиперальдостеронизма
Клиническая картина ПГА складывается из ряда синдромов. Единственным практически постоянным синдромом ПГА является АГ. Ее частота по данным различных авторов колеблется от 75 до 95% [13, 51]. Ниже будут более детально рассмотрены характер и особенности течения АГ при ПГА. Другие синдромы встречаются значительно реже. Нейромышечный синдром (мышечная слабость, судороги, парестезия) встречается в 38—75%, почечный синдром (полиурия, полидипсия, никтурия) — в 50—70% [1, 13, 27, 52]. На сегодняшний день большинство исследователей сходятся во мнении, что отсутствие у больного других клинических симптомов ПГА, помимо АГ, не должно являться отказом от дальнейшего обследования больного [3, 13, 22, 36, 39,61].
По мнению В.И; Маколкина (2000), углубленное обследование для; выявления вторичных АГ, в т.ч. ПГА следует проводить больным с дебютом АГ в молодом возрасте, с тяжелой и резистентной к терапии АГ [34].
Диагностика ПГА складывается из лабораторного подтверждения низкоренинового гиперальдостеронизма и определения его нозологической формы.
В течение длительного времени постоянным симптомом ПГА считали гипокалиемию [65, 74]. В настоящее время показано, что нередко (30 — 80 %) ПГА протекает с нормальным уровнем калия в плазме [11, 51, 79, 95, 108, 111]. Переоценка значения гипокалиемии в скрининговом обследовании ведет к гиподиагностике заболевания. S. Nadar (2002) отмечает, что если в качестве скрининга использовать только плазменную концентрацию калия, то у трети больных диагноз ПГА не будет поставлен [109].
Следующий этап диагностики заключается в определении концентрации альдостерона в плазме (КАП) и активности ренина плазмы (АРП). Для диагностики ПГА важны не столько абсолютные значения этих показателей, сколько отношение КАП/АРП. Диагноз ПГА подтверждается если КАП (нг/дл) / АРП (нг/мл/час) выше 50; если это отношение находится в пределах 25—50, проводят функциональные пробы (проба с физиологическим раствором, проба с флоринефом, проба с фуросемидом и ортостатической нагрузкой) [79, 97, 108, 111,120].
Важно отметить, что исследуемые показатели могут зависеть от ряда факторов, в первую очередь от приема лекарственных препаратов, влияющих на РАС (бета-адреноблокаторы, ИАПФ, БАР, диуретики) [63, 80]. Считают, что на КАП и АРП не оказывают существенного влияния лишь препараты центрального действия (клонидин, метилдофа) [34, 36]. Данные о воздействии антагонистов кальция на КАП и АРП противоречивы. Ряд исследователей указывает на то, что антагонисты кальция дигидропиридинового ряда могут при длительном приеме снижать КАП [71, ПО, 140] и даже маскировать гормональные изменения при АПА [69]. Результаты других исследований свидетельствуют об отсутствии достоверного влияния антагонистов кальция на КАП и АРП [70, 132]. Большинство авторов все же сходятся во мнении, что кратковременный (до 2 недель) прием антагонистов кальция существенного эффекта на КАП и АРП не оказывает [34, 71, 70, 133].
Общая характеристика обследованных лиц
В скриниыговый этап исследования включали больных, удовлетворявших следующим критериям:
больные, у которых АГ сочетается с гипокалиемией;
больные, у которых АГ сочетается с мышечной слабостью, парестезиями, полиурией и никтурией;
больные с АГ моложе 45 лет;
больные с САД 200 мм рт. ст. и/или ДАД 110 мм рт. ст.;
больные с АГ, резистентной к комбинированной антигипертензивной терапии тремя и более препаратами в адекватных дозах;
больные со случайно выявленными опухолями надпочечников.
В основной этап исследования включали больных с лабораторно подтвержденным синдром ПГА (52 пациента) и наличием АГ: офисные
значения АД 150/90 мм рт. ст. или превышение одного из нормативов СМАД: сутки — 135/85 мм рт. ст., день — 140/90 мм рт. ст., ночь — 125/75 мм рт. ст. Контрольную группу составили 20 больных с ЭГ, случайным образом выбранных из тех, кто вошел в скрининговый этап исследования, но у кого была исключена симтоматическая АГ.
Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 2.
В исследование не включали больных со следующими заболеваниями и их осложнениями:
инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до исследования;
недостаточность кровообращения III—IV функционального класса (по NYHA);
стенокардия III—IV функционального класса, нестабильная стенокардия;
злокачественные и аутоиммунные заболевания.
частая экстрасистолия, постоянная форма фибрилляции предсердий;
паркинсонизм или другие заболевания, сопровождающиеся мышечной дрожью.
Кроме этого, у больных с ИГА перед назначением ИАПФ и БАР учитывали следующие противопоказания:
анамнестические указания на имевшиеся ранее тяжелые побочные реакции при приеме препаратов из группы ИАПФ или БАР;
тяжелая почечная недостаточность (креатинин сыворотки 160 мкмоль/л);
двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки;
гиперкалиемия (сывороточный уровень калия 5,7 мэкв/л);
беременность или кормление грудью.
Суточный профиль артериального давления у больных с первичного гиперальдостеронизма
Среди 52 больных ПГА у 46 пациентов было проведено СМАД (26 больных АПА и 20 больных ИГА). Показатели СМАД у больных ПГА (в целом и по группам), а также в контрольной группе представлены в табл. 11.
При сравнении показателей СМАД между группами больных АПА и ИГА обращает внимание более высокий уровень средних показателей САД и ДАД как в целом за сутки, так и отдельно в дневные и ночные часы. У больных АПА среднесуточное АД составило 171,5±19,0 / 101,3±11,7 мм рт. ст., при ИГА — 161,8±18,7 I 95;3±8,1 мм рт. ст. Среднедневное АД в группе АПА составило 175,4±19,7 / 104,0±11,9 мм рт. ст., в группе ИГА — 166,5±15,2 / 99,3±9,4. Показатели средненочного АД составили 154,5±37,9 / 90,9±20,2 мм рт. ст. и 147,9±27,0 / 88,0±16,2 мм рт. ст., соответственно. Однако, эти различия не достигают уровня статистической значимости (р 0,1). Показатели вариабельности в группах АПА и ИГА существенно не различались. В обеих группах выявлены достоверные различия гипертонической нагрузки (ИВ) как в дневные, так и в ночные часы. В группе АПА СНС САД и ДАД были достоверно ниже, чем в группе ИГА (6,4±3,4 по сравнению с 11,7±4,2 и 8,0±4,7 по сравнению с 15,2±5,4, соответственно) (р 0,05).
При сравнении средних показателей САД и ДАД между группой ПГА и контрольной группой больных ЭГ обращает внимание их очевидное различие. Несмотря на то, что офисные значения АД в этих группах достоверно не различались (табл. 4), по данным СМАД средние значения САД и ДАД в группе ПГА были существенно выше, чем в контрольной группе (по средним показателям САД за сутки, днем и ночью р 0,05; по средним значениям ДАД за сутки, днем и ночью р 0,1). В контрольной группе отмечена тенденция к более высокой ЧСС, чем в группе ПГА (79,2±5,8 по сравнению с 74,2±8,4) (р 0,1). Вариабельность АД по дневным и ночным показателям достоверно не различалась. ИВ САД и ДАД в дневные и ночные часы были выше в группе ПГА по сравнению с контрольной группой. В группе ПГА СНС САД и ДАД были достоверно ниже, чем в контрольной группе (7,6±4,0 по сравнению с 12,7±5,2 и 9,7±7,9 по сравнению с 14,2±8,6, соответственно) (р 0,05).
Особое внимание при анализе суточного профиля АД было уделено характеру ночного снижения АД, который, как известно, является одним из значимых прогностических факторов осложнений АГ. Следует отметить, что в контрольной группе распределение больных по СНС АД примерно соответствовало их распределению в популяции (65% — dipper, 15% — non-dipper, 15% — over-dipper, 5% — night-peaker). В группе АЛА доминировали больные с недостаточной СНС (46,1%), значительно больше, чем в контрольной группе, было І больных с устойчивым повышением АД в ночные часы (23,1%). Доля пациентов с нормальной СНС АД составила лишь 30,8%. Иное соотношение выявлено в группе больных ИГА. Доля больных с нормальной и избыточной СНС практически не отличалась от контрольной группы (dipper — 60%, over-dipper — 10%). В то же время доля больных с устойчивым повышением АД ночью была существенно больше, чем в контрольной группе (25,0 по сравнению с 5,0%). В целом, в группе больных ПГА выявлены достоверные различия по всем типам ночного снижения АД (табл. 12).
