Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений [Электронный ресурс] Толстов Сергей Николаевич

Содержание к диссертации

ОГЛАВЛЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ .

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.....

ГЛАВА 1. Значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности. Перспективы применения статинов у больных хронической сердечной недостаточностью (обзор литературы)

1.1. Значение цитокиновой активации в развитии и прогрессировании
хронической сердечной недостаточности

1.2. Эндотелиальная дисфункция: роль и значение нарушений функции
эндотелия в прогрессировании ХСН, методы исследования эндотелиальной
функции

1. Функциональное значение артериального эндотелия в регуляции сосудистого тонуса

2. Роль нарушений вазорегулирующий функции эндотелия в развитии и прогрессировании ХСН, методы исследования вазорегулирующий

функции эндотелия

1.2.3. Роль нарушений антитромбогенной активности сосудистой стенки в
развитии и прогрессировании ХСН, методы исследования
антитромбогенной активности сосудистой стенки

1.3. Перспективы применяя статинов у больных ХСН ишемической

этиологии

1.3.1. Плейотропные эффекты статинов и их значение у больных
ишемической болезнью сердца. Влияние статинов на функциональное
состояние эндотелия и антитромбогенную активность сосудистой стенки

1.3.2. Статины и воспаление

1.3.3. Возможности применения статинов у больных ХСН

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

3. Клиническая характеристика больных

4. Методы исследования

5. Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. Маркёры воспаления, вазорегулирующая и антитромбогенная

активность эндотелия стенки сосудов у больных хронической
сердечной недостаточностью I - IV функциональных
классов

6. Уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных ХСН различных функциональных классов

7. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН различных функциональных классов

3.3. Состояние антитромбогенной активности стенки сосудов у

больных ХСН различных функциональных классов

ГЛАВА 4. Изменение маркёров воспаления, вазорегулирующей и

антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у
больных хронической сердечной недостаточностью на фоне
терапии симвастатином

4.1. Оценка клинической эффективности и безопасности применения
симвастатина у больных ХСН

4.1.1. Динамика изменений уровня липидов крови на фоне приема
симвастатина у больных ХСН

4.1.2. Динамика основных морфофункциональных параметров сердца у
больных ХСН на фоне проводимой терапии

2. Изменение уровня провоспалительных цитокинов у больных ХСН на фоне проводимой терапии

3. Изменение показателей вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН на фоне проводимой терапии

4 4.4. Изменение показателей антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне проводимой терапии симвастатином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NO - оксид азота

NOS - синтетаза оксида азота

АII - ангиотензин П

АААСС - антиагрегантная активность стенки сосудов

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АДФ - аденозиндифосфат

АКАСС - антикоагулянтная активность стенки сосудов

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

AT - агрегация тромбоцитов

AT III - антитромбин III

АТФ - аденозинтрифосфат

ИА - индекс атерогенности

ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 а - интерлейкин-1 а

ИЛ-1 р - интерлейкин-1Р

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КМЦ - кардиомиоциты

ЛЖ - левый желудочек

м/п - «манжеточная» проба

НО - нормализованное отношение

НС - нестабильная стенокардия

НТГ - нитроглицерин

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПА - плечевая артерия

ПАТ - плазменный антитромбин

ПВ - протромбиновое время

ПИМ - перенесённый инфаркт миокарда

ПТИ - протромбиновый индекс

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РГ - реактивная гиперемия

РФМК - растворимый фибринмономерный комплекс

САС - симпато-адреналовая система

ТВ - тромбиновое время

ТГ - триглицериды

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФАСС - фибринолитическая активность стенки сосудов

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиография

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭХО-КГ - эхокардиография

Введение к работе

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространённых, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных исходов большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы [27,244,250]. Ведущими причинами ХСН, составляющими более половины всех случаев, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) или сочетание этих заболеваний. Причем у 80-95% больных с ИБС в анамнезе были указание на перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) [21,117,244].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении, прогноз при ХСН остается крайне серьезным, сохраняется высокая летальность больных ХСН [25,27,117,244]. По данным Фремингемского исследования, средняя 5-летняя смертность во всей популяции больных после появления клинических проявлений ХСН, составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. Среди больных с тяжелыми стадиями ХСН смертность еще выше и колеблется в пределах 35-50% в течении одного года [244].

Современная модель патогенеза ХСН рассматривает данное состояние как патологию нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения. Однако, в дополнение к кардиальной, кардиоренальной, гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН, в последние годы получили развитие теории цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции [21,103,104,107,124,].

Результаты клинических исследований показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и замедление процесса патологического ремоделирования сердца, снижение риска кардиоваскулярных изменений при применении современных нейромодуляторов, ХСН продолжает прогрессировать, хотя и менее интенсивно. Это может быть связано с иммуновоспалительной активацией, опосредованной провоспалительными

цитокинами, а также эндотелиальной дисфункцией [20,26,103,105,143]. Эти медиаторы воспаления способны модулировать функции сердечно-сосудистой системы, обусловливая центральные и периферические проявления ХСН [57,233]. В ряде работ было показано, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов оказывает отрицательное инотропное действие, способствует ремоделированию сердца, нарушению эндотелиизависимои дилатации сосудов и усилению процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры [57,105,131,147,180]. Если на сегодняшний день некоторыми исследователями получены убедительные экспериментальные и клинические доказательства роли фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) в патогенезе ХСН [207,242], то характер и значимость изменений активности других провоспалительных цитокинов, играющих ведущую роль в воспалительном ответе - интерлейкина-lb (ИЛ-lb), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8) остаются мало изученными [20,57,105,147].

В литературе отсутствуют исследования, посвященные одновременной оценке изменений концентраций ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-1(3 и ФНО-а у пациентов с ХСН различных функциональных классов, недостаточно изучена взаимосвязь изучаемых цитокинов с основными клиническими показателями и факторами риска (возраст, наследственность, длительность заболевания, тяжесть ХСН, курение, масса тела, уровень липидов крови, исход заболевания).

Новым направлением терапии ХСН является поиск препаратов, подавляющих цитокиновую агрессию [57,202]. В настоящее время имеются экспериментальные и клинические данные о влиянии статинов на системные маркеры воспаления, однако клиническое значение и выраженность этого эффекта у больных ХСН до конца не изучены, а имеющиеся данные весьма противоречивы [4,32,41,163,238].

Эндотелий играет основную роль в регуляции тонуса сосудов и гемостаза. Все основные факторы риска развития ХСН, такие как дислипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение и другие во многом реализуют свое патологическое влияние именно через эндотелиальную

9 дисфункцию (ЭД) [52,176]. ЭД определяет развитие пролиферативных процессов в миокарде с преобладанием фиброза, отсутствие резерва дилатации микрососудистого русла и, как следствие, падение сократительной способности миокарда. При постинфарктном ремоделировании сердца отсутствие защитной роли сосудистого эндотелия приводит к быстрому развитию клинически выраженной сердечной недостаточности и в дальнейшем к смерти [18,61].

Несмотря на признание в последние годы важной роли эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании ХСН, до настоящего времени не до конца установлены роль и значение нарушений функциональной активности эндотелия в процессах патологического ремоделирования сердца, не до конца изучена взаимосвязь эндотелиальной дисфункции с клиническими проявлениями ХСН и основными факторами риска. В литературе недостаточно данных о взаимосвязи между концентрацией цитокинов в плазме крови (ФНО-а, ИЛ-1р,ИЛ-6 и ИЛ-8), вазорегулирующей и антитромбогенной активностью сосудистой стенки у больных ХСН. Недостаточно изучена динамика нарушений функциональной активности эндотелия у больных ХСН различных функциональных классов тяжести. В силу крайнего разнообразия возможных последствий эндотелиальной дисфункции клинические её проявления могут быть так же крайне разнообразны [26,49,54,69,80,122,129,149,196] и требуют дальнейшего изучения.

Изменение вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН под влиянием различной медикаментозной терапии продолжает изучаться. В настоящее время имеются клинические и экспериментальные данные, указывающие на возможность восстановления нарушенной вазорегулирующей функции эндотелия [4,32,59,100,160,234,235] и антитромбогенного потенциала сосудистой стенки [35,56,158,186] под влиянием терапии статинами. Вместе с тем, имеющиеся исследования малочисленны, а их результаты весьма противоречивы. Практически не изучены скорость наступления плейотропных эффектов статинов, выраженность и значимость этих эффектов у больных ХСН различного класса

10 тяжести. Малочисленны и противоречивы данные о возможности сохранения плейотропных положительных эффектов статинов при их применении у больных ХСН с нормальным уровнем ХС ЛПНП.

В настоящее время статины относятся к дополнительным средствам терапии ХСН, эффективность и безопасность которых доказана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения [98,99]. Формально на больных с ХСН ишемической природы должны распространяться положения о соответствующих целевых уровнях холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Однако, такие больные не включались в законченные к настоящему времени крупные рандомизированные контролируемые исследования статинов, а соответствующие специальные исследования еще не завершены [214,215].

Полученные в ряде исследований данные о связи между уровнем ХС ЛПНП и исходами ХСН, с одной стороны, указывают на нежелательность дополнительного снижения липидов крови при назначении гиполипидемических препаратов этой категории больных [204,246], а вместе с тем, ретроспективный анализ некоторых исследований свидетельствует о положительном влиянии статинов на течение и прогноз ХСН вне зависимости от их влияния на уровень холестерина крови, что связывают с их плейотропным действием [188,239].

Способность статинов уменьшать экспрессию провоспалительных цитокинов и улучшать функциональную активность эндотелия, оказывать антиишемическое действие явилось основанием к их использованию у больных ХСН с целью замедления процессов патологического ремоделирования сердца. Однако, имеющиеся на сегодняшний день исследования по влиянию статинов на морфофункциональные параметры сердца малочисленны и противоречивы [67,88].

Дальнейшее изучение изменений системных маркеров воспаления, функциональной активности сосудистого эндотелия, процессов

ремоделирования сердца на фоне терапии статинами, течения и прогноза ХСН являются весьма актуальными задачами.

Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью ишемическои этиологии и возможности коррекции имеющихся нарушений с применением статинов.

Задачи исследования

1. Исследовать уровень маркеров хронического воспаления в крови больных ХСН и изучить динамику их изменений при наблюдении в течение шести месяцев.

2. Изучить вазорегулирующую и антитромбогенную (антиагрегационную, антикоагулянтную, фибринолитическую) активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев.

3. Изучить динамику клинического состояния больных, особенности изменений основных морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН на фоне различной терапии.

4. Оценить изменение уровней провоспалительных цитокинов, вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение шести месяцев на фоне дополнительного применения статинов.

Научная новизна

Проведено динамическое и сравнительное исследование выраженности хронического воспаления по изменению уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 р, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а) у больных ХСН на фоне стандартной терапии и комбинированной терапии с включением симвастатина. Установлено

12 повышение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных ХСН, прогрессирующее по мере роста тяжести сердечной недостаточности с максимальным уровнем их повышения у больных с IV функциональным классом (ФК) и у больных с неблагоприятным исходом заболевания. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) происходит снижение уровня исследуемых цитокинов.

Проведено сравнительное и динамическое исследование вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне стандартной терапии и комбинированной терапии, включавшей симвастатин. У всех пациентов выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, что выражалось в снижении эндотелиизависимои вазодилатации по мере роста тяжести сердечной недостаточности, с наибольшими отклонениями у больных с IV функциональным классом ХСН и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

Проведено сравнительное и динамическое исследование изменения антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне стандартной терапии и комбинированной терапии с включением симвастатина. У всех пациентов выявлено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, нарастающее по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшей степенью снижения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у больных с IV функциональным классом и у больных с неблагоприятным исходом заболевания.

Получены положительные взаимосвязи цитокинов крови с основными сердечно-сосудистыми факторами риска. Установлено, что наличие факторов риска ассоциируется с более высокой активностью реакций воспаления у больных ХСН. Выявлена взаимосвязь цитокинов крови с тяжестью проявлений ХСН - ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, а также их глубиной и локализацией.

Установлена взаимосвязь вазорегулирующей функции эндотелия и уровня цитокинов у больных ХСН с основными морфофункциональными параметрами сердца. Выявлена связь между антитромбогенной, вазорегулирующей активностями эндотелия сосудистой стенки и уровнями провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а) у больных ХСН различного класса тяжести и их взаимосвязь с клиническими проявлениями заболевания (ФК ХСН, количеством перенесенных инфарктов миокарда, ФК стенокардии). Отмечены взаимосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия и концентрацией провоспалительных цитокинов в плазме крови. По мере нарастания уровней провоспалительных цитокинов в плазме крови отмечено снижение эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и уменьшение антитромбогенного потенциала сосудистой стенки. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы) выявлена положительная динамика вазорегулирующей и антитромбогенной функции эндотелия сосудов.

Исследовано изменение уровня провоспалительных цитокинов, показателей вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне различной терапии. Установлено, что на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, наблюдается более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

Изучены особенности изменений уровня провоспалительных цитокинов, антитромбогенной и вазорегулирующей активности стенки сосудов у больных ХСН с различными уровнями ХС ЛПНП сыворотки крови на фоне шестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин.

Проведено изучение клинической эффективности и безопасности щестимесячной комбинированной терапии, включавшей симвастатин, у

14 больных ХСН различного функционального класса тяжести. На фоне дополнительного приема симвастатина отмечена положительная клиническая динамика течения ХСН и стенокардии на протяжении всего периода наблюдения. Дополнительное к стандартной терапии назначение симвастатина ассоциируется с меньшим числом сердечно-сосудистых событий и не сопровождается клинически значимым изменением креатинфосфокиназы и трансаминаз крови.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности сосудистой стенки для оценки степени нарушения функциональной активности сосудистого эндотелия у больных ХСН ишемической этиологии, объективизации тяжести состояния и оценки эффективности используемой терапии.

Выявленное нарушение (снижение) антиагрегационной активности стенки сосудов у больных ХСН и взаимосвязь этих изменений с тяжестью течения заболевания, позволяет рассматривать антиагрегационную активность стенки сосудов в качестве маркера неблагоприятного течения заболевания.

По мере нарастания тяжести ХСН происходит повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-ір, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-ct) в плазме крови, что является отражением тяжести заболевания, а их снижение при улучшении клинического состояния больных, может служить маркёром эффективности проводимой терапии.

Установлено, что у больных ХСН с высоким уровнем маркеров хронического воспаления высок риск развития клинически неблагоприятного исхода заболевания. Уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в плазме крови можно использовать в качестве критерия прогноза заболевания.

Показана клиническая эффективность и безопасность применения симвастатина у больных ХСН, имеющих нормальные значения ХС ЛПНП, а также у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.

Для динамической оценки состояния эндотелия у пациентов с ХСН на фоне приёма препаратов, способных влиять на его функциональную активность, рекомендован в практику неинвазивныи метод оценки вазорегулирующей активности сосудистой стенки.

Основные положения, выносимые на защиту

5. У больных ХСН отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, выявляются нарушения вазорегулирующей функции эндотелия и снижение антитромбогенной (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки, нарастающие по мере увеличения функционального класса ХСН, с наибольшими отклонениями у больных с IV ФК.

6. На фоне дополнительного к стандартной терапии приема симвастатина наблюдаются более быстрое и выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, улучшение вазорегулирующей функции и повышение антитромбогенной активности сосудистой стенки.

7. На фоне комбинированной терапии, включающей симвастатин, отмечается быстрая положительная динамика улучшения клинического состояния больных, снижения ФК ХСН и ФК стенокардии, повышения толерантности к физическим нагрузкам, меньшая частота возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, положительные изменения морфофункциональных параметров сердца.

8. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-lp, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия могут рассматриваться как

параметры, объективизирующие оценку тяжести состояния пациентов с

хсн.

Внедрение

Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы кардиологического и терапевтического отделений и отделения функциональной и лучевой диагностики ММУ «1-я городская клиническая больница» г. Саратова.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VI ежегодной конференции

Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная
недостаточность, 2005» (Москва, 2005) и на I конгрессе (VII конференции)

Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная

недостаточность, 2006» (Москва, 2006). По материалам диссертации
опубликовано 14 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 137 отечественных и 123 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 191 страницах, содержит 32 таблицы.

Похожие диссертации на Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений [Электронный ресурс]

Нарушение функции почек и возможности его медикаментозной коррекции у больных с хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периодеСтаркова Галина Валерьевна

Изучение нарушений портальной гемодинамики у больных хроническими диффузными заболеваниями печени, хронической сердечной недостаточностью, возможностей медикаментозной коррекции по данным кардиосовмесСтепанова Наталья Семеновна

Новое о нарушении биомеханики сердца, малого круга кровообращения и артериальной системы у больных начальными стадиями хронической сердечной недостаточности и возможности их коррекции ингибиторами ангФатенков Олег Вениаминович

Острый коронарный синдром: клинико-иммунологические взаимосвязи и возможности коррекции нарушений цитокиновой регуляцииШальнев, Владимир Ильич

Клинико-иммунологические особенности тяжелых форм пневмоний, возможности коррекции иммунологических нарушений ронколейкином и телеметрический контроль эффективности леченияЮрлов Сергей Леонидович

Клинико-патогенетическое значение психовегетативных нарушений при вегетативной дисфункции синусового узла и их медикаментозная коррекцияКазиханова Айшат Адильхановна

Клинико-иммунологические и нейрогормональные механизмы развития ишемической дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и возможности медикаментозной коррекции у больных, перенесших инфарктСтепачева Татьяна Александровна

Клинико-иммунологические механизмы развития хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца и возможности их коррекции \Nb-адреноблокадой и иммуномодуляциейДибиров Магомада Магомедович

Комплексная оценка дисфункции миокарда левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности ее коррекцииНикифоров Виктор Сергеевич

Легочная гипертензия у больных сердечной недостаточностью ишемического генезаСердюков Сергей Викторович