Введение к работе
Актуальность проблемы. Современная демографическая ситуация, характеризующаяся резким увеличением доли женщин старших возрастных групп (В.П.Сметник, 2006; A.Barford et al., 2006), определяет особое внимание к ишемической болезни сердца (ИБС), распространенность которой после наступления менопаузы значительно увеличивается (H.M.Kim et al., 2007; X.) и, несмотря на несомненные успехи в лечении, остается одной из главных проблем кардиологии, ведущей причиной смерти и нетрудоспособности в развитых регионах мира (М.Г.Глезер, 2007; Н.А.Мухин, В.С.Моисеев, А.И.Мартынов, 2008; W.Rosamond et al., 2008; A.Kitamura et al., 2008). В отличие от регистрируемого в последнее десятилетие снижения смертности от ИБС у мужчин, у женщин она остается стабильной или устойчиво повышается (В.И.Подзолков и др., 2006; S.Peterson et al., 2005; T.Thom et al., 2006; V.Bittner et al., 2008) и прогнозируется дальнейший рост смертности среди женщин в связи с постарением населения (Ф.Е.Вартанян, С.В.Ротецкая, 2006; C.N.Bairey Merz et al., 2006). В структуре смертности в Европе сердечно-сосудистые заболевания составляют 55% у женщин, против 43% - у мужчин. ИБС в общей структуре смертности женского населения Европы составляет 23% против 21% у мужчин (Р.Collins et al., 2007). Аналогичная ситуация с неуклонным ростом заболеваемости и смертности от ИБС у женщин выявляется и в России (Ю.Н.Беленков, Р.Г.Оганов, 2007; Е.П.Какорина и др., 2007), при этом показатели смертности от ИБС в России среди женщин существенно выше по сравнению с Европейскими странами (В.И.Харченко, 2005; Ю.В.Бадин и др., 2006; F.Levi et al., 2002). Более трети своей жизни женщина проводит в постменопаузе, в состоянии дефицита женских половых гормонов (В.П.Сметник, 2006). В настоящее время порог менопаузы переступают 90% женщин (А.В.Ледина, 2005), что определяет особую актуальность медицинских и социальных проблем, связанных с этим периодом жизни (В.Н.Серов, Ю.Ю.Соколова, 2007; Н.М.Пасман и др., 2008). Рост ИБС отмечается особенно у женщин, перенесших гистерэктомию (B.V.Howard et al., 2005). Имеются данные об увеличении частоты выявления ИБС у женщин молодого и среднего возраста (М.С.Фрейдлина и др., 2005; A.H.James et al., 2006), что вызывает самостоятельный интерес к изучению причин и механизмов формирования коронарной недостаточности у женщин указанной группы (А.Ю.Анисенкова и др., 2008; V.Bittner, 2008; H.Hemingway et al., 2008; R.Matyal, 2008; S.H.Han et al., 2008).
Множественные и неоднозначные сообщения свидетельствуют о наличии половых различий в проявлениях ишемического синдрома (С.С.Якушин и др., 2007; F.Andreotti, N.Marchese, 2008; V.Stangl et al., 2008). В известном исследовании WISE "типичная" стенокардия (СК) отсутствовала у 65% женщин, которые фактически имели ИБС (L.J.Shaw et al., 2006). У женщин установлена более высокая летальность при развитии инфаркта миокарда (ИМ) и острого коронарного синдрома (ОКС) (A.J.Lansky et al., 2005; W.Rosamond et al., 2008).
Вместе с тем, во многих специальных исследованиях, связанных с ИБС, женщины исключались из клинических исследований или были представлены небольшими группами (A.G.Rosenfeld, 2006; S.H.Kim et al., 2007). Действующие практические рекомендации по диагностике и лечению стабильной ИБС базируются, в основном, также «на модели болезни» у мужчин (G.D.Anderson, 2005), в связи с чем проблема адекватной антиангинальной терапии у женщин до сих пор также остается неоднозначной, особенно с учетом сопутствующих специфических факторов риска (ФР), метаболических нарушений, гинекологической эндокринной патологии (А.Д.Куимов, 2006; М.Г.Глезер и др., 2007; N.K., 2004). Сказанное диктует необходимость дальнейшего направленного изучения особенностей диагностики и клинического течения стабильной ИБС у женщин, поиска новых возможностей лечения коронарной недостаточности.
До сих пор идет много дискуссий, вплоть до «закрытия темы», по поводу заместительной гормональной терапии (ЗГТ) овариальными гормонами (М.А.Гуревич, С.Р.Мравян, 2007; J.Hsia et al., 2006; D.H.Barlow, 2008; J.Studd et al., 2008). Несмотря на некоторые категоричные суждения, данные об эффективности и переносимости ЗГТ у женщин с ИБС, развившейся на фоне гипоэстрогении, остаются актуальными и противоречивыми (R.L.Barbieri, 2008; X.; V.; E.Zhan et al., 2008; J.Stevenson, 2008). Отрицательные эффекты коньюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и их комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), применяемых в относительно высоких дозах, преимущественно у женщин пожилого и даже старческого возраста, с достаточно большим количеством противопоказаний не всегда обоснованно переносятся на всю группу средств ЗГТ (Р.Collins et al., 2007; M.Gambacciani, 2008; M.Rees, J.Stevenson, 2008). Отсутствуют данные о проведении адекватно спланированных крупномасштабных исследований относительно других препаратов этой группы. Не изучены клинические, функциональные и биохимические изменения деятельности сердечно-сосудистой системы при стабильной ИБС у женщин с различной продолжительностью постменопаузы и прогрессирующим эстрогенным дефицитом на фоне назначения традиционных и новых антиангинальных средств (миокардиальных цитопротекторов) (А.Я.Ивлева, 2006; Г.И.Дрынов, Н.Ф.Ульянова, Н.А.Тювина, 2008). Сообщается лишь о более высоком антиишемическом эффекте триметазидина у женщин с нестабильной СК, по сравнению с мужчинами (М.Г.Глезер, С.В.Васильев, 2007). Кроме того, из всех проведенных ранее исследований исключались женщины с манифестной картиной климактерического синдрома (КС) (M.T.Grapow et al., 2006; S.O.Scouby, 2008). Почти отсутствуют исследования, подтверждающие или отрицающие высокий риск ИБС у больных с тяжёлым КС, а также кардиопротективную эффективность ЗГТ у женщин со стабильной ИБС, ассоциирующейся с выраженным КС (G.-C.M.Gast et al., 2008).
Вышеуказанное определяет актуальность направленного изучения функционального состояния сердечно-сосудистой системы, морфологических изменений коронарных артерий (КА) и миокарда, гормонально-метаболической регуляции сердечно-сосудистой системы у женщин со стабильной ИБС, дебютировавшей в разные возрастные периоды. Особенно актуален сравнительный анализ эффективности различных антиангинальных средств, применяемых как в виде монотерапии, так и в комбинации на фоне ЗГТ.
Цель исследования. Представить анализ клинико-функциональных и метаболических проявлений ИБС у женщин в пери- и постменопаузе, клинической эффективности специальных схем антиангинального лечения для совершенствования диагностики и лечения стабильной ИБС у женщин на поликлиническом этапе реабилитации.
Задачи исследования:
-
Изучить возрастные особенности ангинозного синдрома, состояние коронарного русла, центральной и регионарной гемодинамики, структурные и функциональные особенности миокарда и эндотелия артерий в покое и в условиях нагрузочных проб у больных стабильной ИБС женщин.
-
Исследовать возрастные особенности распространенности традиционных и т.н. специфических ФР ИБС, выраженность сопутствующего КС, в т.ч. тревожно-депрессивных расстройств в сопоставлении с тяжестью коронарной недостаточности.
-
В возрастном аспекте провести анализ гормонально-метаболического профиля у женщин – больных ИБС, обосновать необходимость и принципиальную возможность индивидуализированной ЗГТ эстрогенами (и их комбинации с прогестинами) при овариальной недостаточности, оценить её место в терапии КС с коронарной недостаточностью.
-
Дать сравнительную оценку эффективности длительного применения антиангинальных препаратов - как изолированно в качестве монотерапии, так и в различных комбинациях, в т.ч. на фоне индивидуализированной ЗГТ, на клиническое течение ИБС и клинико-морфологические показатели состояния миокарда и артерий, толерантность к физической нагрузке, качество жизни (КЖ), ряд вегетативных и гормональных характеристик.
-
На основании полученных результатов разработать показания и противопоказания к лечебному применению исследуемых схем медикаментозной терапии женщин, больных ИБС.
Научная новизна. По результатам комплексного динамического (многолетнего) исследования клинического, функционального и метаболического профиля больных стабильной ИБС женщин разработаны диагностические подходы и патогенетически обоснованное лечение, являющиеся новым научным направлением амбулаторной кардиологии. Впервые представлены особенности коронарного кровообращения у больных стабильной ИБС женщин различных возрастных групп, показана низкая распространенность локального гемодинамически значимого стенозирующего поражения КА, установлена высокая распространенность диффузного коронаросклероза, проявляющегося т.н. «малыми» признаками поражения КА.
Впервые в одном исследовании изучены циркадные особенности характера ишемического и ангинозного синдромов и их корреляция со степенью поражения коронарного русла, гемодинамическими параметрами, в т.ч. в условиях дозированных физических нагрузок, функциональным состоянием и структурно-геометрическими характеристиками миокарда и сосудов, коморбидными гормонально-метаболическими нарушениями, показателями качества жизни (КЖ), дисфункцией вегетативной нервной системы.
Впервые при стабильной ИБС у женщин исследовано состояние толерантности к углеводам и пищевым жирам в условиях стандартных нагрузочных тестов, позволившие выявить не только снижение толерантности к глюкозе, но и сниженную толерантность липидтранспортной системы крови к атерогенному воздействию пищевых жиров. Установлен синдром относительной гиперферремии-гиперферритинемии - как патогенетическое звено в развитии и прогрессировании атеросклеротического повреждения сосудов. Установлено, что тяжесть клинического состояния больных стабильной ИБС женщин коррелирует с выраженностью изменений в содержании предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), увеличение которого в крови может рассматриваться в качестве интегрального биомаркера патологии миокарда, вызванного коронарной недостаточностью. Показано, что гормональными маркерами ИБС у женщин являются гиперпролактинемия, гиперкортизолизм, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, коморбидная тиреоидная дисфункция (субклинический тиреотоксикоз у молодых, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных пожилого возраста с рефрактерной к терапии стенокардией). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности овариальной недостаточности, гипоэстрогении, развивается относительная гиперандрогения.
Впервые проведено сравнительное изучение влияния комбинации антиангинальной терапии, в т.ч. миокардиальной цитопротекции и ЗГТ на толерантность к физической нагрузке, КЖ, сопутствующие т.н. метаболические ФР, эндотелиальную дисфункцию (ЭД), сократимость и расслабление миокарда ЛЖ, гормонально-метаболический гомеостаз и вегетативную регуляцию сердечного ритма. Показано, что включение в схему терапии миокардиального цитопротектора триметазидина модифицированного высвобождения (ТМЗ-МВ) позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность ретардной формы верапамила (ВП). Установлено, что при ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе ЗГТ, наряду с коррекцией модифицируемых ФР, повышает эффективность традиционного антиангинального лечения. Выделены предикторы отсутствия аддитивного антиангинального и антиишемического действия ЗГТ. Доказана сопоставимая клиническая эффективность низкодозовой и среднедозированной ЗГТ. Дана оценка эффективности перорального и трансдермального путей введения обычной и низкодозированной ЗГТ при стабильной ИБС с различной выраженностью КС.
Практическая значимость работы. Полученные результаты обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических и «генитальных» ФР, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных и гемодинамических нарушений различного уровня у женщин - больных стабильной ИБС с целью оптимизации диагностики и лечения.
Результаты исследования позволили разработать рациональный подход к применению миокардиальной цитопротекции и индивидуализированной ЗГТ у больных стабильной ИБС женщин, уточнить показания и противопоказания для использования последней. Показано, что включение ТМЗ-МВ в схему комбинированной терапии женщин со стабильной ИБС позволяет повысить антиангинальную (антиишемическую) эффективность традиционной терапии во всех возрастных группах, сопровождается хорошей переносимостью, улучшая КЖ больных. Доказано, что добавление ЗГТ к антиангинальной терапии (включая миокардиальную цитопротекцию) особенно показано при ассоциации стабильной ИБС у женщин с манифестированным КС, постовариоэктомическим и постгистерэктомическим синдромом в перименопаузе. Наилучший клинический эффект имеет место при назначении комбинированной терапии женщинам со II ФК СК и индексом массы тела (ИМТ) менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для женщин, больных стабильной ИБС, характерна выраженная вариабельность клинических проявлений СК, высокая распространенность, особенно в возрасте до 45 лет, спонтанного колебания толерантности к физической нагрузке, «отсроченная» депрессия сегмента ST при нагрузочных тестах, зависимость частоты СК от фазы менструального цикла. С увеличением возраста уменьшается вариабельность проявлений ангинозного синдрома, нарастает «метеозависимость» СК, увеличиваются по количеству и объему зоны иррадиации боли и распространённость астматического эквивалента СК, снижается эффективность короткодействующих нитратов (НТ). Атипичный ангинозный синдром у женщин ассоциируется с наличием эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ). Типичная СК в большей мере свидетельствует о наличии у больных изолированной болевой ишемии миокарда (БИМ) или её сочетания с ББИМ.
2. Для больных стабильной ИБС женщин характерна высокая распространенность метаболических и специфических «генитальных» ФР, ассоциация с КС и постовариоэктомическим синдромом, тревожно-депрессивными расстройствами. Тяжёлая форма КС в ранней постменопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС.
3. Гормональными маркерами для больных ИБС женщин с КС являются гипоэстрогения, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, в сторону преобладания последнего, тиреоидная дисфункциея (субклинический тиреотоксикоз у больных молодого и среднего возраста, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных преимущественно пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК). На фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности гипоэстрогении установлена относительная гиперандрогения, ассоциирующаяся с выраженностью гемодинамических и метаболических расстройств, степенью ангиографически определяемого локального и диффузного коронарного атеросклероза, снижением толерантности к физической нагрузке, увеличением продолжительности и выраженности коронарной и миокардиальной недостаточности. Тяжесть клинического состояния больных прямо коррелирует с возрастанием уровня ПНУП.
4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, постовариоэктомическим и/или постгистерэктомическим синдромом в период менопаузального перехода и ранней постменопаузе включение в антиангинальную терапию ЗГТ потенцирует эффект последней. Одновременно происходит модуляция эндотелиальной дисфункции (ЭД), уменьшается выраженность КС, что сопровождается улучшением характеристик КЖ. Наилучший клинический эффект установлен при назначении комбинированной терапии в период менопаузального перехода, у женщин со II ФК СК и ИМТ менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА. Трансдермальный путь введения 17-эстрадиола, наряду с равной пероральному пути введения антиклимактерической активностью, менее эффективен в коррекции модифицируемых ФР ИБС, однако сопряжен с меньшей частотой побочных эффектов ЗГТ. Наличие прогестагена дидрогестерона в составе комбинированного гормонального препарата для ЗГТ не уменьшает антиангинальный, антиишемический, антиаритмический и гиполипидемический эффекты 17-эстрадиола. Комбинация ВП с ТМЗ-МВ и ЗГТ у больных стабильной ИБС демонстрирует более высокую антиангинальную эффективность, подтверждая большую эффективность комбинации препаратов с различными механизмами действия в лечении стабильной СК.
Реализация результатов исследования. Разработанная система диагностики и терапии стабильной ИБС у женщин внедрена в работу врачей-кардиологов и терапевтов ГУЗ «Республиканский клинико-диагностический центр», ГУЗ «Республиканский госпиталь ветеранов войн МЗ Удмуртской Республики», МУЗ Медико-санитарных частей «Ижмаш», № 1, 3, 5 и 8, МУЗ Городских клинических больниц № 2, 3, 4 и 5 Управления здравоохранения Администрации города Ижевска. По результатам работы выпущена монография «Ишемическая болезнь сердца у женщин: эпидемиология, клиника, диагностика и дифференцированная фармакотерапия» (Ижевск, 2008). Материалы диссертации используется при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, кафедре поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».
Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации представлены на Всероссийском симпозиуме и рабочем совещании «Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России» (Москва, 1995), V Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), II Российской научно-практической конференции “Реабилитация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями” (Москва, 1997), на III Европейской конференции по антагонистам кальция (Амстердам, 1997), на научно-практической конференции «Проблемы и прогресс в лечении заболеваний сердца и сосудов» (Санкт-Петербург, 1997), на III Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 1998), на IV Конгрессе Международной Ассоциации геронтологов (Хельсинки, 1999), на III ежегодной сессии Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН (Москва, 1999), на Международной конференции со специальным фокусом на пожилых женщинах в Азии «WOMENS HEALTH – THE NATIONS GAIN» (Сингапур, 1999), на IV Европейском конгрессе геронтологов (Берлин, 1999), на VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999), на III Российской научной конференции с международным участием – «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 1999), на VI и VII Российском национальном конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 1999, 2000), на 5 Российском форуме «Кардиология-2003» (Москва, 2003), на I съезде кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации (Пермь, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), I и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2006, 2008), XXI Международном конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008).
Личное участие автора в полученных результатах, изложенных в диссертации. Весь материал, представленный в диссертации, получен и проанализирован автором лично.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 1 монография и 9 статей в рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация представляет собой рукопись объемом 412 машинописных страниц и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 650 наименований работ, в том числе 181 отечественных и 469 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 31 рисунком.
