Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Гапонова Татьяна Владимировна

Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии
<
Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Гапонова Татьяна Владимировна. Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.00.05 / Гапонова Татьяна Владимировна; [Место защиты: ГОУДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования"].- Санкт-Петербург, 2009.- 116 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1. Определение и современные представления об этиологии реактивного артрита 11

1.2. Патогенетические механизмы реактивного артрита 14

1.2.1. Особенности артритогенных микроорганизмов 14

1.2.2. Развитие реактивного артрита и особенности макроорганизма... 17

1.3. Иммунологические аспекты реактивного артрита 19

1.4. Современные подходы к терапии реактивного артрита 22

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования 27

2.1. Характеристика обследованных больных 27

2.2. Методы исследования 31

Глава 3. Результаты собственных исследований 43

3.1. Этиологическая характеристика обследованных больных 43

3.2. Характеристика больных реактивным артритом в зависимости от наличия гена гистосовместимости HLA-B27 50

3.3. Клиническая характеристика больных реактивным артритом 52

3.3.1. Зависимость клинико-лабораторных показателей у больных реактивным артритом от степени активности заболевания 52

3.3.2. Зависимость клинико-лабораторных показателей у больных реактивным артритом от характера течения заболевания 58

3.4. Иммунологическая характеристика обследованных больных 60

3.4.1. Характеристика показателей клеточного иммунитета у обследованных больных 61

3.4.2. Характеристика цитокинового профиля у обследованных больных 65

3.4.3. Изучение содержания иммуноглобулинов сыворотке крови у больных реактивным артритом 71

3.5. Анализ клинико-лабораторных показателей обследованных больных на фоне проводимой терапии 72

3.6. Анализ результатов лечения обследованных больных через 12 месяцев 80

3.7. Факторы риска неблагоприятного течения реактивного артрита . 88

Заключение 95

Выводы 107

Практические рекомендации 108

Список литературы 109

Введение к работе

Актуальность темы

Термин «реактивный артрит» (РеА) как нозологическая форма впервые
был предложен в 1969 г. финскими исследователями P. Ahvonen, К. Sievers и
К. Aho, описавшими артрит у больных, перенесших иерсиниозный
энтероколит [28]. Согласно современным представлениям, РеА
подразделяются на 2 группы — урогенитальные (хламидийные) и
постэнтероколитические (иерсиниозные, сальмонеллезные,

кампилобактерные и шигеллезные). Частота РеА составляет 1-3% у больных, перенесших хламидийную и 1,5-4% (до 12%) - кишечную инфекцию. Хроническое течение заболевания наблюдается в 15-50% случаев и нередко является причиной длительной нетрудоспособности пациентов [21, 66, 104]. Артриты, развитие которых связано со стрептококковой, уреаплазменной, микоплазменной, вирусной и другими инфекциями, в настоящее время относятся к «артритам, связанным с инфекцией» [40].

Патогенетические механизмы РеА до конца не установлены. По мнению большинства исследователей, важную роль в патогенезе РеА играет дисбаланс цитокинов [29, 107, 116, 126]. Вместе с тем, результаты исследований цитокинового профиля у больных РеА противоречивы. По данным одних авторов, антибактериальный Till- иммунный ответ при РеА снижен в пользу Th2- иммунного ответа (преимущественный синтез ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), в то время как другие исследователи указывают на провоспалительный цитокиновый профиль при РеА (гиперпродукция ИФ-у, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-12 и др.) [35, 39, 98, 103]. Кроме того, доказана способность хламидий и иерсиний индуцировать цитотоксический Т-клеточный ответ, при котором происходит активация и пролиферация цитотоксических СВ8+-Т-лимфоцитов, оказывающих повреждающее

воздействие на синовиальную оболочку сустава с развитием клинической картины артрита [27, 46, 57].

Трудности диагностики РеА связаны с отсутствием общепринятых диагностических критериев, а также с широкой распространенностью клинически стертых форм заболевания, когда одни его симптомы отсутствуют, а другие слабо выражены [23, 66, 77, 84, 132].

Не менее актуальной является и проблема лечения РеА. Несмотря на доказанную связь РеА с вызвавшей его причинной инфекцией, в вопросах целесообразности и тактики лечения таких больных антибактериальными препаратами, по-прежнему, нет единой точки зрения. Большинство исследователей рекомендуют применение длительных курсов антибиотиков при урогенитальных РеА и не считают целесообразным их использование при постэнтероколитических РеА [48, 81, 83]. Вместе с тем, результаты плацебо-контролируемых исследований с назначением больным различных антибактериальных препаратов и их комбинаций до настоящего времени не смогли окончательно ответить на вопрос, целесообразно ли вообще их назначение при РеА, а также о длительности такой терапии.

Таким образом, широкая распространенность РеА, высокая частота хронических форм заболевания, отсутствие общепринятых диагностических критериев и единых подходов к лечению требуют дальнейшего изучения как клинико-иммунологических особенностей РеА, так и возможностей антибактериальной терапии этого заболевания.

Цель исследования:

Изучить клинико-иммунологические взаимосвязи у больных реактивным артритом различной этиологии и определить факторы, влияющие на течение заболевания.

Задачи исследования:

  1. Изучить особенности клинического течения реактивного артрита и артритов, связанных с инфекцией.

  2. Провести исследование ряда показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также цитокинового профиля у больных реактивным артритом и артритами, связанными с инфекцией.

3. Установить взаимосвязи между клиническими проявлениями и
иммунологическими показателями у больных реактивным артритом.

  1. Определить факторы, оказывающие влияние на течение реактивного артрита.

  2. Разработать математическую модель оценки риска неблагоприятного течения реактивного артрита.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных РеА различной этиологии и артритами, связанными с инфекцией. Установлено, что для больных РеА характерна более высокая клиническая и лабораторная активность заболевания, частое отсутствие клинических симптомов предшествующей причинной инфекции, а также менее благоприятное течение заболевания.

Выявлено достоверное повышение общего количества лимфоцитов и их субпопуляций (CD3+-, CD4+-, CD8+-T-лимфоцитов) в периферической крови у больных РеА хламидийной этиологии с текущей инфекцией в сравнении с группой больных урогенитальными РеА с инфекцией в анамнезе.

Установлено достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-ір и снижение содержания ИЛ-4 и ИЛ-lRa в сыворотке крови больных РеА по сравнению с группой здоровых лиц. У больных с хроническим течением РеА уровень ИЛ-6 в сыворотке крови был выше, чем у пациентов с затяжным и рецидивирующим течением заболевания.

Впервые показано наличие прямой корреляционной зависимости между уровнем иммуноглобулина G в сыворотке крови больных РеА и активностью заболевания (суставным индексом, СРБ, СОЭ).

Установлены факторы риска неблагоприятного течения реактивного артрита и разработана математическая модель для прогнозирования его течения.

Практическая значимость работы

Выявлены клинико-лабораторные и рентгенологические особенности заболевания у больных РеА в сравнении с артритами, связанными с инфекцией. Показано, что у пациентов с РеА наблюдается носительство гена гистосовместимости HLA-B27, частая выявляемость причинной инфекции (хламидии, энтеробактерии) даже при отсутствии ее клинических симптомов, а также наличие клинических и рентгенологических признаков поражения илео-сакральных сочленений.

Установлено, что для диагностики синовита при клинически стертых формах течения РеА метод ультразвукового исследования суставов является достоверно более информативным по сравнению с рентгенологическим методом.

Созданная нами математическая модель для оценки риска неблагоприятного течения РеА может быть использована для оптимизации лечения таких больных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

  1. У больных реактивным артритом в отличие от пациентов, страдающих артритами, связанными с инфекцией, наблюдается носительство гена гистосовместимости HLA-B27, частая выявляемость хламидийной или кишечной инфекции даже при отсутствии ее клинических симптомов, развитие клинически стертых форм заболевания, а также наличие асимметричного сакроилеита.

  2. У больных урогенитальным реактивным артритом с наличием лабораторных признаков хламидийной инфекции наблюдается достоверное повышение как общего количества лимфоцитов периферической крови, так и отдельных их субпопуляций (CD3+, CD4+, СБ8+-Т-лимфоцитов), что свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунитета у этих пациентов.

  3. У больных реактивным артритом наблюдается достоверное повышение содержания ФНО-а и ИЛ-1(3, а также снижение ИЛ-4 и ИЛ-lRa в сыворотке крови по сравнению с группой здоровых доноров, что свидетельствует о провоспалительном характере цитокинового профиля при этом заболевании.

4. Для больных реактивным артритом с неблагоприятным течением
заболевания характерными являются: наличие персистирующей хламидийной
инфекции, высокая клинико-лабораторная активность заболевания, высокий
уровень иммуноглобулина G, а также позднее назначение базисной терапии.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личное участие автора в исследовании заключалось в клиническом обследования больных, их лечении с последующим динамическим наблюдением, а также статистической обработке и анализе полученных результатов исследования.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены на V Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005), IV съезде ревматологов России (Казань, 2005), VII Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (Вологда, 2007), научно-практической конференции, посвященной 25-летию ревматологической службы Тюменской области (Тюмень, 2008).

Реализация работы

Результаты исследования внедрены в педагогический процесс кафедры
терапии №1 им. Э.Э. Эйхвальда ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская
медицинская академия последипломного образования Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию», а также
используются в практической работе СПбГУЗ «Городская больница №25 -
Городской ревматологический центр», терапевтического и

ревматологического отделений Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования и ревматологического отделения Ленинградской областной клинической больницы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, иллюстрирована 20 рисунками и 44 таблицами. Библиографический указатель включает 140 источников, из них 25 отечественных и 115 иностранных авторов.

Определение и современные представления об этиологии реактивного артрита

Реактивный артрит (РеА) является заболеванием, имеющим длительную историю изучения. Так, симптомокомплекс с поражением суставов известен как осложнение бациллярной дизентерии еще с V века, когда Celius Avrelianus описал «reumatismus intestinalis cum ulcera» [18]. В 1916 году во время первой мировой войны N. Fiessinger и Е. Leroy во Франции и Н. Reiter в Германии описали заболевание с характерной триадой симптомов- артритом, уретритом и конъюнктивитом [14,77, 111]. В 1965 году А.И. Нестеровым был предложен термин «инфекционно-аллергический полиартрит» для обозначения острых артритов, развитие которых ассоциировалось с перенесенной инфекцией [12, 18].

Термин «реактивный артрит» как нозологическая форма впервые был предложен в 1969 году финскими исследователями P. Ahvonen, К. Sievers и К. Aho, описавшими артрит, развившийся после энтероколита иерсиниозной этиологии [28]. Авторы рассматривали РеА как "стерильное" воспалительное заболевание суставов, при котором в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке отсутствовали инфекционные агенты или их антигены.

Вместе с тем, уже в 70-80-х годах XX века в биоптатах синовиальной оболочки больных методами световой и электронной микроскопии были обнаружены микроскопические внутриклеточные включения Chlamidia trachomatis, впоследствии признанной наиболее значимым артритогенным микроорганизмом при РеА [61]. С внедрением в клиническую практику в начале 90-х годов метода обратной транскриптазо-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в полости сустава были обнаружены небольшие количества ДНК и РНК Ch.trachomatis, а в 1995 году впервые в образцах синовиальной ткани пациентов РеА были выявлены ДНК большинства классических артритогенных микроорганизмов. Наличие этих нуклеиновых кислот, которые имеют очень непродолжительное время жизни в тканях, свидетельствовало о возможности транскрипции и, следовательно, активного размножения бактерий в полости сустава [56,62, 102]. Эти факты дали возможность предположить, что микроорганизмы при некоторых формах РеА способны персистировать в полости сустава, что ставило под сомнение асептический характер артрита при этом заболевании [56, 129].

По современным представлениям, реактивный артрит - это иммуновоспалительное заболевание суставов, которое возникает вследствие инфекционного процесса и является системным клиническим проявлением этой инфекции [17, 18, 84, 117].

На 4-м Международном совещании по реактивным артритам (Германия, 2000 г.), РеА был определен как воспалительное заболевание суставов, развивающееся преимущественно у HLA-B27-позитивных пациентов в течение 4-х недель после перенесенной урогенитальной (хламидийной) или кишечной (иерсиниозной, сальмонеллезной, кампилобактерной или шигеллезной) инфекции. Артриты, развитие которых было связано с уреаплазменной, микоплазменной, клостридиальной, боррелиозной, стрептококковой инвазией, вирусными и другими инфекциями и при которых, как правило, не определялся антиген HLA-B27, было решено относить к «артритам, связанным с инфекцией» [40, 48].

Заболевание поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста - 20-40 лет и приводит к длительной временной, а иногда и к стойкой утрате трудоспособности [1,17,18,48,77]. Представители кавказоидной расы болеют чаще в сравнении с афроамериканцами (в среднем соотношение 4:1). Две трети пациентов являются носителями антигена HLA-B27. Женщины болеют в 9 раз реже мужчин, а клинические симптомы заболевания у них, как правило, менее выражены [45, 77]. РеА проявляется ассиметричным поражением крупных, реже мелких суставов преимущественно нижних конечностей в виде моно- или олигоартрита и болями в нижней части спины. Характерен «лестничный» тип поражения суставов, «сосискообразная» дефигурация пальцев стоп. Типично развитие энтезитов - воспалительного процесса в местах прикрепления сухожилий (связок, суставной капсулы) к кости. Наиболее характерная локализация - место прикрепления к пяточной кости пяточного сухожилия и подошвенного апоневроза, клинически проявляющиеся ахиллобурситом и подпяточным бурситом. Возможно воспалительное поражение глаз в виде конъюнктивита или иридоциклита (увеита). У некоторых больных развивается характерная триада - артрит, конъюнктивит и уретрит, составляющие симптомокомплекс болезни Рейтера. На ранних этапах болезни рентгенологические изменения в суставах, как правило, отсутствуют. При хроническом течении РеА возможно развитие кистовидной перестройки костной ткани, эрозий суставных поверхностей [1, 5, 18, 48, 75, 117].

Несмотря на характерные клинические проявления заболевания, общепринятых международных диагностических критериев РеА до настоящего времени не существует [23,40,48,77,84,117,126]. В нашей стране используют классификационные критерии для урогенитальных и постэнтероколитических РеА, предложенные Э.Р. Агабабовой (2003) [2]. Согласно этой классификации, к большим критериям относятся асимметричный моно - или олпгоартрит с преимущественным поражением суставов нижних конечностей и клинические проявления предшествующей инфекции, к малым - доказательство триггерной роли инфекции.

По характеру течения выделяют острое, затяжное, хроническое и рецидивирующее течение заболевания [18, 23, 42, 77]. Острым течением принято считать длительность РеА до 2 месяцев, затяжным от 2- х месяцев до 1 года, хроническим - длительность заболевания более 1 года и рецидивирующим - при развитии суставной атаки после ремиссии заболевания длительностью не менее 6 месяцев.

Следует заметить, что трудности диагностики Ре А связаны не только с отсутствием общепринятых диагностических критериев заболевания, но и с распространенностью клинически стертых форм, когда одни симптомы заболевания отсутствуют, а другие слабо выражены [77, 124, 132].

В то же время исследования, проведенные как в России, так за рубежом, показали, что заболеваемость РеА носит далеко не спорадический характер. Так, по данным ряда авторов, заболевание развивается у 1-3% больных, перенесших хламидийную инфекцию и у 1,5-4% (до 12%) больных после перенесенных кишечных инфекций [65, 66, 104], а частота хронических форм РеА составляет, по разным источникам, от 15% до 50% [18, 21, 23, 42, 48, 72, 81, 121].

Патогенетические механизмы реактивного артрита

В настоящее время известно, что некоторые бактерии обладают способностью персистировать в полости сустава, в клетках синовиальной оболочки или в антиген-презентирующих клетках [48, 68, 92, 111, 129]. Это возможно благодаря нескольким факторам.

Во-первых, доказана способность микроорганизмов изменять свои антигенные детерминанты при контакте с макроорганизмом. Так, некоторые микроорганизмы способны модифицировать экспрессию своих поверхностных антигенов. Внедряясь в клетки макроорганизма, они снижают экспрессию главного протеина наружной мембраны A (OspA) и начинают экспрессировать большое количество других мембранных белков (OspC) [58,111]. Такие антигенные модификации позволяют микроорганизму избежать защитного ответа иммунной системы хозяина.

В случае с Chlamydia trachomatis было показано, что метаболически активные бактерии имеют жизненный цикл, состоящий из нескольких стадий. Они могут существовать в виде инфекционной формы, адаптированной к внеклеточному существованию (элементарные тельца), и неинфекционной внутриклеточной формы (ретикулярные тельца), обеспечивающей репродукцию бактерий [14,48,104,117,129]. При определенных условиях (снижение иммунологической резистентности макроорганизма, неадекватная антибактериальная терапия и др.) Ch. trachomatis может трансформироваться также в L-форму, уменьшая экспрессию мембранных антигенов (МОМР) и продолжая при этом синтезировать иммуномодулирующие белки, такие как хит-шоковый протеин 60 [14, 58, 104, 111].

В отношении Shigella flexneri было показано, что некоторые ее штаммы содержат ген, кодирующий последовательность пептидов, соответствующих молекуле HLA-B27, что придает микроорганизму особые артритогенные свойства [105].

Рядом исследований было установлено, что некоторые бактериальные антигены обладают иммуностимулирующим действием [92,93,118]. Так, одни антигены Yersinia и Mycoplasma hominis способны поливалентно стимулировать многочисленные клоны Т- и В-лимфоцитов, а другие - только отдельные субпопуляции лимфоцитов. Некоторые штаммы Yersinia enterocolitica обладают способностью модулировать процессы клеточной адгезии и инвазии, а также подавлять активность Т-лимфоцитов макроорганизма [59, 108].

Было также установлено, что определенные антигены микроорганизмов обнаруживают близкое сходство с "собственными" антигенными структурами макроорганизма (молекулярная мимикрия), что может являться причиной толерантности, позволяющей бактериям избегать элиминации. Эта же особенность микроорганизмов может быть одним из пусковых факторов в развитии аутоиммунных воспалительных реакций [4, 57, 114].

По мнению M.S. Di Genaro и соавт. (2000), выраженными артритогеными свойствами обладает бактериальный липополисахарид [50]. У млекопитающих структурной частью иммунной системы являются Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), благодаря которым макрофаги и другие фагоцитирующие клетки распознают генетически чужеродный материал и активируются. Zhang X. и соавт. (2000) показали, что бактериальный липополисахарид, связываясь со специфическим мембранным рецептором CD 14 (TLR4), является мощным стимулятором макрофагов, синтезирующих провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6). Считается, что этот механизм доминирует при РеА, индуцированном хламидиями и энтеробактериями [60, 139].

Были также попытки оценить зависимость активности артрита от выраженности клинических признаков вызвавшей его инфекции. В исследовании A. Martinez и соавт. (2004) было показано, что клинические симптомы РеА были более выражены при тяжелых вариантах течения инфекции [89]. Это не противоречит мнению J.S. Gaston Hill (2005), согласно которому развитие РеА, возможно, носит дозозависимый характер, то есть инициация РеА требует определенной «критической» концентрации причинных микроорганизмов [57].

Таким образом, триггерные микроорганизмы способны не только индуцировать развитие РеА, но и обладают множеством факторов, определяющих их устойчивость к воздействию иммунной системы макроорганизма, а во многих случаях и к проводимой антибактериальной терапии.

Согласно данным S.J. Kohnke и соавт. (2004), РеА развивается в 4,6 случаях на 100.000 пациентов, инфицированных Chlamydia trachomatis, и в 5 случаях на 100.000 пациентов, перенесших кишечную инфекцию [77]. Такая частота РеА объясняется отчасти тем, что заболевание развивается преимущественно у предрасположенных к нему субъектов.

Известно, что РеА болеют чаще лица мужского пола [17, 18,23,32]. Некоторые авторы объясняют это влиянием половых гормонов на иммунную систему. Так, J.W. Bijlsma и соавт. (1999) показали, что андрогены оказывают ингибирующее влияние на гуморальный и клеточный иммунитет, в то время как эстрогены играют двойную роль, снижая клеточный, но усиливая гуморальный иммунный ответ [37]. О значении генетических факторов в патогенезе РеА свидетельствует тесная ассоциация этого заболевания с антигеном HLA-B27, который выявляется в 80-90% случаев при урогенитальных РеА и в 70% - при постэнтероколитических [17, 18]. По данным W.H.James (1991), наличие антигена HLA-B27 ассоциируется с высоким уровнем тестостерона у мужчин и, следовательно, с более выраженными андрогенными эффектами [71]. Это подтверждается результатами исследования S. Bas и соавт. (2001), согласно которым у мужчин, больных РеА, отмечалась более низкая продукция антихламидийных антител по сравнению с женщинами [32].

До настоящего времени исследователи не пришли к единому мнению о роли HLA-B27 в развитии РеА [38,48,60,90,99,126,133]. На этот счет существует несколько точек зрения.

Согласно одной из них, антиген HLA-B27 является антиген-презентирующей молекулой, способной представлять артритогенные пептиды цитотоксическим Т-лимфоцитам CD8+. Объектом лизиса при этом, вероятно, являются хондроциты и синовиоциты [29, 30, 46, 90].

По мнению Y. Sobao и соавт. (1999) и М. Saarinen и соавт. (2002), для некоторых бактерий (Yersinia, Salmonella) наличие антигена HLA-B27 у макро организма является фактором, существенно облегчающим их инвазию в клетки синовиальной оболочки [106, 120].

По данным P. Laitio и соавт. (1997), молекула HLA-B27 является своеобразным маркером снижения фагоцитарного потенциала макрофагов, способствующего длительному внутрисуставному персистированию некоторых микроорганизмов, в частности, Salmonella [82].

В 2000 году R.A. Colbert и соавт. была предложена новая теория патогенеза РеА, суть которой заключается в том, что под воздействием липополисахаридов клеточной стенки причинных микроорганизмов в процессе антигенной обработки в моноцитах человека возможна неправильная «сборка» тяжелых цепей HLA-B27, что приводит к аккумуляции молекул HLA-B27 в эндоплазматической сети этих клеток [38,47,90]. Это, в свою очередь, может приводить к активации стрессорных сигнальных путей. В настоящее время известны два из них. Первый - это развернутый белковый ответ, который ведет к активации генов-мишеней и киназ, участвующих в процессах фосфорелирования отдельных внутриклеточных белков, регулирующих генную экспрессию [47, 99, 126]. Второй - это ответ «перегруженной» эндоплазматической сети, при котором активируется нуклеарный фактор kB (NF-kB) моноцитов, следствием чего является гиперпродукция провоспалительных цитокинов, в том числе и ФНО-а [47, 98, 99, 126].

Характеристика обследованных больных

Решение поставленных задач осуществлено на основе клинико-лабораторного и инструментального обследования 105 пациентов - 86 больных РеА и 19 больных артритами, связанными с инфекцией, госпитализированных в Городской ревматологический центр (больница №25) в период с 2004 по 2006 год. Среди них было 53 женщины (50,5%) и 52 мужчины (49,5%). Средняя длительность заболевания обследованных больных составила 24,4±4,7 месяца. Большинство пациентов были молодого и среднего возраста, средний возраст больных составил 32,5±1,2 года.

Системные проявления заболевания были диагностированы у 56 (53,3%) больных (табл. 1). Наиболее частыми из них были лихорадка, преимущественно субфебрильная, анемия, похудание и лимфаденопатия. Выявленная анемия в 99% случаев была легкой степени, у женщин частота анемии была достоверно выше, чем у мужчин (р 0,01). Наиболее редким системным проявлением была кератодермия.

Средние значения большинства общеклинических и биохимических показателей крови у обследованных больных не отличались от нормальных значений, за исключением показателей активности заболевания: СОЭ — 19,4±1б,4 (мм/ч), СРБ - 30,9±96,8 (мг/л), сиаловые кислоты -3,1±0,8 (ммоль/л), фибриноген - 4,2±1э7 (г/л).

Диагноз постэнтероколитического и урогенитального РеА был верифицирован с использованием классификационных критериев, предложенных Э.Р. Агабабовой (2003). У всех больных наблюдалась клиническая картина моно-, олиго- или полиартрита и подтвержденная лабораторными тестами локальная инфекция и/или клинические симптомы предшествующей инфекции. Больным проводился дифференциальный диагноз с другими воспалительными артритами. С учетом результатов обследования была выделена также группа HLA-B27(+) больных РеА, этиологическую природу заболевания у которых лабораторными методами установить не удалось. В исследование включались пациенты, ранее не получавшие базисную (сульфасалазин или цитостатики) и длительную антибактериальную терапию.

Группу больных РеА составили 86 пациентов, из них 43 женщины и 43 мужчины. Средний возраст больных составил 31,8±1,3 года, средняя длительность заболевания - 27,9±5,6 месяца.

Принято считать, что у подавляющего большинства больных РеА заболевание носит непродолжительный характер и заканчивается выздоровлением в течение 4-6 мес. [23]. Вместе с тем, по данным литературы, частота хронических форм РеА составляет в среднем от 15 до 50% [18, 21, 23, 42, 72, 81]. Это обстоятельство, вероятно, объясняется трудностями диагностики РеА, когда одни симптомы заболевания отсутствуют, а другие слабо выражены, а также относительно молодым возрастом больных и их сохраненной трудоспособностью во многих случаях заболевания. Такие пациенты, как правило, не обращаются к врачу или эпизодически лечатся амбулаторно, принимая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в связи с болями в суставах.

Группу больных артритами, связанными с инфекцией, составили 19 пациентов, из них 10 женщин и 9 мужчин. Заболевание чаще всего было связано с перенесенной носоглоточной, реже стрептококковой и цитомегаловирусной инфекцией. Средний возраст больных составил 35,1±3,4 года, средняя длительность заболевания — 2,5±1,2 месяца.

С целью купирования суставного синдрома всем больным назначались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - диклофенак, нимесулид или мелоксикам. По мере уменьшения воспалительных проявлений заболевания доза НПВП снижалась или препарат полностью отменялся. При затяжном и хроническом характере течения заболевания, наличии системных поражений больным РеА был назначен сульфасалазин в дозе 2 г в сутки в течение 1 года. При выраженной положительной динамике суставного синдрома и отсутствии лабораторной активности заболевания доза сульфасалазина снижалась через 6 месяцев терапии до 1 г в сутки. Больные РеА урогенитальной этиологии, имеющие на момент обследования текущую хламидийную инфекцию, получали антибактериальную терапию -офлоксацин в дозе 400 мг в сутки в течение 28 дней. Контроль терапии осуществлялся при динамическом наблюдении через 1,3 и 12 месяцев.

Всем больным проводилось комплексное обследование, включающее общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Физикальное обследование больных проводилось общепринятыми методами с исследованием сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой, нервной системы и опорно-двигательного аппарата. Оценка суставного синдрома включала подсчет болезненных и припухших суставов и суставного индекса Ritchie [19].

Суставной индекс Ritchie определяли по общепринятой методике с подсчетом суммарного числового значения боли, возникающей в ответ на стандартное по силе (побеление ногтевого ложа I пальца руки исследователя) надавливание на каждый из суставов в области суставной щели. Болезненность тазобедренных суставов оценивали по объему пассивных и активных движений. иммуновоспалительного процесса и характера сопутствующей патологии [13].

Учитывая трудности этиологической диагностики РеА [53], все пациенты были обследованы с использованием нескольких методов [18, 23, 49, 76, 115]. Для верификации урогенитальной инфекции больным проводилась бактериоскопия мазков, а также исследование биологического материала из уретры и/или цервикального канала на Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis методом прямой иммунофлюоресценции, полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/ или культуральным методом.

С целью выявления кишечной инфекции (иерсиниозной, сальмонеллезной, кампилобактерной и шигеллезной) больным проводилось исследование периферической крови с постановкой реакции непрямой гемагглютинации с иерсиниозным и сальмонеллезным антигеном, а также посев кала на дизгруппу и исследование кала на дисбактериоз.

Для выявления стрептококковой инфекции выполнялось серологическое исследование периферической крови больных - определялся титр антистрептолизина-О (АСЛ-О) и антистрептокиназы (АСК). Также проводилось культивирование биологического материала из зева и носа для выявления (3-гемолитического стрептококка группы А [130].

Часть больных, этиологический фактор у которых обычными методами определить не удалось, была обследована на цитомегаловирусную инфекцию методом иммуноферментного анализа [13].

Этиологическая характеристика обследованных больных

Учитывая трудности диагностики причинной инфекции, все больные (105 пациентов) были обследованы с использованием нескольких методов: бактериоскопия мазков из уретры и/или цервикального канала, исследование биологического материала методом ПЦР, иммунофлюоресцентным и/или культуральным методом на Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis, РНГА с иерсиниозным и сальмонеллезным антигеном, посев кала на дизгруппу и дисбактериоз, посев из зева на стрептококковую инфекцию. Определялись титры антистрептолизина-О (АСЛ-О) и антистрептокиназы (АСК). Часть больных, этиологический фактор у которых определить вышеуказанными методами не удалось, была обследована на наличие антител к цитомегаловирусу.

В 1-й группе преобладали больные РеА урогенитальной этиологии - 50 пациентов (58,2%), у 18 пациентов (20,9%) был верифицирован постэнтероколитический РеА. Нами также была выделена подгруппа HLA-В27(+) больных (18 пациентов) с типичными симптомами РеА, у которых этиологию заболевания установить не удалось.

Из триггерных микроорганизмов у больных РеА урогенитальной этиологии наиболее часто выявлялась Chlamydia trachomatis, у больных постэнтероколитическим РеА - Yersinia enterocolitica. Среди больных постэнтероколитическим РеА нами также была выделена группа пациентов с клиникой кишечной инфекции в анамнезе, этиологию которой установить не удалось (табл. 7). Таким образом, в группе РеА причинная инфекция (хламидии, энтеробактерии) выявлялась в 73,3% случаев.

Группу больных артритами, связанными с инфекцией, составили пациенты, у которых заболевание развилось после острой стрептококковой инфекции (у 3-х больных после обострения хронического тонзиллита, у одного - после перенесенной стрептодермии), неверифицированной носоглоточной инфекции, а также цитомегаловирусной инфекции, сопровождающейся повышенным титром антител к цитомегаловирусу (табл. 7).

Несмотря на то, что доказательство триггерной роли инфекции является одним из двух малых диагностических критериев РеА [2, 18, 23], в данном исследовании оно имело существенное значение в связи с отсутствием у большинства больных клинических симптомов причинной инфекции. У пациентов с РеА клиника причинной инфекции выявлялась достоверно реже (19,1%) по сравнению с больными артритами, связанными с инфекцией (78,9%) (р 0,001) (рис.2).

Ведущим в клинической картине у больных РеА и артритами, связанными с инфекцией, был ассиметричный суставной синдром с преимущественным поражением суставов нижних конечностей. В большинстве случаев наблюдался моно- или олигоартрит. Полиартрит был зарегистрирован только в группе больных РеА (31,4%). У пациентов с РеА наблюдался также более выраженный суставной синдром. Наряду с поражением суставов, у больных РеА отмечалось вовлечение в воспалительный процесс мест прикрепления сухожилий, связок и суставных капсул к кости -энтезитов, наиболее частыми из которых были ахиллобурсит и подпяточный бурсит. Поражение глаз в виде конъюнктивита или иридоциклита регистрировалось также только у больных РеА. Симптомокомплекс болезни Рейтера (уретрит, конъюнктивит, артрит) был диагностирован у 13 больных, кератодемия - у одного больного постэнтероколитическим РеА. В группе больных РеА, в целом, наблюдалась также большая частота системных проявлений. Рентгенологические признаки сакроилеита определялись у 47,7% пациентов.

Больные РеА урогенитальной этиологии были разделены на 2 группы: с текущей причинной инфекцией (23 пациента) и с инфекцией в анамнезе (27 пациентов). Значимых различий в группах по возрасту и полу выявлено не было. Вместе с тем, длительность заболевания в группе больных с текущей инфекцией была достоверно меньше по сравнению с группой больных с инфекцией в анамнезе (р 0,01) (табл. 10). Кроме того, у больных РеА с текущей причинной инфекцией наблюдалась более высокая воспалительная активность заболевания, однако значимых различий в исследуемых клинико-лабораторных показателях выявлено не было.

Достоверных отличий по индексу HAQ в группах обследованных больных также установлено не было.

Таким образом, анализ клинико-лабораторных данных позволил установить, что достоверно чаще у обследованных больных встречались РеА урогенитальной этиологии (р 0,001). У подавляющего большинства больных РеА наблюдалось носительство гена гистосовместимости HLA-B27, диагностировалась причинная инфекция (хламидии, энтеробактерии) даже при отсутствии ее клинических симптомов, у 47,7% больных РеА определялись признаки сакроилеита. Кроме того, течение РеА, в отличие от артритов, связанных с инфекцией, сопровождалось более высокой клинической и лабораторной активностью с развитием системных проявлений заболевания.

Похожие диссертации на Клинико-иммунологические взаимосвязи при реактивных артритах различной этиологии