Введение к работе
--Актуальность проблемы. Хронический гломерулонефрит (ХГН) является важной социальной проблемой, занимая центральное место в современной клинической нефрологии. Роот заболеваемости, неуклонно прогрессируем характер течения, приводящий подавляющее число больных к терминальной уремии, преимущественная поражаемость лиц молодого возраста делает актуальность его изучения несомненной (Рябов СИ., 1982; Тареев Е.М., 1983; Шулутко Б.И., 1983; Мухин Н.А., Тареева И.Е., 1989; caneron J.S., 1989). В настоящее время не вызывает сомнений, что ХГН является собирательным понятием, объединяющим ряд нозологических форм с различной этиологией, патогенезом, клиникой, морфологией и прогнозом, причем структура заболевания может значительно различаться в отдельных климато-географических регионах (Тареева И.Е. и соавт., 1981; Тареев Е.М., 1983; Шулутко Б.И., 1983; Срров В.В. и соавт., 1986; Oate д. et ai. , 1989; Ноу н. et.a.1. , 1989; Abduinassih z-. et al., 1990). Однако до настоящего времени отсутствует работы, комплексно характеризующие аго заболевание в Западной Сибири, типичным регионом которой является Новосибирская область.
Полиморфизм ХГН, многообразие нарушения гомеостаза, проявляющееся расстройством целого ряда физиологических систем, создают значительные трудности в оценке активности ХГН, эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания (Тареева И.Е., 1982; Мухин и соавт., 1984, 1988; Bohle д. et.ai. ,
1990; Caneron J.S. , 1990; Chatenoud U. , 1986; D'Amico G.
et al. , 1989; и др.). Непрерывно идет процесс поиска оптимальных терапевтических подходов, позволяющих остановить прогреосирование процесса и увеличить продолжительность жизни больных (Мухин Н.А. и соавт., 1989; Ратнер М.Я. и соавт.,1990;
РябОВ.С.И. И СОавТ., I990;Woo К.Т. et al. , 1987; Cameron J.S- , 1989; McClelland P.et al. , 1989; Hi'cholls K. et al. , 1990; Ponticelii c. et al. , 1989), однако выбор терапевтической тактики имеет достаточно субъективный и эмпирический характер.
В связи с этим, представляется целесообразным, используя комплексный подход к определению активности заболевания,включающий клинические, иммунологические, коагулологические и морфологические критерии, придав ему не только теоретический, яо и практический, прикладной характер, попытаться оптимизиро-
вать результаты лечения больных ХГН. Социальная значимость этого направления не вызывает сомнения, а его успешная разработка может рассматриваться как решение важной научной проблемы.
Цель работы. Повысить эффективность лечения ХГН за счет расширения и оптимизации терапевтических програми на основе изучения ведущих патогенетических механизмов прогрессирующе-го (активного) течения заболевания и определения оптимальных методов их контроля.
Задачи исследования.
-
Изучить структуру ХГН в регионе, определив варианты его течения и прогностическое значение основных клинических и морфологических характеристик заболевания; представить комплексный клинико-лабораторныи и морфологический анализ ге-матурическоя формы ХГН (геиатурического нефрита).
-
Оценить структуру и функциональное состояние циркулирующего пула лимфоцитов у больных ХГН, выделить иммунологические критерии активности процесса; внедрить в клиническую практику доступные иммунологические методы лабораторного мониторинга активности ХГН и эффективности иммунодепрессивной терапии.
-
Используя современные стандартизованные методы исследования, изучить состояние коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и системы фибринолиза у больных ХГН; отобрать комплекс методик, позволяющих контролировать активность заболевания и эффективность терапии.
П. В проспективном исследовании оценить клиническую эффективность и определить показания к применению индивидуализированной непрерывной комплексной патогенетической терапии ХГН, включающей цитостатики, глвкокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, использовав в качестве группы сравнения больных, получавших комплексную циклическую терапию.
-
Провести анализ ближайших и отдаленных результатов включения плазиафереза в комплексную терапию ХГН, определить показания к его применению и основные клинико-лабораторные эффекты.
-
В контролируемом исследовании оценить эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацина) при ХГН, их влияние на клиническое течение и прогноз заболева-
ния.
7. Используя динамический контроль, изучить возможность влияния патогенетической терапии на состояние систем иммунитета, гемостаза и выраженность морфологических изменений у больных ХГН.
Научная новизна работа.
Впервые изучена клинико-морфологическая структура и прогноз ХГН в типичной области Западно-Сибирского региона, на основании чего разработана оригинальная классификация вариантов клинического течения заболевания.
Представлена развернутая дефиниция гематурического нефрита, выделены варианты его клинического течения и продемонстрировано его патогенетическое своеобразие.
Впервые патогенетическая роль протеинурии в развитии неф-росклероза подтверждена с использованием исследования иефро-биоптатов на ранних стадиях миеломной нефропатии как естественной модели "протеинурии переполнения".
Выявлены ранее неизвестные особенности перестройки системы иммунитета у больных ХГН, касавшиеся, в основном, прекур-сорного звена Т-клеточной системы и послужившие основой для разработки метода оценки активности заболевания, признанного изобретением (А.С. * I522II05). Впервые показано, что состояние ремиссии с иммунологических позиций не идентично состоянию здоровых лиц, а представляет собой специфическую перестройку системы иммунитета с истощением пула прекурсорных Т-клеток и возрастанием активности неспецифических Т-супрессоров.
Исследование основных звеньев системы гемостаза у больных ХГН проведено с использованием комплекса высокочувствительных, стандартизованных и информативных методов, что позволило показать ведущую роль тромбоцитов в имеющихся нарушениях, определить набор тестов, требующийся для контроля за эффективностью дезагрегантной и антик оагулянтной терапии, а также набор тестов для оценки активности заболевания. Впервые показана целесообразность контроля уровня фактора Виллебранда в крови как лабораторного маркера активности ХГН, а также его роль в активации тромбоцитарного звена гемостаза на фоне проведения плазмафереза.
Продемонстрировано, что плазмаферез, включенный в терапию ХГН, улучшает-ближайшие результаты лечения, снижает выра-
женнооть кдикико-лабораторных проявлении активности процесса и эффективно подавляет протеинурис. Показано, что активирую-щее влияние плаэмафереза на систему гемостаза может быть устранено внутривенным введением дезагрегантов в процессе процедуры.
В сравнительном проспективной исследовании установлено, что индивидуально подобранная терапия, включающая цитостатики, глвкокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, позволяет вмеииваться в естественное течение ХГН, устраняя клинико-лабораторные и иммунологические проявления активности, переводя заболевание в фазу иммунологической ремиссии, и повывает выживаемость больных; одновременно подтверждена возможность стабилизации и обратного развития морфологических изменений у больных ХГН, получающих активную терапию.
Практическая значимость работы.
Полученные данные о структуре ХГН в регионе дают возмояность осуществлять планирование потребности в медицинских мероприятиях и лекарственных препаратах для данной категории больных.
Предложена оригинальная классификация вариантов течения ХГН, которая в комплексе с другими факторами позволяет объективизировать прогноз и определить терапевтическую программу у конкретного больного.
Внедрение индивидуализированной схемы комплексной непрерывной патогенетической терапии ХГН дало возмояность улучшить результаты лечения больных и повысить их выживаемость.
Включение в терапию ХГН плазмафереза, отработка показаний к его назначению и режима проведения процедуры позволяют ускорить достижение ремиссии и сокращают длительность пребывания больных в стационаре.
Разработанный иммунологический метод оценки активности ХГН дает возможность контролировать эффективность иммуно-депрессивной терапии и определять её продолжительность.
В нефрологическую клинику внедрен комплекс гемостазио-логических методик, позволяющих определять активность нефритического процесса и проводить контролируемую дезагрегант-ную терапию.
Внедрение результатов работы в практику, в лечебных учреждениях Новосибирской области внедрены современные эффектив-
ные схемы лечения ХГН: индивидуализированная комплексная непрерывная терапия, включающая цитостатики, глвкокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, лечебный плазмафервз, дез-агрегантная терапия комбинацией курантила с ксантинола иико-тинатом и трентаяом, что засвидетельствовано актами внедрения. Комплекс лабораторных иммунологических и гемостазиологических тестов, поээоляидах контролировать активность ХГН и эффективность проводимой терапии, внедрен в практику работы Областной клиническоя больницы, а метод иммунологической оценки активности ХГН, признанный изобретением, послужил основой для методических рекомендаций, утвержденных Минздравом СССР (Я» І0-ІІ/І от 14.01.91 г.). Данные о структуре ХГН в регионе используются при расчете потребности в нефрологических койках и лекарственных препаратах.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Клинические, лабораторные и морфологические характеристики ХГН даст возможность прогнозировать его течение и дифференцированно определять терапевтическую тактику.
-
Гематурический нефрит характеризуется четко очерченной клинической картиной и особенностями патогенеза,, позволяющими рассматривать его как особую форму заболевания, имеющую доброкачественное течение.
-
В основе патогенеза ХГН лежит специфическая перестройка системы клеточного и гуморального иммунитета, оценка которой дает возможность дифференцировать иммунологически активный и неактивный ХГН и определять показания к икмунодепрессивной терапии; состояние ремиссии (иммунологически неактивное состояние) принципиально отличается от состояния здоровых лиц и должно рассматриваться как особая фаза заболевания.
-
У больных ХГН закономерно определяется активация тром-боцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза, а также блокада фибринолиза; изменения в системе тромбоцитарно-го гемостаза является наиболее универсальными, незначительно зависят от активности ХГН и могут использоваться для контроля за эффективностью дезагрегантнои терапии; выраженность повышения уровня фактора Виллебранда, РФМК, ПДО. снижения антитрок-биновой и фибринолитической активности отражают остроту воспалительного процесса,позволяя контролировать эффективность комплексной терапии.
-
Индокетацин достоверно сникает протеинурио и подавляет активность воспалительного процесса при всех вариантах ХГН, не оказывая влияния на прогноз заболевания; снижение клиренса креатинина на фоне лечения с наибольшей частотой выявляется у больных с тубудо-интерстициальными изменениями.
-
Плазмаферез, включенный в комплексную терапию ХГН, быстро устраняет лабораторные проявления остроты заболевания и протеияурию, достоверно улучшая ближайшие результаты лечения. Плазмаферез активирует сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза и снижает антитромбиновый потенциал крови, одновременно уменьшая выраженность блокады фибринолиза; назначение дезагрегантов в процессе процедуры предупреждает развитие части нежелательных эффектов плазмафереза.
-
Активная патогенетическая индивидуализированная терапия, включаючая цитостатики, глюкокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, изменяет естественное течение ХГН, подавляя иммунологическую активность, активность воспалительного процесса в почечной ткани, и повышает выживаемость больных: она позволяет добиваться стабилизации и обратного развития морфологических изменении в почках у ряда больных, не оказывая отрицательного влияния на структуры почечной ткани.
Публикации. По теме диссертации опубликована 41 работа, в том числе 33 в центральной печати.
Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на 7-м Всесоюзном съезде патологоанатомов (Ташкент, 1983), 19-м Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), 3-м Всесоюзном съезде нефрологов (Киев, 1986), 6-м (Ташкент, 1984) и 7-м (Новосибирск, 1988) Пленумах правления Всесоюзного научного общества нефрологов, 4-м (Тбилиси, 1987) и 5-м (Фрунзе, 1989) Пленумах Союзной проблемной комиссии "Нефрология", 2-м симпозиуме нефрологов социалистических стран "Лечение хронических нефритов" (Ленинград, 1989), а также на ряде республиканских и региональных конференций и съездов.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 303 страницах машинописного текста, содержит 77 таблиц и .16 рисунков. Список использованной литературы включает 203 par
