Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Комплексная оценка и прогностическая значимость структурно-функционального состояния миокарда, маркеров субклинического воспаления и микробной сенсибилизации у больных артериальной гипертензией и ишем Карпунина, Наталья Сергеевна

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Карпунина, Наталья Сергеевна. Комплексная оценка и прогностическая значимость структурно-функционального состояния миокарда, маркеров субклинического воспаления и микробной сенсибилизации у больных артериальной гипертензией и ишем : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.05 / Карпунина Наталья Сергеевна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная медицинская академия"].- Пермь, 2012.- 226 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на современные технологии диагностики и лечения, продолжают лидировать по распространенности, инвалидизации и смертности населения [Оганов Р.Г. и др. 2009, 2011; Ощепкова Е.В. 2009]. Заболеваемость в основном определяют артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярная болезнь (ЦВБ), доля которых от всех болезней системы кровообращения (БСК) стабильно составляет не менее 80%. АГ к началу XXI века в стране приобрела характер эпидемии (у 40% взрослого населения повышено артериальное давление (АД)), что объясняется снижением качества жизни населения, значительной распространенностью факторов риска (ФР), сокращением объемов профилактических программ [Туев А.В., 2007; Фомин И.В., 2007]. Выявление больных ИБС улучшилось. Однако качество диагностики в лечебных учреждениях первичного звена остается неудовлетворительным, а диспансерным наблюдением в условиях роста заболеваемости охвачены не более 40% [Стародубов В.И. и др., 2005; Хальфин Р.А., 2007]. Ситуацию в России характеризуют также высокая частота развития повторных инфарктов миокарда (ИМ) и смертность от них. В трудоспособном возрасте (25–64 лет) 38% смертельных исходов обусловлены БСК, при этом вклад этих заболеваний в общую летальность мужчин (36%) и женщин (41%) практически одинаков. К тому же анализ динамики возрастных показателей смертности населения от БСК свидетельствует о ее значительном омоложении [Ощепкова Е.В., 2009; Чазов Е.И. и др., 2007; Чазов Е.И., Бойцов С.А., 2009; Шальнова С.А., Деев А.Д., 2011].

Приоритетной группой для проведения специфических профилактических мер по предупреждению сосудистых событий являются пациенты не только с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), но и имеющие высокий риск их развития [Лазебник Л.Б. и др., 2007]. В этой связи особую актуальность представляют популяционные исследования с использованием современных информационных технологий и методов статистического анализа, что позволит создать адекватную систему прогнозирования и профилактики ССЗ. Благодаря эпидемиологическим исследованиям был выявлен ряд неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды, способных оказывать влияние на возникновение и течение заболеваний, ассоциированных с атерогенезом. Их спектр продолжает расширяться и по сей день [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009; Оганов Р.Г. и др., 2011; Knoflach M. et al., 2003]. Отчасти это связано с тем, что такие непререкаемые факторы риска как артериальная гипертония, дислипидемия, курение составляют только половину всех причин кардиоваскулярной патологии [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2011; Кухарчук В.В., Тарарак Э.М., 2010]. У остальных пациентов не представляется возможным традиционно объяснить развитие болезни. Очевидно этим и мотивируется возросший в конце ХХ века интерес к воспалительной теории атеросклероза. В настоящее время можно считать доказанным участие иммунной системы в атерогенезе. Появление иммуннокомпетентных клеток в интиме на ранних стадиях развития атеросклероза свидетельствуют о воспалительном механизме развития этой патологии [Алекперов Э.З. Наджафов Р.Н., 2010; Аршинов А.В., Маслова И.Г., 2011; Лиходед В.Г. и др., 2011; Burkhard L. Et al., 2004; Galkina E. et al., 2009; Hansson G.K., 2011]. Субклиническое воспаление, обусловленное последовательным каскадом взаиморегулируемых факторов, включающих клеточный, гуморальный иммунитет, первичные (интерферон, интерлейкины, факторы роста) и вторичные (белки острой фазы воспаления, компоненты системы комплемента) медиаторы, ведет к экспрессии и факторов, активирующих тромбообразование с последующей окклюзией коронарной артерии, и компонентов, стимулирующих рост и фибропластические процессы в стабильной бляшке [Воробьев В.Б., 2004; Мустафина О.Е. и др., 2008; Aldons J., 2000; Hansson G.K., 2009; Zernecke A., 2008]. Тем не менее, неоднозначным остается мнение о роли цитокиновой активации в развитии и течении внутрикоронарного тромбоза. Наибольшее значение при сердечно-сосудистой патологии отводится интерлейкину-6 и фактору некроза опухоли альфа [Палеев Ф.Н. и др., 2010; Рагино Ю.И. и др., 2009]. В доступной литературе отсутствуют сведения о комплексной оценке указанных субстанций, а противоречивость данных об их уровне и прогностической значимости требуют дальнейшего изучения роли каждой из них в инициации и течении ССЗ, определения их предикторной ценности. Несмотря на обнаружение новых факторов риска, последние пока мало используются в клинической практике для прогнозирования развития и прогрессирования ССЗ. Отсутствие убедительных данных о том, что их коррекция приводит к снижению заболеваемости и смертности от ССЗ, ограничивает включение в профилактические программы мероприятий по их устранению.

Вопрос об этиологическом факторе, инициирующем атерогенез, и по сей день остается нерешенным. Согласно одной из популярных гипотез, в качестве триггерного агента могут выступать микроорганизмы, в том числе Chlamydophila pneumoniae, которые прежде всего повреждают эндотелий и способствуют формированию начальных атеросклеротических изменений [Гинцбург А.Л. и др., 2011; Danesh J., 2000; Milioti N. et al., 2008; Wald N.J., 2000]. Однако трактовка фактов, накопленных к настоящему моменту, далеко неоднозначна, что связано с отсутствием объективных клинических признаков, указывающих на связь инфекции с атерогенезом и стандартных методов лабораторной диагностики, подтверждающих ее наличие. В целом проблема привлечения современных технологий для выявления многочисленных ФР возникновения и развития ССЗ далека от своего решения.

Таким образом, высокая распространенность и смертность от БСК в сочетании с неоднозначностью их популяционной оценки, расширение спектра факторов риска и потребность в уточнении комплексного влияния персистирующей инфекции и иммуновоспалительных маркеров на течение и прогноз при различных ССЗ, а также целесообразность апробации новых современных диагностических приемов в кардиологии послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования – комплексная оценка структурно-функционального состояния миокарда, метаболического статуса, маркеров субклинического воспаления и микробной сенсибилизации у больных АГ и различными формами ИБС с использованием современных диагностических технологий.

Основные задачи исследования:

  1. Оценить медико-демографическую ситуацию в Пермском крае, провести ретроспективный анализ заболеваемости, распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска за последние 10 лет в целом, а также среди отдельных контингентов работающих по результатам диспансеризации, обозначить многолетние тенденции, касающиеся госпитализированных с ССЗ на примере Пермской краевой клинической больницы.

  2. Исследовать структурно-функциональное состояние миокарда и метаболическое обеспечение у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями с использованием лабораторных и инструментальных методов.

  3. Изучить иммунный статус у пациентов с АГ и различными формами ИБС в сравнении с практически здоровыми ровесниками с помощью определения провоспалительных цитокинов в сыворотке и их продукции клетками цельной крови, а также выявления специфических иммуноглобулинов.

  4. Провести корреляционный анализ данных молекулярно-генетической (ПЦР) и серодиагностики хламидийной инфекции, показателей воспаления, определить наличие их взаимосвязи с параметрами клинико-инструментального и лабораторного обследования.

  5. Определить значение наноструктурной морфологии сыворотки крови в дифференциальной диагностике обозначенных нозологий.

  6. Оценить возможности современных технологий микроскопического анализа в изучении рельефа эндотелия коронарных артерий на разных этапах атерогенеза.

  7. На основе полученных данных выявить прогностическую значимость инфицированности и активации факторов воспаления в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний.

Научная новизна исследования. Впервые на основе ретроспективного анализа официальных статистических данных, результатов профосмотров и отчетных форм краевой клиники за 10-летний период наблюдений установлен неблагоприятный текущий и прогнозируемый уровень заболеваемости, а также преждевременной смертности населения от болезней сердечно-сосудистой системы, что формирует предпосылки сохранения негативных тенденций смертности в целом. Выявлены критерии, отражающие ухудшение качества оказываемой медицинской помощи, а также запущенность и позднюю обращаемость граждан. В условиях кризисной демографической ситуации дана оценка не только распространенности основных факторов риска ССЗ в целом, но определены особенности, связанные с характером трудовой деятельности граждан. В структуре госпитализированных отмечено преобладание мужчин независимо от нозологии, особенно в возрасте 30-50 лет. Установлен высокий процент поражения трудоспособной части населения и увеличение в последние годы доли молодых пациентов с острыми формами ИБС среди мужчин и женщин.

Впервые у больных с сердечно-сосудистой патологией проведен анализ сочетанного содержания в плазме крови некоторых острофазовых белков и цитокинов, каждый из которых является полифункциональным, участвует в различных эффекторных реакциях, а при комплексной оценке наиболее полно отражают особенности течения воспалительного процесса. Впервые в сравнительном аспекте изучена спонтанная и митоген-индуцированная продукция цитокинов клетками цельной крови этих же пациентов. Полученные результаты подтверждают роль воспаления в развитии обозначенных заболеваний. Впервые сопоставлен широкий спектр провоспалительных маркеров у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с особенностями как клинического течения, так и прогнозом. Определены патогенетические предпосылки неблагоприятного влияния ряда медиаторов на возможность осложнений. Установлена прямая связь между уровнями ФНО- и глюкозы крови. Впервые проведена оценка значимости сывороточного ИЛ-17, а также способности клеток цельной крови к его продукции.

Впервые проведено комплексное, целенаправленное обследование на хламидиоз пациентов с АГ и различными формами ИБС с использованием молекулярно-генетических и серологических методов. Определен уровень серопозитивности среди этих категорий больных. Установлена взаимосвязь между персистирующей хламидийной инфекцией и параметрами липидного спектра, гемостаза и тестов воспаления у больных АГ и ИБС. Показано, что инфекция опосредованно через изменение цитокинового профиля стимулирует расстройства как сосудисто-тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза, вызывая повышение уровня фибриногена, увеличение количества тромбоцитов, укорочение АПТВ. Впервые показано, что инфицирование C.pneumoniae больных с клинически значимой ХСН ишемического генеза, сопровождающееся индукцией синтеза ИЛ-6, усиливает катаболические процессы и может способствовать развитию ишемического гепатита.

Впервые определено значение наноструктурной морфологии и рентгеноспектрального анализа сыворотки крови в дифференциальной диагностике изучаемых нозологий. Апробирована методика изучения рельефа эндотелия коронарных артерий при помощи атомной силовой, интерференционной и цифровой оптической микроскопии.

Результаты проведенных исследований позволили сформулировать концепцию, дополняющую существующую гипотезу развития заболеваний, ассоциированных с атерогенезом. Комплексная медико-социальная оценка БСК позволяет наряду с традиционными, считать латентное воспаление дополнительным ФР их развития. Каждая из нозологий, входящих в сердечно-сосудистый континуум, имеет свой спектр цитокиновой продукции, и его прогностическая значимость не уступает, а иногда существенно превосходит значимость таких мощных предикторов как возраст, уровень фибриногена, ОХС и ХС ЛПНП. Дестабилизация течения хронической ИБС, с точки зрения вклада факторов воспаления, ассоциируется с высокими уровнями провоспалительных маркеров и нарастающей тромбофилией при отсутствии значимых влияний на липидные фракции. Наиболее неблагоприятное сочетание характеризует больных с Q-позитивным ИМ: максимально высокие уровни медиаторов воспаления зарегистрированы на фоне значимого снижения ИЛ-4. Все изучаемые показатели воспаления обладают собственной прогностической ценностью в отношении развития пароксизма фибрилляции предсердий, ФНО- коррелирует с увеличением концентрации глюкозы в крови у таких больных. В ремоделировании сердца до развития клинически значимой ХСН участвуют СРП и ИЛ-6, высокий уровень которых ассоциируется с угнетением систолической дисфункции. ИЛ-6 к тому же способен усугублять функциональное состояние гепатоцитов и катаболические явления, способствуя прогрессированию сердечной кахексии и ишемического гепатита. Формирующиеся изменения цитокинового профиля у кардиоваскулярных больных предрасполагают к развитию персистенции внутриклеточных микроорганизмов, тропных к сосудистому эндотелию, в частности, хламидий, особенно при наличии АГ. В свою очередь, персистирующая хламидийная инфекция может оказывать негативное влияние на уровни провоспалительных цитокинов, способствуя нарастанию тромбофилии, стимулируя как фибропластические процессы в бляшках, так и их дестабилизацию. Прослеженные особенности сказываются на распределении компонентов фации сыворотки крови.

Практическая значимость работы. Получены данные, характеризующие распространенность и особенности распределения факторов риска ССЗ у различных контингентов жителей Пермского края, частоту встречаемости артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, ее структуру. Выявлены закономерности, специфические для лечебного учреждения регионального статуса. В сравнительном аспекте установлена диагностическая ценность определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в отношении исключения повреждения миокарда у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий и сывороточного эритропоэтина как маркера субклинической ХСН. Разработан и внедрен в практику «Способ подготовки биологической жидкости для морфологического исследования и устройство для его осуществления» (патент РФ № 2398515 от 10.09.2010г.), а также «Способ диагностики сердечно-сосудистых заболеваний» (получено положительное решение о выдаче патента от 26 июля 2011 г. по заявке № 2010138725/14).

Установлена прогностическая значимость уровня провоспалительных цитокинов как дополнительного критерия возникновения и развития кардиоваскулярных заболеваний: ФНО- и количества лейкоцитов – для НС, СРП и ФНО- – для АГ и ХСН, СРП – для стабильной стенокардии и персистирующей фибрилляции предсердий. Потенциальная угроза дестабилизации течения ИБС с обозначением точек разделения для исследуемых цитокинов позволяет выделять среди больных группы повышенного риска.

Полученные результаты могут служить обоснованием принадлежности хламидийной инфекции к модифицируемым факторам риска неблагоприятного течения ишемической болезни сердца. Уточнение связи уровня цитокинов, в том числе, с учетом персистирующей хламидийной инфекции, с клинико-инструментальными параметрами больных АГ и ИБС должно способствовать совершенствованию и индивидуализации программы лечения и реабилитации этих пациентов. При назначении сердечно-сосудистых препаратов следует принимать во внимание возможность их воздействия на медиаторы воспаления, что позволит повысить эффективность терапии.

Личный вклад диссертанта в исследование. При планировании, организации и проведении исследований по всем разделам работы доля личного участия автора составляла не менее 80%. Формирование цели, задач и дизайна исследования, анализ фактического материала и обобщение результатов с формулировкой концепции об участии иммунопатогенетических механизмов в формировании сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с атерогенезом, проведены лично автором.

Положения, выносимые на защиту.

  1. Повсеместная распространенность традиционных факторов риска и собственно сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующихся поздней обращаемостью, поражением преимущественно трудоспособного населения и увеличением доли молодых мужчин и женщин с острыми формами ИБС, в значительной мере определяют медико-демографическую ситуацию в Пермском крае.

  2. Пациентов с АГ и различными формами ИБС в сравнении со здоровыми ровесниками отличает реакция иммунокомпетентных клеток периферической крови, нарушение обмена липидов, преимущественная активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и истощение системы фибринолиза. Независимой прогностической ценностью в отношении возникновения изучаемых заболеваний обладают острофазовые маркеры.

  3. Пациенты с заболеваниями, ассоциированными с атерогенезом, характеризуются специфическими особенностями как по содержанию цитокинов в сыворотке, так и по их синтезу клетками цельной крови. Сывороточные цитокины являются независимыми предикторами возникновения и дестабилизации изучаемых ССЗ. При этом ведущим патогенетическим звеном следует считать прокоагуляционные сдвиги, ассоциирующиеся с их повышенным содержанием. Наличие персистирующей хламидийной инфекции меняет цитокиновый профиль, способствуя поддержанию вялотекущего воспаления и нарастанию тромбофилии.

  4. Изучение наноструктурной морфологии сыворотки крови, а также цифровая оптическая микроскопия рельефа сосудистого эндотелия расширяют возможности лабораторной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний.

Апробация работы и публикации. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на научной конференции «Иммунология: вчера, сегодня, завтра» (г.Пермь, 2005 г.), Научной сессии Пермской государственной медицинской академии (2008, 2009, 2010, 2011 гг.), на 12-м Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург – Гастро-2010» (г.Санкт-Петербург, 2010г.), на IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск 2010 г.), на ежегодной Международной научно-практической конференции «Современные проблемы инфекционной патологии человека» (г.Минск, 2009, 2010 гг.), ежегодном Национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2009, 2010, 2011гг.), ежегодном Национальном конгрессе терапевтов (г.Москва, 2009, 2010 гг.), на III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа РФ (г. Самара, 2010 г.), I-ом Съезде терапевтов Приволжского федерального округа РФ (г.Пермь, 2011 г.).

Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2, пропедевтики внутренних болезней, поликлинической терапии, микробиологии и вирусологии, скорой медицинской помощи ФПК и ППС ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России.

По материалам диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 15 – в изданиях, рекомендованных экспертным советом ВАК по медицине для публикации результатов исследований по докторским диссертациям, а также 2 патента на изобретения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений ГБУЗ ПК «ПККБ №2 «Институт сердца», ГБУЗ ГКБ №4, ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» г.Перми.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах факультетской и госпитальной терапии, микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО ПГМА им.ак.Е.А.Вагнера Минздравсоцразвития России.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 250 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, включающего 368 литературных источников, из которых 129 - отечественных и 239 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 38 рисунками.

Связь работы с научными программами. Тема диссертации утверждена на Ученом Совете ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии им. акад. Е.А. Вагнера Росздрава» 19 ноября 2008 г. (протокол №4). Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР, номер государственной регистрации темы 01.2.00305520.

Похожие диссертации на Комплексная оценка и прогностическая значимость структурно-функционального состояния миокарда, маркеров субклинического воспаления и микробной сенсибилизации у больных артериальной гипертензией и ишем