Введение к работе
2 Актуальность проблемы. Среди существующих методов лечения болі ы їх злокачественными новообразованиями в последние годы особое внимание уделяется лекарственной терапии опухолей. Доказана оправданность использования противоопухолевых прензраюв на различных стадиях заболевания не только с целью избавления больных от мучительных симптомов, но и в целях продления их жизней и даже полного излечения от недуга (Блохин II.Н., 1977; Гарин A.M., 1983; Файнштейн Ф.Э. и соавт., 198-4; Переводчикова 11.11., 1986; Pazdur R., Baker L.H., 1986; Суиденко ИВ., 1987 и др.). В последние годы цигисташческие препараты весьма эффективно используются для химиотерапии многих опухолевых заболеваний, таких как мелкоклеточный рак легкого, рак яичников, ретикулосаркома, лнмфосар кома, острый лимфобластный лейкоз, множественная миелома и друте. Часть из них применяется также как нммунодепрессивное средство (антиметаболиты пуршювых оснований, .іетотрексат, цнклофосфан и др.) при гломерулонефритах, красной волчанке, ревматоидном фтрите, неспецифическом аортоартериите (Чернов В.А., Покрышкин В.И., 1986; Бененсон 3. Б. с соавт., 1986; 1987; Бененсон Е.Б., М*иррахимова Э.М., 1989; Покровский А.В., 1990). Известно, что абсолютное большинство используемых для этих целей ннтостатнчс ких лекарств не обладает строго селективным повреждающим воздействием на клетки-шшени и оказывает токсический эффект на нормальные ткани организма. Особенно вмсо-:ую чувствительность к токсическому действию ццюстагнков проявляют нормальные кле-очные системы с высоко!) фракцией роста и, в первую очередь, костный мозг и лимфоид-ые органы (Франкфурт О.С, 1976; Блохин U.K., 1977; Гершановнч М.Л., 1982; Гольдбері І.Д., Новицкий ВВ., 1986), представляющие собой места пролиферации и дифферснцмров-и всех иммунокомпетентныд клеток.
В связи с этим вызываемое действием противоопухолевых препаратов уменьшение езерва гуморальных и клеточных Дикторов иммунитета выражается в установленном в ксперименте и клинике нммунодепрессивном эф<)>екте большинства антнбластомных зедств (Березина ТА., Утешев Б.С, 1979; Малкова II. В., 1980; Ватин А.Е ; 1980; 1981; Сукова И.В. с соавт., 1981; Киреева ИВ. с соавг., 1981; Шаповалова СИ., Малкова И В., 383; Shen J.Y., 1984; Киселев И.Е. с соавт., 1985; Зсмсков A.M., Войтекунас Е Б., 1986; овалев И.Е., Азизов Р.Г., 1986; Hadden J.W., 1987). В то же время известен факт суше-вования нарушений в системе иммунитета у больных, страдающих опухолевыми завоеваниями. Так дефицит аитителообраэовашщ обнаруживается даже на ранних стадиях хро-іческою лимфолейказа и миелоиы, а недостаточность клеточного иммунитета - при лим-эгранулематозе, лимфосаркоме и ретнкулоннтоме. Другой тип иммунолефицитных со-ояний (пренмушественно клеточного характера с вовлечением гуморальных реакций) свя-и с распространением процесса и наблюдается при злокачественных .пимфомах, остром йкозе, обширном метаслазнронанни солидных опухолей. Нарушения «леточтнк им-
мунитета заключаются в уменьшении количества или изменении функций Т-лимфоцнтов и макрофагов, гуморального - В-лимфоцитов, плазматических клеток, иммуноглобулинов, комплемента и интерферона. Применение же иммунодепрессантов у больных с новообразованиями может привести к последствиям, потенциально опасным, по меньшей мере, в трех направлениях: реактивации или повышению восприимчивости к инфекции, днссиминации уже существующей опухоли н возникновению новых (вторичных) злокачественных опухолей (Гершанович М.Л.. 1982; Joullard J. et al., 1984; Gale R.P., 1985; Cairo D.M.S. et al., 1986; Schimpff S.C., 1986; Hoffman M.S. eta!.. 1988).
Поиск и разработка хрфективных стимуляторов функций иммунокомпетентных клеток в условиях иммунодепрессивной терапии делает весьма актуальным изучение патогенеза нарушений в системе иммунитета, развивающихся в отих случаях. К настоящему времени достаточно хорошо изучено повреждающее действие противоопухолевых препаратов на моноцитарно-макрофагальную, Т- и В-клеточную системы (Акрамов АР. с соавт., 1985; Ковалев НЕ., Аэизов Р.Г., 1986; Беиенсон Е. Б. с соавт., 1987; Кондратьева Т.К. с соавт., 1988; Наполов Ю.К., Борисов КБ., 1991; Alonso М.Е. et. al., 1991; Moore F.R. et al., 1995; Anderson D. et al., 1995; Hartmann A. et al., 1995; Kurd D.D., Peters W.P„ 1995; Ripoll-Hamer E. et al., 1995). В то же время известно, что в формировании иммунологического ответа помимо этих клеточных субпопуляций участвуют плазматические клетки, представляющие собой основной источник синтеза иммуноглобулинов в организме (Лозовой В.П., Шергин СМ., 1981; Петров Р.В., 1982; Азнурян А.В., Бахшинян М.З., 1985; Кульберг А.Я., 1985; 1986). Их концентрация в сыворотке крови определяется числом клеток-иродуиеитов антител, количеством молекул Ig, синтезируемых каждой клеткой и регуляторными механизмами (Кульберг А.Я., 1986).
Таким образом, изучение морфологического и функционального состояния пула плазматических клеток после деіїсівия цитостатических препаратов представляет собой значительный научный и практический интерес. Литературные сведения, описывающие влияние антнОластомных препаратов на данную клеточную популяцию, отрывочны, противоречивы и ограничиваются лишь данными о количестве антителообразующих клеток в селе іенке, либо уровне антител.
Цель исследования: Изучить морфолошческое и функциональное состояние пула илаїмаїических клеток гри аплаши »роі«.чіюі>сння, питанії"!! пигопатичсосими препаратами алиіл«р>і<тісіотііііа действия (на модели дейстиия никлофосфаиа)
Пгччирннчгос исследование было сосрслшпчсно на решении следующих основных
1 О, [-...клип, содержание но степени ірснчли іпаїмаїнчсіьіік клети н кронсівор-,і,іі и ..і-> :,4-.111,їй ік.іші ти.» ты" .і..г>"р.іГ''|ч'ьі\ житіїіп.і\ (мыши, kpini.i. мо|чте
4 свинки). Описать их морфологию в костном мозге, селезенке, лимфатических уїлах, тн мусе.
-
Установить содержание по степени зрелости клеток плаэмошггарною ряда а кро ветворных и лимфондных органах (тимус, костный мозг, селезенка, лимфатические узлы) у экспериментальных животных в динамике цитостатической болезни, после иммушиапии интактных мышей и при введении тнмусзависимого антигена через 3 суг после однократного введения циклофосфана в МПД.
-
Описать морфологические. особенности клеток плазмоцшарного ряда кронеівор ных и лимфондных органов после иммунизации интактных мышей, животных с цигоста-тической болезнью и при однократном введении циклофосфана.
-
Исследовать количественные показатели предшественников плазмаїических клеток (В-лимфоцитов) в селезенке экспериментальных животных.
-
Выявить особенности действия циклофосфана и иммунизации при их изолированном и сочетанном применении на ферментативный статус лимфондных н плазматических клеток.
-
Изучить состояние функциональной активности плазматических клеток у мышей с цитостатической болезнью, индуцированной однократным введением циклофосфана, и при иммунизации интактных животных и мышей с гипоплазией кроветворения после применения цитостатического препарата.
Научная новизна; Впервые проведено комплексное изучение характера нарушений, возникающих в системе клеток плазмоцнтарного ряда, при экспериментальной цитостатической болезни у мышей, вызванной однократным введением циклофосфана в МИД. Установлено, что развивающаяся в этом случае гипоплазия костного мозга и лимфондных органов (тимус, селезенка) сопровождается относительным подъемом количественных показателей плазматических клеток, а период восстановления обшей клеточностн органов - увеличением их абсолютной численности. Установлено, что снижение количества В-лимфоцитов в селезенке при цитостатической болезни сопровождается уменьшением числа ангигелооб-разующих клеток в этом органе и их увеличением в костном мозге. Показано, что паление титра специфических гСмагглюгипинов в сыворотке крови после введение ннгостатического препарата алкшшрующего типа действия вызвано не только понижением количественных показателей клеток, их синтезирующих, но и угнетением активности ключевых ферментов плазматических клеток, сопровождающимся падением их функциональной активности.
Полученные данные вносят новые знания в существующие представления о характере повреждающего действия цитостатических препаратов на иммунную систему и дополняют имеющиеся сведения о морфофуїшіиональном состоянии кроветворных и лимфондных органов при иммунизации тимуезависимым антигеном при шпостаппегяоч воздействии
Научно-практическая значимость. Представленные данные вносят новые сведения в сложившееся представление о патогенезе иммунодепресснвных состояний, развивающихся при цитостатической болезни и эффектах повреждающего действия противоопухолевых препарате на плазматические клетки. Полученные в результате проведенного исследования данные могут служить основой для обоснования новых патогенетических механизмов развития имму но дефицитных осложнений цитостатической болезни.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 222 страницах машинописного іекста и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы, включающего 308 источников, из которых 169 отечественных и 139 иностранных. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 14 рисунками.
Автор выражает глубокую благодарность доктору медицинских наук Евгению Станиславовичу Смольянинову и кандидату медицинских наук Галине Васильевне Карповой за консультативную помощь в процессе работы над диссертацией.
![Изменение показателей пролиферации и апоптоза в условиях лимфопении и восстановления Т-клеточного пула после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток [Электронный ресурс]](/i/i/4340/208452.png "Изменение показателей пролиферации и апоптоза в условиях лимфопении и восстановления Т-клеточного пула после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток [Электронный ресурс] Пронкина Наталья Викторовна")
