Введение к работе
Актуальность темы:
В последние годы в соответствии с изменением взглядов на патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН) изменилась и фармакотерапевтическая тактика. Основное место отводится модуляторам нейрогуморальных систем, развитие молекулярной медицины позволило создать препараты с принципиально новыми механизмами действия [Ольбинская, 2006]. Тем не менее, ХСН остается наиболее частым и грозным осложнением сердечно-сосудистых заболеваний, имеет неблагоприятное течение и приводит большинство пациентов к гибели в течение нескольких лет. Для всех случаев ХСН независимо от причины и функционального класса ежегодная смертность достигает 10% [Беленков, 2003].
Современная терапия ХСН располагает обширным спектром лекарственных средств, воздействующих на различные патогенетические звенья заболевания, в связи с этим большое значение приобретает проблема выбора оптимальной комбинации препаратов. Не вызывает сомнения необходимость назначения р-адреноблокаторов (р-АБ) больным ХСН. Однако, между разными Р-АБ существуют значительные отличия по влиянию на прогноз и ремоделирование сердечно-сосудистой системы. В ряде исследований для некоторых препаратов этой группы, в частности для небиволола, продемонстрированы дополнительные вазодилатирующие, антиоксидантные и антипролиферативные свойства, а также влияние на эндотелиальную дисфункцию и антиэдотелиновое действие [Brehm, 2002; Ignarro, 1999; Mitsuda, 2003]. Это открывает новые перспективы их применения при ХСН, поскольку дисфункции эндотелия, который лежит в основе всех регуляторных процессов в сердечно-сосудистой системе, придается большое значение в патогенезе заболевания.
Одним из ключевых компонентов эндотелиальной дисфункции считается
активация системы эндотелина-1 (ЭТ-1), концентрация которого повышается
при прогрессировании заболевания [Wei, 1994]. ЭТ-1, синтезируемый
преимущественно в эндотелии олигопептид, оказывает мощное
вазоконстрикторное действие, тормозит синтез N0 в сосудах, обладает митогенным эффектом, стимулирует продукцию и потенцирует действие ряда цитокинов и факторов роста, усиливает коллагенообразование, пролиферацию кардиомиоцитов и гладко-мышечных клеток сосудистой стенки [Lusher, 1998]. Распространенность и большая социально-экономическая значимость ХСН диктуют необходимость поиска новых патогенетических подходов к лечению и изучения особенностей механизма действия уже известных лекарственных средств, что обуславливает актуальность темы диссертации.
Цель исследования:
Оптимизация фармакотерапии больных ХСН на основе изучения активности системы эндотелина, функциональных, кардиогемодинамических параметров и их изменения под влиянием кардиоселективного Р-адреноблокатора небиволола.
Задачи исследования:
1. Провести клинико-инструментальный анализ функционального
состояния и качества жизни, морфометрических показателей сердца и
кардиогемодинамических параметров у больных ХСН ІІ-ІУФК.
2. Выявить степень активации системы эндотелина у больных ХСН
различных ФК и изучить ее взаимосвязь со степенью ремоделирования
миокарда, состоянием гемодинамики малого круга кровообращения и
функциональными параметрами.
Оценить влияние терапии р-адреноблокатором небивололом на клинические проявления заболевания, переносимость физических нагрузок, сократительную функцию ЛЖ и морфофункциональные показатели миокарда у больных ХСН ІІ-ІУФК.
Изучить антиишемическую и антиаритмическую эффективность терапии небивололом у больных ХСН ІІ-ІУФК.
Определить влияние небиволола на активность системы ЭТ-1 и сопоставить динамику концентрации ЭТ-1 в плазме с изменениями функционального состояния и кардиогемодинамики.
Научная новизна:
На современном научно-техническом уровне изучены механизмы прогрессирования ХСН. Доказано, что у больных ХСН II-IV ФК имеются изменения в системе эндотелина с повышением концентрации ЭТ-1 по мере нарастания тяжести заболевания. Выявлена взаимосвязь концентрации ЭТ-1 с функциональным классом ХСН, давлением в легочной артерии (ЛА) и степенью ремоделирования правых камер сердца. Продемонстрировано, что состояние малого круга кровообращения играет важную роль в снижении толерантности к физическим нагрузкам, а между изменением концентрации ЭТ-1, приростом теста 6-минутной ходьбы и динамикой давления в ЛА существует достоверная корреляционная взаимосвязь.
В качестве «антиэндотелинового» фармакотерапевтического агента у больных ХСН использован небиволол. Впервые показано его достоверное влияние на концентрацию циркулирующего ЭТ-1 у больных ХСН с повышенным давлением в ЛА, что сопровождается увеличением толерантности к физическим нагрузкам, снижением ФК ХСН и улучшением кардиогемодинамических параметров, прежде всего малого круга кровообращения. Выявлена неоднородность антиэндотелинового действия небиволола в зависимости от степени повышения концентрации ЭТ-1.
Практическая значимость:
Продемонстрирована рациональность определения концентрации ЭТ-1 в динамике у больных ХСН для выбора терапевтической тактики, оценки эффективности и прогнозирования ответа на лечение.
Показано достоверное улучшение переносимости субмаксимальных физических нагрузок и качества жизни, повышение сократительной функции миокарда ЛЖ и снижение давления в ЛА, под влиянием терапии небивололом, что позволяет рекомендовать его больным ХСН II-IV ФК с низкой ФВ, особенно при наличии легочной гипертензии.
Подтверждено снижение ЧСС под влиянием терапии небивололом, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий.
Выявлено уменьшение количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, достоверное у больных с частой желудочковой экстрасистолией.
Отмечена хорошая переносимость небиволола больными, страдающими ХОБЛ и сахарным диабетом, и отсутствие серьезных побочных эффектов на этапе начала терапии Р-АБ.
Положения, выносимые на защиту:
Концентрация ЭТ-1 в плазме крови повышается у больных ХСН в соответствии с увеличением ФК ХСН и повышением давления в легочной артерии.
Небиволол достоверно увеличивает систолическую функцию миокарда ЛЖ у больных ХСН, улучшает легочную гемодинамику, на фоне чего отмечается уменьшение клинических симптомов заболевания, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и улучшение качества жизни.
В подгруппе больных с повышенным давлением в ЛА назначение небиволола в течение 10 недель в отличие от контрольной группы приводит к снижению концентрации ЭТ-1.
Изменение концентрации ЭТ-1 в плазме крови взаимосвязано с динамикой среднего давления в легочной артерии и приростом переносимости субмаксимальных физических нагрузок.
Небиволол оказывает антиишемическое действие, урежает частоту сердечных сокращений, в том числе у больных с тахисистолической формой фибрилляции предсердий, и достоверно снижает количество ЖЭ у больных с частой желудочковой экстрасистолией.
Внедрение в практику:
Разработанные рекомендации по определению концентрации ЭТ-1 в плазме крови и использованию небиволола в лечении больных ХСН применяются в клинике Госпитальной Терапии ММА им. И.М. Сеченова
Апробация диссертации состоялась 25 сентября 2006г. на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и
кафедры Госпитальной терапии №1 ММА им. И.М. Сеченова.
Объем и структура диссертации:
![Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности [B]-адреноблокатора небиволола в их коррекции](/i/i/4372/305373.png "Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности [B]-адреноблокатора небиволола в их коррекции Найманн Юлия Игоревна")
![Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений [Электронный ресурс]](/i/i/4378/189427.png "Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений [Электронный ресурс] Толстов Сергей Николаевич")
