Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ.Связанные с нефропзтиями нарушение физического и полового развития подростков, гилогонадизм у взрослых больных способствуют социальной дезадаптации, препятствуют созданию семьи или могут привести к дисгармонии существующих семейных отношений, затруднить реализацию социально-профессионального потенциала больных. Именно поэтому коррекция указанных патологических синдромов является неотъемлемой частью мероприятий по социальной реабилитации и улучшению качества жизни почечных Больных. Вместе с тем проблема лечения задержки физического и полового развития подростков, гипогонадиэм.1 у взрослых больных с ! .іфропатиями до настоящего времени находится в стадии разработки, что во многом связано с этсутствием единых представлений о патогенезе указанных :индромов. Так, обсуждается каузальная роль -иперпролактинемии (Muir и соавт., 1983), дефицита цинка [Mahajan и соавт., 1982), нарушения системы обратной связи в іси гипотапамус-гипофиз-гонады (Gomez и соавт., 1930), »торичного гиперпаратиреоза (Massry и соавт., 1978), нарушения жутритазовой гемодинамики после трансплантации почки (Billet и :оавт., 1984), циркуляции в крови субстанций, индуцируемых кзогенными глюкокортикоидами и ингибирующих активность :оматомединов (Unterman и Phillips, 1985) - главных посредников -ормона роста при действии на хрящевую, костную и мышечную гкань.
В мировой практике для коррекции связанной с «ефропатиями задержки физического развития широко гаименяется фактически только рекомбинантный соматотропин Fine и соавт., 1988, 1989), однако его эффект наблюдается ^леко не у всех больных и не распространяется на половое развитие. Опыт лечения гипогонздизма у взрослых больных с іаболеваниями почек шире и.включает использование парлодела агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор секреции іролактина), цинка, кломифена (антиэстроген, стимулятор :екреции гонадотропинов), хорионического гонадотропина, летаболитов витамина D3, половых гормонов, а в последние оды - и рекомбинантного человеческого эритропоэтнна (Muir и :оавт.,1983; Mahaian и соавт., 1982; Barton и соавт., 1982; Lim и :оавт., 1978; Blumberg и соавт., 1980; Maeda и соавт., 1989; Lokot и соавт., 1991). Вместе с тем результаты применения этих ірепаратов весьма противоречивы, а опыт лечения распростра-іяетея в основном на больнЫх^находящихся на хроническом емодиализе, тогда как лица с консервативной стадией уремии, юлучающие малобелковую диету, реципиенты почечного рансплантата (РПТ), вольные с собранной функцией почек, длительно лечившиеся иммунодепрессзмтами и страдающие іесплодием, остаются без соответствующего лечения.
В связи с постоянным увеличением контингента почечных іольньїх, нуждающихся в социальной реабилитации, разработка эффективных методов печения задержки физического и юлового развития подростков, гипогонодизма у взросл, .х іольньїх приобретает особую актуальность.
. 4 -
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучение патогенеза связанных с хроническими нефропатиями нарушений физического и полового развития у подростков и гипогонадизма у.взрослых для разработки методов медикаментозной коррекции указанных синдромов и улучшения, .ем самым, социальной реабилитации и качества жизни больных.
-
Определение роли дефицита цинка и гиперпролактинемии в патогенезе нарушения физического и полового развития у подростков и гипогонадизма у взрослых больных с нефропатиями.
-
Оценка и сопоставление терапевтической эффективности цинка сульфата, парлодела и кломифена в коррекции нарушенного физического и полового развития подростков с нефропатиями.
-
Оценка и сопоставление терапевтической эффективности цинка сульфата, парлодела, кломифена и рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭРП) в лечении гипогонадизма у взрослых больных с нефропатиями, включая больных с различными стадиями хронической почечной недостаточности (ХПН) и РПТ, а также пациентов с сохранной функцией почек, длительно лечившихся цитостатиками и глюкокортикоидами.
Впервые сформулирована обобщенная концепция патогенеза задержки физического и полового развития у подростков и гипогонадизма у взрослых, связанных с нефропатиями. Рассматриваемые синдромы впервые изучены в тесной взаимосвязи с эволюцией нефропатий и хронологией взросления (от детского и подросткового до взрослого состояния) с выделением общих закономерностей патогенеза" и выработкой единых подходов к лечению бс-ъных.
Впервые установлена эффективность цинка сульфата и его комбинации с парлоделом в лечении замедленного физического и полового развития подростков с нефропатиями.
Впервые установлена принципиальная возможность лечения "диализной" гинекомастии цинком сульфатом, парлоделом и тамоксифеном (зитазониумом) и показана их высокая эффективность.
Впервые показана возможность и эффективность лечения гипогонадизма у РПТ цинком сульфатом и парлоделом.
Впервые сопоставлена сравнительная эффективность цинка сульфата, его кс ібинации с парлоделом и кломифена в лечении замедленного полового развития подростков с нефропатиями и разработаны соответствующие схемы лечения.
У взрослых больных сопоставлена сравнительная эффективность цинка сульфата, парлодела, кломифена и рчЭРП
в лечении гипогонадизма, связанного с нефропатиями, и разработаны соответствующие схемы лечения. При этом у больных с ХПН, находящихся на малобелковой диете, РПТ и пациентов с азооспермией, длительно получавших цитостатики, лечебный эффект цинка сульфата, парлодела и кломифена исследован впервые.
Методы лечения замедленного физического и полового развития у подростков, гипогонадизма у взрослых больных с нефропатиями цинка сульфатом, парподелом, рчЭРП и кломи-феном внедрены и используются в амбулаторно-поликлиничес-ком, нефрологическом отделениях, отделении хронического гемодиализа клиники терапии и профболезней им.Е.М.Тареева ММА им.И.М.Сеченова, а также в нефрологических отделениях НИИ педиатрии РАМН и Московского НИИ педиатрии МЗ России, в отделениях нефрологии и хр нического гемодиализа ГКБ NN 24 и 50 г.Москвы, МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ->АЩИТУ
1. Патогенез нарушений физического и полового развития
и гипогонадизма, связанных с нефропатиями, мультифакториален и неодинаков у различных больных, что предопределяв неиден-тичные реакции на лечение и диктует необходимость индивидуального подхода к выбору терапии.
-
Цинка сульфат, парлодел и кломифен с сопоставимым »ффектом корректируют нарушенное физическое и половое развитие подростков с нефропатиями.
-
Цинка сульфат, парлодел, кломифен, рчЭРП >ффективны в лечении гипогонадизма, связанного с нефропатиями, у взрослых больных.
Материалы диссертации докладывались на всесоюзных юнференциях "Актуальные вопросы клинической физиологии ючек и водно-солевого обмена' (Калуга, 1989), по физиологии ючек и электролитному балансу {Харьков, 1989), "Проблемы «ефротического синдрома и интерстициального нефрита у \етей" (Винница, 1990), 4-й конференции Польского научного >бщества нефрологов (Познань, 1988), 2-м симпозиуме Восточно-Европейских стран по нефрологии (Ленинград, 1989), оседаниях Московского городского научного общества ндокринологов (1989), педиатров (1990).
Апробация диссертационной работы была проведена на -.овместной конференции кафедры терапии и профболезней и іроблемной лаборатории нефрологии ММА им.И.М.Сеченова октябрь 1991 г.).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 19 іечатньїх работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация излож на на траницах машинописного текста и включает введение, 4 главы, включение, выводы и практические рекомендации,
Материалы и методы
Обследовано 150 больных мужского пола в возрасте от 10 до 53 лет, страдающие болезнями почек, среди них 65 подростков, отстающих в физическом и/или половом развитии, и 85 взрослых, страдающих гипогонадизмом. Подробная характеристика больных представлена в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Клиническая характеристика подростков с нефропатиями, отстававших в физическом или половом развитии.
Подростки, Подростки,
отстававшие отстававшие в физическом в половом развитии (л=35) развитии (п=38)
Возраст, пет Диагноз:
хронический гломерулонефрит
вторичный амилоидоз почек
урологическая патология
люпус-нефрит
болезнь Фанкони Давность течения неф-
onaTHM, лет ольные:
с сохранной функций почек -РПТ
с ХПН (на гемодиализе) Активность нефропатии:
фаза обострения
фаза ремиссии Лечение иммунодепрессан-тами:
преднизолон, мг/кг
азатиоприн, мг/кг
*яорбутин, мг/кг
циклофосфаи, мг/кг
5(2)
33 (87%)
Таблица 2. Клиническая характеристика взрослых больных с нефропатиями, страдающих гипогонадизмом.
Больные, Больные, РПТ
находя- находящие-(п= 14)
щиеся на ся на хро-
малобеп- ническом
новой гемодиали-
диете эе (п=23) (п=38)
Больньїе с сохранной функцией почек, длительно лечившийся иммунодепрессан-тами, страдающие бесплодием (п-10)
0,08-0.32
Обследование подростков включало:
1. Антропометрию с оценкой физического (рост, масса тела) и полового развития. Вместо абсолютных показателей роста и массы гела в расчетах использовали показателе нормированного отклонения (НО; в англоязычной научной литературе - SD5, standard deviation score), рассчитывавшийся по стандартной формуле: НО = (Ф - С) : СО, где Ф - факти іеский рост (масса тела) больного, С - средний (нормапьмый) рост
(массг тела) для данного возраста, СО - сигмальное отклонение роста (массы тела) для данного возраста.
Оценка полового развития производилась согласно 5-стадийной классификации (Tanner, 5 986). В комплексную оценку физического и полового развития подростков включали также исследование костного возраста по рентгенограммам кистей (Greuiich и Pyle, 1959), сопоставлявшегося с паспортным подрастем.
2. Профиль исследованных гормонов в плазме крови
больных определялся радиоиммунопогически с использованием
коммерческих кит-наборов "CIS' ,"Amersham"1"Byk-Mal!inck.rodt"I
"Минск" и включал гипофизарные (пролактик, ПРЛ; фолликуло-
стнмулирующий гормон, ФСГ; лютеинизирующий гормон, ЛГ;
соА\атотропный гормон, СТГ; тнреотропныи гормон, ТТГ),
половые (тестостерон) и тиреоидные (трийодтиронин, Тз;
тироксин, Т4) гормоны.
12 больным (подростки, отстающие в физическом развитии) перед началом лечения исследовали стимулированную секрецию СіГ. Образцы крови забирались до, а также через 15 и 30 мин после внутривенного введения инсулина (0,1 ЕД/кг).
-
Содержание цинка в плазме крови исследовали методом пламенной атомно-абсорбционной спектрофотометрии (аппарат ААС-2). Радиоиммунный анализ и исследование цинкемии проводились на базе научно-исследовательской лаборатории клинической биохимии гормонов ММА (зав,-проф.Т.Д.Большакова).
-
Анализ эякулята (сперму получали путем мастурбации > исследовали в течение первых 2 ч) производили у 13 подростков достигших 16 лег, на базе клинической лаборатории Центра охраны здоровья матери и ребенка МЗ России (зав.-Ю.Д.Балика).
Обследование взрослых больных включало:
1. Оценку потенции путем анкетирования по
сексологическим критериям (В асильченко Г.С, 1983). Степень
импотенции подразделяли в баллах:
-
- норма
-
- снижение либидо, количества спонтанных эрекций и коитусов
-
- 1 + уменьшение силы и продолжительности эрекций
-
- значительное снижение силы и продолжительности эрекций, выраженности оргазма, числа коитусов и спонтанных эрекций
-
- полная импотенция.
2. Общий осмотр был напраьлск нз оценку вторичных
поло*ых признаков, выявление атрофии тесіикул. гинекомастии,
лактореи. Гинеко,'.'.»стию подразделили р балла* (Muir и соавт.,
1983):
-
- норма
-
- минимальная субареолярная узловатость
-
- субареолярное уплотнение, меньше диаметра ареолы
-
- уплотнение, равное диаметру ареолы
-
- уплотнение, превышающее диаметр ареолы
3. Маммаграфия производилась больным с гинекомастией
на базе маммаграфического кабинета ММА (зав.- проф.
И.Н.Зальцман).
-
Профиль исследованных гормонов (ПРЛ, ФСГ, ЛГ и тестостерона) в плазме крови больных определяли радиоим-мунологически (см. выше).
-
Содержание цинка в плазме крови исследовали методом пламенной атомно-абсорбцнонной спектрофотометрии (см.выше),
-
Анализ эякулята (сперму получали путем мэстурбацимг через 3-5 дней сексуальной абстиненции и исследовали в течение первых 2ч- см.выше).
-
Биопсия яичка выполнена 3 больным силами и на базе Андрологического центра при кафедре оперативном хирургии и топографической анатомии Университета дружбы народов (зав.-член-корр.РАМН проф. И.Д.Кирпатовским).
Препараты - в лечении больных использовались: парлодел (бромкриптин^ - таблетки по 2,5 мг; цинка сульфіат (далее по тексту 'цинк'-') - порошки по 100 мг; кломифена цитрат -таблетки по 50 мг; рчЭРП "Эпрекс" и "Рекормон" - ампулы по 1000-2000-5000 ЕД; зитазониум (тамоксифен) - т.зблетки по 10 мг.
Статистическая обработка выполнялась методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента
(*)
иллюстрирована 13 таблицами и 13 рисунками. Список литературы включает 175 работ.
