Введение к работе
Актуальность проблемы. Поражения печени являются широко распространенной патологией для республик Центрально-Азиатского региона. Высокая частота заболеваемости гепатитами, их хроннзация, большой процент смертности определяет актуальность данной патологии. Распространение патологического процесса на другие органы и системы обусловливает особый интерес исследователей к изучению различных аспектов повреждения этих систем и на их основе разработке целенаправленной терапии.
Общеизвестно, что особенно при тяжелых поражениях печени больше всего нарушаются функции почек, так как между этими органами существует тесная фило- и онтогенетическая взаимосвязь и, они относятся в биологическом отношении к системе выделения [B.C. Гинзбург, 1992]. Присоединение при патологии печени почечной недостаточности резко усугубляет течение основного заболевания, придавая его прогнозу неблагоприятный исход. Летальность при этом варьирует в широких пределах - от 11 до 84% [Б.Ц.Рималис, 1981, Б.И. Шулутко, 1987].
Почечная недостаточность при хронических гепатитах обусловлена с одной стороны, нарушениями гемодинамики [А.Робсон, 1987; G.F. Dibona, 1984; M.Manasia, 1982], с другой - накоплением экзо - и эндогенных токсических продуктов, обладающих повреждающими действиями на различные ткани, органы и системы, в первую очередь в силу нарушения детоксикационной функции печени [Абдуллаев Н.Х., Каримов Х.Я., 1989; И.Е.Тареева, 1986]. Воздействие этих факторов вызывает деструктивные изменения почек и, естественно, нарушения метаболических процессов, что в конечном итоге приводит к недостаточности у последних. Однако, несмотря на многочисленные публикации, посвященные этому вопросу, патогенез развития почечной недостаточности при заболеваниях печени окончательно не расшифрован [E.Contu, 1982].
В силу важной экскреторной и метаболической роли почек несомненный интерес представляет изучение процессов липопероксидации в них при первичных поражениях печени, так как выраженность сво-боднорадикальных процессов определяет целостность и функциональную активность подоцитов [В.С.Макаренко, 1993; Ю.И.Гринштейн, 1991].
В последнее время всё большее внимание уделяется исследованию состояния монооксигеназной системы (МОС) эндоплазматического ретикулума, широко представленной в различных отделах почечной ткани и канальцевой системы [М.Дж.Данн, 1987, Х.Я.Каримов, 1994; L.F.GuIyaeva, 1992; M.Paolini, 1995; S.Marie, 1992]. Учитывая важную ее роль в процессах- детоксикации, биотрансформации экзо- и эндо-биотиков надо считать весьма актуальным изучение функциональной активности МОС при повреждениях почек.
Актуальным является поиск эффективных, патогенетически обоснованных средств, направленных в конечном итоге на профилактику и коррекцию почечных осложнений. В этом плане эффективным может быть применение препаратов, действие которых прежде всего направлено на улучшение гемомикроциркуляторных нарушений. К ним можно отнести перфторан - "искусственный заменитель крови", разработанный в институте Биофизики АН СССР в 1982 г. Он, положительно влияя на гемодинамические и реологические свойства крови, способствует улучшению микроциркуляции в органах и тканях, увеличивает их противоишемическую резистентность [Г.Р.Иваницкий, 1993; Н.Н. Крылов, 1994; Л.В.Усенко, 1994; H.Ya.Karimov, 1996]. В качестве же препарата, уменьшающего процессы мембранолиза, на наш взгляд, целесообразно было бы применение взвеси липосом, содержащих в своём составе различные фосфолипиды. Липосомы оказывают выраженное мембраностабилизирующее действие, улучшают функциональную активность МОС, обладают антиоксидантными свойствами [ШУ.Абдуллаев, 1992; А.Д.Бангэм, 1983; Н.Ю. Несытова, 1990; В.И. Швец, 1990]. В связи с этим, для коррекции нарушений функционально-метаболических параметров почек при развитии хронического токсического гепатита (ХТГ) нам представлялось целесообразным апробировать влияние этих препаратов, оказывающих определённое воздействие на патогенетические механизмы развития печёночной нефро-патии.
Цель II задачи работы. Целью настоящего исследования является изучение механизмов нарушений функционально-метаболических параметров почек при экспериментальном хроническом токсическом поражении печени и на их основе разработка эффективных методов коррекции.
Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:
). Исследование состояния МОС почек в динамике хронического токсического поражения печени и на фоне лечения перфтораном или липосомамп.
2. Исследование интенсивности процессов перскисного окисления лнпндов (ПОЛ) и активности ферментов антиоксидантної! системы
(AOC) в почках при экспериментальном поражений печени и на фоне лечения перфтораном или липосомами.
-
Исследование функциональных показателей почек при развитии ХТГ и на фоне лечения перфтораном или липосомами.
-
Исследование состояния почечного плазмотока при поражении печени и на фоне лечения перфтораном или липосомами.
-
Оценка эффективности применения перфторана и липосом в профилактике печёночной нефропатйи при хроническом поражении печени гелиотрином.
Научная новизна. Впервые на органо-тканевом и молекулярном уровнях проведены комплексные исследования состояния МОС, интенсивности ПОЛ, функциональных и гемодинамических параметров в динамике развития хронического экспериментального гепатита у крыс.
Установлена патогенетическая роль мембранодеструктнвных, ге-модинамичеких изменений в развитии метаболических и функциональных нарушений почек и их взаимосвязь со стадиями ХТГ. Показано значение повреждения МОС в регуляции водно-электролитного обмена и почечного кровотока. Разработаны некоторые патогенетические методы лекарственной коррекции нарушений почек при ХТГ. Показаны механизмы воздействия перфторана и взвеси липосом на различные стороны патологического процесса в почках.
Практическая значимость. Полученные результаты могут быть фундаментальной основой для расшифровки патогенетических механизмов развития печёночной нефропатии. Показана роль липндных и ферментных компонентов мембран эндоплазматической сети в патогенезе почечной недостаточности при заболеваниях печени и выраженность нарушений функций почек в зависимости от стадии развития ХТГ. Для полной и достоверной оценки нарушений почек рекомендуется применение комплексных методов определения скорости эффективного почечного плазмотока, клубочковой фильтрации и параметров водноэлектролитного обмена, так как их изменения зависимы от стадий ХТГ. Полученные результаты могут служить основанием для разработки эффективных средств лекарственной терапии. Для профилактики и коррекции нарушений почек в ранние этапы развития ХТГ целесообразно применение препаратов мембраностабилизирую-щего и антиоксидантного действия; в более поздние - влияющих на ге-модинамические и реологические показатели. Применение перфторана и липосом может быть рекомендовано для коррекции гемодинамических, реологических и метаболических нарушений при развитии печё-ночно-почечной недостаточности.
Основные положення, выносимые на защиту.
-
Хронические поражения печени приводят к снижению функциональной активности МОС почек, степень выраженности которой зависит от стадии развития ХТГ. Экспериментальная терапия перфтораном И, особенно, взвесью липосом, восстанавливает функциональную активность этой ферментной системы.
-
При печёночной нефропатии интенсифицируются процессы ли-попероксидации, выраженность которых коррелирует с тяжестью патологического процесса. Экспериментальная терапия перфтораном и липосомами способствует снижению содержания малонового диальде-гида (МДА) в биомембранах и повышению активности ферментов су-пероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (КАТ).
-
При развитии печёночной нефропатии снижается эффективный почечный плазмоток (ЭПП), носящий прогрессирующий характер. Фармакотерапия ХТГ липосомами и, особенно, перфтораном, восстанавливает интенсивность почечного плазмотока.
-
У животных с поражениями печени отмечается нарушение функционально-биохимических показателей почек: угнетение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), суточного диуреза (СД), изменение содержания мочевины и кретишша, электролитного баланса, особенно в период активации хронического гепатита. Терапия перфтораном и липосомами в определённой степени коррелирует функциональные параметры почек.
-
Изучение свойств перфторана и липосом показывает целесообразность их применения для профилактики и лечения почечной недостаточности при хронических поражениях печени.
Апробация работы. Работа выполнена на кафедре патологической физиологии и ЦНИЛ И-ТашГосМИ согласно плану научных исследований института (номер государственной регистрации 01. 950003928). Материалы диссертации доложены на 4 Итоговой научно-практи-ческой конференции 2-ТашГосМИ "Актуальные вопросы медицины" (Ташкент, 1996); на Совете ЦНИЛ (1997); на межкафедральной научной конференции кафедр патологической физиологии, биохимии, нормальной физиологии и ЦНИЛ 11-ТашГосМИ (январь, 1997), на семинаре медико-биологического Совета института (февраль, 1997).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 7 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, собственных результатов, обсуждения полученных ре-
зультатов, иьгаодов и указателя литературы, включающего 116 отечественных и 69 иностранных источников.
