Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1. Атерогенез как системная воспалительная реакция 10
1.2. Молекулы адгезии: краткая характеристика, участие в процессе воспаления . 10
1.3. Взаимосвязь уровня молекул адгезии с традиционными сердечнососудистыми факторами риска. 15
1.4. Развитие и дестабилизация атеросклеротической бляшки. 18
1.5. Изменение уровня молекул адгезии при различных формах ИБС 20
1.6. Повышение уровня других маркеров воспаления при различных формах ИБС. 24
1.7. Уровни маркёров воспаления как предикторы состоятельности коронарных шунтов, стентов. 30
1.8. Полиморфизм генов САМs и риск развития атеросклероза. 31
1.9. Влияние терапии на уровни молекул адгезии. 31
1.10. Уровни молекул адгезии при других заболеваниях сердца. 33
1.11. Заключение 33
Глава II. Материал и методы исследования 35
2.1. Схема исследования. 35
2.2. Критерии включения и исключения больных 38
2.3. Методы исследования. 39
2.4. Общая характеристика пациентов. 47
2.5. Методы статистического анализа. 53
Глава III. Результаты проведенного исследования 55
3.1. Уровень молекул адгезии, маркеров воспаления и показателей липидного спектра у обследованных пациентов 55
3.1.1. Уровни молекул адгезии 55
3.1.2. Уровень C-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-6, фибриногена, СОЭ 57
3.1.3. Анализ показателей липидного спектра 61
3.2. Анализ взаимосвязей исследуемых маркеров воспаления между собой и с клиническими и лабораторными показателями у больных ИБС и в контрольной группе. 64
3.2.1. Анализ взаимосвязей изучаемых показателей у больных ИБС. 64
3.2.2. Анализ взаимосвязей изучаемых показателей в контрольной группе . 71
3.3. Изучение подгрупп исследованных групп 72
3.3.1. Сравнение подгрупп больных хронической ИБС 72
3.3.2. Сравнение подгрупп лиц группы контроля 76
3.4. Характеристика периода наблюдения 77
3.5. Оценка прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС 79
Глава IV. Обсуждение результатов 90
Заключение 101
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список печатных работ 116
Библиография 117
- Молекулы адгезии: краткая характеристика, участие в процессе воспаления
- Уровни маркёров воспаления как предикторы состоятельности коронарных шунтов, стентов.
- Уровень C-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-6, фибриногена, СОЭ
- Анализ взаимосвязей изучаемых показателей в контрольной группе
Молекулы адгезии: краткая характеристика, участие в процессе воспаления
В основе атеросклероза лежит повреждение, дисфункция эндотелия [190], которая приводит к повышению экспрессии протромботических факторов, провоспалительных молекул адгезии, цитокинов и др.хемотактических факторов. Это выражается в преобладании вазоконстрикторого, пролиферативного и тромбогенного эффектов. Молекулы межклеточной адгезии – это связанные с плазматической мембраной белки, обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом. Выделяют молекулы адгезии суперсемейства иммуноглобулинов, интегрины и селектины. К первым относятся молекулы адгезии эндотелиальных клеток: молекулы межклеточной адгезии 1 и 2 типа (ICAM-1, ICAM-2) и др, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1), молекулы адгезии ВЭВ лимфоидных образований в слизистой оболочке (mucosal adressin cellular adhesion molecule 1) [56, 63, 191, 218]. ICAM-1 связывается с интегринами аM/в2 (Mac-1) (на поверхности моноцитов, нейтрофилов) и аL/в2 (LFA-1) на поверхности большинства типов лейкоцитов [46,47, 135], опосредуя адгезию и распространение по эндотелиальной поверхности. Экспрессия ICAM-1 на покоящемся эндотелии невелика и значительно увеличивается на участках воспалённого эндотелия крупных сосудов как in vivo [149], так и клетках культуры эндотелия микро- и макрососудов после стимуляции медиаторами воспаления такими как ФНО альфа и IL-1бета [48, 172, 173]. Повышенная экспрессия ICAM-1 запускает трансмиграцию нейтрофилов, что доказывает роль этих молекул в трансэндотелиальной миграции [193]. Более того, в областях атеросклеротического поражения сосудов, экспрессия ICAM-1 также повышена, что коррелирует с локальным воспалением и возросшей лейкоцитарной инфильтрацией [32, 70, 154]. Блокирование функции ICAM-1 специфическими антителами приводит к уменьшению адгезии лейкоцитов и снижению лейкоцитарной инфильтрации интимы в опытах на животных [85, 201]. Взаимодействие между ICAM-1 и LFA-1 на лейкоцитах зависит от состояния активации рецепторов [74] и димеризации ICAM-1 [91, 179]; последние исследования показывают, что мономер не связывается с рецепторами, в отличие от димера.
Для VCAM-1 рецепторами являются молекулы интегринов а4/в1 (VLA 4) на поверхности лимфоцитов и некоторых типов фагоцитов, а так же а4/в7 (LPAM-1) на поверхности некоторых субпопуляций Т-лимфоцитов. Молекула является важным звеном в процессе воспаления, так как экспрессия значительно возрастает при стимуляции воспалительными цитокинами. В нескольких исследованиях показана роль VCAM-1 в индукции образования активных форм кислорода (АФК) [35, 44]. Роль АФК может состоять как в участии во внутриклеточных сигнальных каскадах, так и в модуляции активности внеклеточных металлопротеиназ [44]; также происходит АФК зависимая активация протеинкиназыС-альфа, что необходимо для эффективной трансэпителиальной миграции [15]. Вышеперечисленные процессы приводят к временному ослаблению межэндотелиальных контактов, усилении лейкоцитарной трансмиграции. Адгезины могут существовать в виде растворимых молекул (sICAM-1, sVCAM-1), образуясь в результате протеолитического отщепления или альтернативного сплайсинга молекул адгезии. Уровни растворимых ICAM-1 и VCAM-1 (sICAM-1и sVCAM-1) отражают уровень экспрессии этих молекул эндотелием сосудов и клетками тканей (например, при дилатационной кардиомиопатии [158]) и могут служить неинвазивными маркёрами активности воспалительного процесса. Интегрины – белки на поверхности лейкоцитов, участвующие в связывании клеток со структурами внеклеточного матрикса, эндотелием, другим клеткам иммунной системы. Селектины являются трансмембранными гликопротеинами и состоят из единственной полипептидной цепи. Существует 3 подгруппы селектинов: E-селектин (присутствующий в эндотелиальных клетках), L-селектин (в лейкоцитах) и P-селектин (в эндотелиальных клетках и тромбоцитах). Селектины также существуют в растворимом виде в кровотоке. В норме лейкоциты, циркулирующие с кровью, мигрируют во все ткани организма. Миграция из кровотока зависит от экспрессии на клетках эндотелия молекул адгезии. За формирование пула лейкоцитов в венозных сосудах ЖКТ, легких и других органах в отсутствие воспаления ответственны молекулы адгезии ICAM-2 [59]. В противоположность ICAM-1, высокий уровень экспрессии на клетках ICAM-2 наблюдается и без стимуляции цитокинами и подвержен обратной регуляции, например, ФНО-альфа [144], что свидетельствует о роли ICAM-2 в конститутивной трансмиграции лейкоцитов [119]. Однако имеются данные и о повышении уровня экспрессии ICAM-2 после цитокиновой стимуляции [60, 79]. Кроме стимуляции миграции лейкоцитов, доказано участие ICAM-2 в ангиогенезе [80]. Остальные эндотелиальные адгезионные молекулы, о которых идёт речь (ICAM-1, VCAM-1, Р-селектин и Е-селектин), являются индуцибельными – их уровень возрастает при активации эндотелия (вследствие воспалительных изменений или дисфункции эндотелия, имеющих место при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы, основным из которых является ишемическая болезнь сердца с лежащим в основе атеросклеротическим поражением сосудов) [56, 82, 124].
Уровень экспрессии молекул адгезии регулируется рядом гуморальных агентов (в первую очередь, про- и противовоспалительных цитокинов и хемокинов). Р-селектин (тромбоцитарный) стимулируется тромбином, и Е-селектин (эндотелиальный) - интерлейкином-1 и ФНО-альфа. Экспрессия как ICAM-1 макрофагами и клетками эндотелия, так и VCAM-1 эндотелиоцитами индуцируется такими провоспалительными цитокинами как интерлейкин-1, ФНО-альфа, интерферон-гамма [48, 52, 70, 172, 173]. Эндотелиальные клетки также продуцируют МСР-1, моноцитарный колониестимулирующий фактор и интерлейкин-6, которые амплифицируют воспалительный каскад [70, 232]. Кинетика экспрессии трех выше перечисленных молекул различна: ФНО раньше всего усиливает экспрессию Е-селектина - за 2-4 часа до максимальной экспрессии VCAM-1 и ICAM-1. Только экспрессию ICAM-1 повышает IFN, а IL-4 индуцирует только VCAM-1. Сочетанный эффект IFN и IL-4 усилением и пролонгированием действия ФНО в условиях хронического иммуно-опосредованного воспаления. Протеолиз, например, металлопротеиназами [57] определяет повышение уровня CAMs и растворимых форм ICAM-1, так же как и VCAM-1, в сыворотке людей с воспалительными заболеваниями, включая атеросклероз [28] и некоторые формы рака [51, 161]. Среди механизмов ингибирования процессов активации эндотелиальных клеток описаны эффекты TGF, который ингибирует продукцию IL-8, снижает IL-8-зависимую трансмиграцию нейтрофилов через эндотелий, ингибирует экспрессию Е-селектина и адгезивность эндотелиальных клеток для нейтрофилов и лимфоцитов. Эффекты TGF противоречивы: он стимулирует хемотаксис лейкоцитов, но препятствует их трансмиграции через эндотелий [147]. Недавние исследования показывают, что тромбин вызывает деградацию и инактивацию VCAM-1, что может быть подтверждением связи между свёртывающей системой, включая протеазы, и системой межклеточного взаимодействия [21].
Уровни маркёров воспаления как предикторы состоятельности коронарных шунтов, стентов.
При коронарном стентировании часто возникает дисфункция эндотелия как воспалительный ответ, в связи с чем может усиливаться экспрессия клеточных молекул адгезии и, как следствие, экстравазация лейкоцитов. Плазменные уровни растворимых форм ICAM-1 и P-селектина также повышены у больных после проведения коронарной ангиопластики [87]. Описанное повышение сохраняется в течение 48 часов с максимумом 48 ч для ICAM-1 и на 24 ч для P-селектина. При стентировании одним из последствий процедуры является краевой рестеноз (гиперплазия интимы по краям от установленного стента), одной из возможных причин является экспрессия молекул адгезии там. Локальная иррадиация снижает уровень этих молекул и, следовательно, уменьшает частоту рестенозов [217]. Наличие аллеля K469E гена ICAM-1 предрасполагает к развитию рестеноза [128].
Предпринимались попытки использовать уровни растворимых молекул адгезии как предикторы состоятельности коронарных шунтов. Однако исследование van der Harst P и соавт. не показало значимой связи между уровнем растворимого ICAM-1 (в отличие от СРБ) перед операцией коронарного шунтирования и долгосрочными результатами шунтирования [216]. Уровень СРБ выше 1.32 мг/л является независимым предиктором прогрессирования атеросклероза в не-целевых коронарных артериях через (8.5 ± 1.2) месяцев после стентирования (ОР = 3.497, р=0.001) [227]. Аналогично, повышенный уровень СРБ как при поступлении, так и при выписке из стационара является предиктором рестеноза в стенте (ОР = 5.581, P 0.001 и ОР = 6.299, P 0.001, соответственно) [226]. Labarrere и соавт. продемонстрировали, что увеличение содержания С-реактивного белка в плазме достоверно увеличивает риск развития клинически значимого атеросклероза коронарных артерий сердечного трансплантата [114]. Прогрессирование ИБС в трансплантате наблюдали более чем в 2 раза чаще у больных с концентрацией С-реактивного белка более 7,2 мг/дл по сравнению с группами с более низким значением данного показателя [114]. Существует гипотеза, что полиморфизм генов, кодирующих молекулы адгезии, и, соответственно, разница в их структуре может определять различия в степени воспалительных и атеросклеротических изменений и частоте развития заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Данные по этому вопросу противоречивы. Описано несколько вариантов полиморфизма для гена, кодирующего ICAM-1. Неоднократные исследования зависимости между аллелями гена G241R (Gly241Arg) [17, 231] и K469E (Lys469Glu) [17, 143], а также Lys56Met [231], кодирующего молекулу, и частотой развития ИБС и инфаркта миокарда показали отсутствие этой связи. Однако согласно другим исследованиям [178], существует связь аллеля K469Е ICAM-1 и пониженной частотой кальцификации коронарных артерий у женщин (но не у мужчин). Напротив, гомозиготы по аллелю K469E гена ICAM-1 имеют повышенный риск рестеноза после коронарного стентирования, особенно при наличии других факторов риска (ожирение, гиперлипидемия) [128]. Установлено, что при проведении патогенетической терапии заболевания происходит снижение уровней молекул адгезии. Так, приём статинов при ИБС путём воздействия на различные звенья патогенеза атеросклероза, способствуют снижению уровней молекул адгезии [116]. В исследовании Баранова и соавт проводилась оценка влияние 6-месячной терапии статинами на уровни маркёров воспаления у пациентов с облитерирующим атеросклерозом коронарных артерий [4]. Через 6 месяцев терапии аторвастатином исходно повышенный уровень маркеров воспаления сыворотки крови значительно понизился и практически достиг референтных значений. Отмечено достоверное уменьшение ВчСРБ на 45%, ИЛ-1альфа— на 73%, ИЛ-6 — на 81% и ФНО-альфа— на 77%. В контрольной группе анализируемые параметры не подверглись существенным изменениям. Сходные данные (достоверное снижение уровня на 8%) получены в отношении маркера эндотелиальной дисфункции — sVCAM-1. Имеются согласующиеся с данными Баранова и соавт. [4] сообщения о достоверном снижении уровня Е-селектина и sVCAM-1 при применении как Аторвастатина, так и других статинов, причем указанные эффекты не зависели от прямого гиполипидемического действия статинов [117]. Количественное определение СРБ в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов (в том числе статинов и нестероидных противовоспалительных препаратов). Так, анализ данных, полученных в исследовании AFCAPS/TEXCAPS (Air Force/Texas Coronary Prevention Study), свидетельствует о том, что наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений была отмечена у больных, получавших ловастатин с повышенной концентрацией С-реактивного белка даже при исходно нормальном уровне общего холестерина и ЛПНП [181, 187]. Продемонстрирована роль коррекции избыточной массы тела и отказа от курения в снижении уровня СРБ, что, вероятно, связано с уменьшением выраженности атерогенеза [209]. Определённую роль играет диета [195] (видимо, в нормализации уровней ЛПНП и холестерина в плазме крови и предотвращении развития атерогенеза и, как следствие, снижении экспрессии молекул адгезии, согласно Титову [11]). Эффект снижения экспрессии САМs и уменьшения концентрации sСАМs в сыворотке крови обнаружен также у ряда других лекарственных препаратов (протеосомального ингибитора бортезомиба [130], бисакурония [205], таурина в опыте на крысах [220]). Разработана методика использования антител к молекулам адгезии, что блокирует их эффекты и статистически значимо снижает частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний других органов и систем[84], однако и по этому вопросу существуют противоречивые данные [55, 92].
Уровень C-реактивного белка, фактора некроза опухолей альфа, интерлейкина-6, фибриногена, СОЭ
При сравнении групп концентрация С-реактивного белка (СРБ) оказалась статистически значимо выше у больных хронической ИБС по сравнению с лицами группы контроля (3 (1,3; 4,5) нг/мл против 1,2 (0,6; 2) нг/мл, соответственно, р 0,01, Рис. 6). Выявлено, что концентрация фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) также статистически значимо выше в группе хронической ИБС (7,1 (4,6; 8,8)нг/мл) по сравнению с контрольной группой (3,0 (2,8; 3,3) нг/мл, р 0,01). Данные ниже представлены на Рис. 7. Установлено, что уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) статистически значимо выше в группе больных хронической ИБС по сравнению с группой контроля (2,9 (2,7; 3,0) нг/мл против 1,0 (0,8; 1,2) нг/мл, соответственно, р 0,01), Рис. 8. 10 8 6 4 2 ИБС Контроль Медиана 25%-75% Мин-Макс Рисунок №6. Уровень СРБ у больных хронической ИБС и у лиц группы контроля (р 0,01). ИБС 16 12 8 4 Контроль Медиана 25%-75% Мин-Макс Рисунок №7. Уровень ФНО в плазме крови больных хронической ИБС и группы контроля (р 0,01). ИБС 8 7 6 5 4 3 2 1 Контроль Медиана 25%-75% Мин-Макс Рисунок №8. Концентрация ИЛ-6 в основной и контрольной группах (р 0,01). Концентрация фибриногена у больных ИБС составила3,6 (2,7; 4,4) г/л, в группе контроля – 3,1 (2,7; 3,5) г/л. При статистическом анализе уровень фибриногена в группе ИБС оказался значимо выше, чем в группе контроля (р 0,05). Данные представлены на Рис. №9.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) оказалась статистически значимо выше в группе больных ИБС по сравнению с группой контроля (9,5 (5,0; 14,0) мм/ч против 6,0 (4,0; 8,0) мм/ч, соответственно, р 0,001, Рис. 10). Количество лейкоцитов в группе больных хронической ИБС составило 7,0 (5,5; 8,3) в мл, а в группе контроля - 6,9 (5,6; 7,9) в мл, различия оказались статистически незначимы (р 0,05, Рис.11). 8 7 6 5 4 3 2 1 ИБС Контроль Медиана 25%-75% Мин-Макс Рисунок №9. Уровень фибриногена в исследуемых группах (р 0,01). ИБС 24 20 16 12 8 4 Контроль Медиана 25%-75% Мин-Макс Рисунок №10. Уровень СОЭ в основной и контрольной группах (р 0,01). Медиана 25%-75% Мин-Макс ИБС Контроль Рисунок №11. Количество лейкоцитов в исследуемых группах (р 0,05). 3.1.3. Анализ показателей липидного спектра При проведении сравнения группы больных хронической ИБС и группы контроля по уровню показателей липидного спектра концентрация общего холестерина оказалась статистически значимо выше у лиц группы контроля, по сравнению с больными ИБС (5,7 (5,1; 6,3) ммоль/л против 5,2 (4,3; 5,9) ммоль/л, соответственно, р 0,01), Рис. 12.
Концентрация липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в группе больных ИБС составила 1,0 (0,7; 1,2) ммоль/л, а в группе контроля - 1,4 (1,1; 1,6) ммоль/л. При сравнении групп, оказалось у больных хронической ИБС уровень ЛПВП статистически значимо ниже, по сравнению с лицами группы контроля (р 0,01). Графически данные представлены на Рис. 13. 62 Рисунок №12. Уровень общего холестерина в группе больных хронической ИБС и группе контроля (р 0,01). Рисунок №13. Уровень ЛПВП в группе больных хронической ИБС и в группе контроля (р 0,01). 7 5 3 ИБС Контроль Медиана 25%-75% Мин-Макс Рисунок №14. Уровень триглицеридов в группе больных хронической ИБС и группе контроля (p 0,05). По концентрации триглицеридов больные ИБС и лица группы контроля статистически значимо не отличались (р 0,05). Уровень триглицеридов в группе хронической ИБС составил 1,4 (0,9; 1,7) ммоль/л, а в группе контроля –1,2 (0,9; 1,8) моль/л. Рис. 14. По концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) исследуемые группы статистически значимо не отличались ( 0,05). Концентрация ЛПНП у больных хронической ИБС составила 3,6 (3,1; 4,3) ммоль/л, а у лиц группы контроля – 3,5 (3,0; 4,2) ммоль/л. Рис. 15. 7 6 5 4 321 0 Медиана 25%-75% ИБС Контроль Мин-Макс Рисунок №15. Уровень ЛПВП в группе больных хронической ИБС и в группе контроля (р 0,05). 3.2. Анализ взаимосвязей исследуемых маркеров воспаления между собой и с клиническими и лабораторными показателями у больных ИБС и в контрольной группе. 3.2.1. Анализ взаимосвязей изучаемых показателей у больных ИБС. При проведении анализа взаимосвязей уровней молекул адгезии с другими клинико-лабораторными параметрами выявлена статистически значимая положительная взаимосвязь между концентрациями sICAM-1 с sVCAM-1 в группе больных хронической ИБС (R=0,56, p 0,05). Графическое изображение взаимосвязей представлено на Рис. 16. 65 Рисунок №16. Взаимосвязь уровней sICAM-1 и sVCAM-1 в группе больных хронической ИБС (n=86, R=0,56, p 0,001).
Рисунок №22. Взаимосвязь концентрации sVCAM-1 и уровня ЛПНП больных в группе хронической ИБС (n=86, R=0,24, p 0,05). Кроме того, в группе больных хронической ИБС выявлены статистически значимые взаимосвязи уровней общего холестерина (R=0,30, p 0,05), триглицеридов (R=0,26, p 0,05), ЛПНП (R=0,23, p 0,05) и ЛПВП (R=0,32, p 0,05) с ИМТ. Также обнаружены статистически значимые взаимосвязи концентрации СРБ с ФНО-альфа (R=0,37, p 0,05), ИЛ-6 (R=0,31, p 0,05), фибриногена (R=0,31, p 0,05) и количества лейкоцитов (R=0,24, p 0,05). Выявлены взаимосвязи уровня ФНО с уровнями СРБ (R=0,37, p 0,05), ИЛ-6 (R=0,36, p 0,05) и лейкоцитов (R=0,21, p 0,05). Уровень ИЛ-6 оказался статистически значимо взаимосвязан с СРБ (R=0,31, p 0,05), ФНО (R=0,36, p 0,05), количеством лейкоцитов (R=0,24, p 0,05) и СОЭ (R=0,37, p 0,05). Уровень фибриногена оказался статистически значимо взаимосвязан с концентрацией СРБ (R=0,31, p 0,05) и СОЭ (R=0,21, p 0,05).
Среди показателей липидного спектра уровень общего холестерина оказался взаимосвязан с концентрацией триглицеридов (R=0,46, p 0,05), ЛПНП (R=0,87, p 0,05) и ЛПВП (R=0,55, p 0,05). Концентрация ЛПНП оказалась статистически значимо взаимосвязана с уровнями общего холестерина (R=0,87, p 0,05), триглицеридов (R=0,33, p 0,05) и ЛПВП (R=0,35, p 0,05).
В контрольной группе выявлены статистически значимые взаимосвязи концентраций ФНО-а с ИЛ-6 (R=0,35, р 0,05), концентрации СРБ с фибриногеном (R=0,37, р 0,05), общим холестерином (R=0,25, р 0,05), ЛПНП (R=0,27, р 0,05), ИЛ-6 с sICAM-1 (R=0,27, р 0,05) и sVCAM-1 (R=0,23, р 0,05), общего холестерина с триглицеридами (R=0,24, р 0,05) и ЛПНП (R=0,92, р 0,05). Также в контрольной группе выявлены статистически значимые взаимосвязи уровня sVCAM-1 с курением и полом (р 0,05), а уровня sICAM-1 с полом (р 0,05).
Далее с помощью статистического критерия Манна-Уитни мы сравнивали значения концентраций молекул адгезии, маркеров воспаления и показателей липидного спектра в подгруппах больных хронической ИБС, выделенных по полу, наличию АГ, наличию ПИКС, курению, употреблению алкоголя, приему статинов, классу стенокардии (1-2 или 3-4), наличию СД 2 типа, нарушений ритма сердца, мульфокального атеросклеротического поражения, ХСН и ожирения.
Уровень общего холестерина (5,60 (4,99; 6,35) ммоль/л и 5,2 (4,3; 5,67) ммоль/л, соответственно, р 0,04), концентрации ЛПВП (1,19 (0,91; 1,45) ммоль/л и 0,95 (0,71; 1,17) ммоль/л, соответственно, р 0,04) и ЛПНП (4,11 (3,4; 4,795) ммоль/л и 3,49 (2,7; 4,13) ммоль/л, соответственно, р 0,025) оказались статистически значимо выше у женщин (n=27) по сравнению с мужчинами (n=59). Уровень ИЛ-6 (2,9 (2,7; 3,1) и 2,8 (2,7; 2,9), соответственно, р=0,069) и концентрация фибриногена (3,8 (2,73; 4,5) г/л и 3,15 (2,7; 3,795) г/л, соответственно, р=0,072) оказались выше у мужчин, по сравнению с женщинами, однако различия не достигли статистической значимости.
Анализ взаимосвязей изучаемых показателей в контрольной группе
До настоящего времени в нескольких работах, проведенных с участием небольшого количества больных, было показано, что молекулы адгезии, в том числе VCAM-1 и ICAM-1 играют важную роль в атерогенезе. Авторы ряда клинических работ продемонстрировали, что при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии уровни молекул sICAM-1 и sVCAM-1 выше, чем в группе контроля [31]. В литературе имеются также ряд исследований, в которых изучались уровни молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, наряду с группами лиц с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардии и здоровых добровольцев, также и в небольших группах больных стабильной стенокардией напряжения [174 и др.]. Результаты этих работ оказались противоречивыми: Tousoulis и соавт. [211] показали, что уровни ICAM-1 и VCAM-1 статистически значимо выше у больных хронической ИБС и синдромом Х по сравнению с группой контроля; ряд исследований продемонстрировали различия между группами пациентов только для sVCAM-1 [157] или для sICAM-1 [67, 174]. Имеются исследования, в которых связь повышения уровня молекул адгезии и сердечно-сосудистыми заболеваниями и вовсе отрицается [18]. Возможно, выявление противоречащих результатов различными авторами, а также невыявление связи повышения уровней молекул адгезии CAМ и различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы отчасти связано с недостаточными размерами исследуемых групп пациентов и различными критериями отбора больных. Кроме того, нельзя исключить вклада усовершенствования методики определения уровня исследуемых молекул в плазме крови в последние года. Сследует также отметить, что результаты приведенных работ не фокусируются на больных со стабильной стенокардией, группы пациентов со стенокардией напряжения в этих работах небольшие. В нашей работе концентрации молекул адгезии sICAM-1 и sVCAM-1 изучались в больших группах больных, у 86 пациентов хронической ИБС и 120 лиц группы контроля. Основная и контрольная группы статистически значимо не отличались по встречаемости сопутсвующих, в том числе хронических воспалительных, заболеваний. Оказалось, что уровни обеих молекул адгезии, как sICAM-1, так и sVCAM-1 статистически значимо выше в группе больных хронической ИБС, по сравнению с группой контроля (р 0,05 и р 0,001, соответственно). Наши результаты согласуются с недавней работой Hui-he и соавт. [81], которые исследовали уровни молекул sICAM-1 и sVCAM-1 у больных 4 групп: при инфаркте миокарда (45больных), при нестабильной стенокардии без подъема сегмента ST (48 больных), при стенокардии напряжения (35 больных) и у здоровых лиц (контроль, 31 человек). Интересным представляется то, что авторы этой работы анализировали уровни молекул sICAM-1 и sVCAM-1 по отдельности. Уровень VCAM-1 статистически значимо отличался между всеми 4мя группами. Наибольший уровень VCAM-1 определен у больных инфарктом миокарда, несколько меньше оказалась концентрация маркера у больных нестабильной стенокардией, наименьшая концентрация VCAM-1 зарегистрирована в группе контроля. Проанализировав этот результат, можно выдвинуть предположение, что VCAM-1 может быть вовлечен в механизм прогрессирования атеросклеротической бляшки, повреждения ее и даже ее разрыва и тромбообразования. VCAM-1 экспрессируется при новообразовании сосудов и связан с агрегацией лейкоцитов. Повышение числа лейкоцитов может быть взаимосвязано с высоким уровнем экспрессии VCAM-1, наблюдаемым в течение 2 часов после развития инфаркта миокарда [75, 190]. Взаимодействие между эндотелиальными клетками и лейкоцитами играет решающую роль при остром инфаркте миокарда, так повреждение, опосредуемое лейкоцитами, возникает в результате адгезии лейкоцитов к сосудистому эндотелию, которая приводит к возникновению эндотелиальной дисфункции [118]. Аналогичным образом уже было показано, что уровень VCAM-1 статистически значимо выше у пациентов при развитии ишемических событий по сравнению с лицами без ишемии миокарда [146].
Hui-he и соавт. [81] не выявили статистически значимых различий уровня ICAM-1 в группах больных инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией и стенокардией напряжения, однако уровень маркера во всех этих группах оказался статистически значимо выше, чем в группе здоровых лиц. Это может свидетельствовать в пользу того, что этот показатель может применяться как маркер сосудистого воспаления, не показывающий нестабильность бляшки коронарного русла [56]. По сравнению с VCAM-1 молекула ICAM-1 распространена в большем числе различных тканей и клеток. Экспрессия ICAM-1 обнаруживается в эндотелии, клетках гемопоэза, эпителии, гладкомышечных клетках и в фибробластах, что и может объяснить одинаковые концентрации ICAM-1 при инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии и стенокардии напряжения. В нашей работе среди больных ИБС различий уровня sICAM-1 и sVCAM-1 у мужчин и женщин, курящих и некурящих, употребляющих и неупотребляющих алкоголь не отмечено. В группе лиц без ИБС же уровень sICAM-1 и sVCAM-1 оказался статистически значимо выше у мужчин по сравнению с женщинами (р 0,04, р 0,0003). Аналогичные результаты были получены исследователями и ранее, так Kokura и соавт. [109] продемонстрировали, что уровень ICAM-1 выше у мужчин по сравнению с женщинами, а также в подгруппах курящих мужчин, мужчин, употребляющих алкоголь и с ИБС по сравнению с соответствующими группами [109].
