Введение к работе
Актуальность проблемы. ИБС является наиболее актуальной проблемой кардиологии в связи широкой распространенностью и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти [Чазов Е.И., 2008; Карпов Ю.А., 2009; Арутюнов Г.П., 2009; Braunvald Е., 2002].
Существенная роль в развитии атеросклероза и возникающей на его основе ИБС принадлежит иммуновоспалительным реакциям, к потенциальным провоспалительным факторам относятся окисленные ЛПН и провоспалительные цитокины [Насонов Е.Л., 2003; Ланкин В.З., 2006; Ross R-, 1999; Kasri J., 2003]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-lp, ИЛ-6, ФНО-а) являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируя клетки эндотелия и индуцируя экспрессию молекул адгезии и хемокинов, белков острой фазы, протромботическую активность эндотелия [Harrison D., 1997; Bachetti J., Ferrari R., 1998).
Противовоспалительные цитокины (ИЛ- 4, ИЛ-10) угнетают секрецию провоспалительных цитокинов, подавляют активность макрофагов, уменьшают экспрессию молекул адгезии и снижают цитотоксичность [Кухарчук В.В., 2007; MallatZ., 1999, Szodoray P., 2006].
Реальность воспалительной теории атеросклероза подтверждается обнаружением в крови больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего ИБС, повышенного уровня маркеров системного воспалительного ответа, из которых наиболее изучен С-РБ [Насонов Е.А., 2002; Шалаев СВ., 2005; Steel D.M., 2000; Ridker R., 2000].
Известно, что синтез и секреция С-РБ регулируется провоспалительными цитокинами, в первую очередь ИЛ-6, а также ИЛ-1 и ФНО-а на уровне транскрипции гена С-РБ [Нагорнев В.А., Зота Е.Т., 1996]. Однако роль таких медиатов воспаления, как про- и противовоспалительные цитокины, в клинических условиях у больных ИБС остается недостаточно ясной, хотя в эксперименте [Hansson G.K., 1997] и отдельных клинических работах [Закирова Н.Э., 2006] подтверждено их участие в становлении хронического воспаления и ишемии миокарда.
В литературе имеются немногочисленные и разноречивые сведения, касающиеся оценки экспрессии провоспалительных цитокинов при отдельных формах ИБС, таких как инфаркт миокарда и стабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность [Янбаева СМ., 2002; Закирова А.Н.. Мухаметрахимова А.Р., 2003; Ребров А.П., 2004].
В то же время отсутствуют данные по комплексной оценке параметров провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, С-РБ при
стабильной и нестабильной стенокардии, не установлена их клинико-диагностическая значимость в оценке тяжести течения ИБС. Не определено их прогностическое значение у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении.
В связи с этим, оценка особенностей иммуновоспалительных реакций при различном клиническом течении стенокардии для установления диагностического и прогностического значения маркеров воспаления у больных ИБС представляется актуальной.
Цель исследования: Установить особенности экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов, С-РБ при стабильном и нестабильном течении ИБС для определения их клинико-диагностической и прогностической значимости.
Задачи исследования:
1 .Исследовать уровни С-РБ, провоспалительных (ИЛ-1р\ ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ- 4, ИЛ-10) цитокинов у больных стабильной стенокардией различных функциональных классов.
2. Анализировать содержание С-РБ, про- и противовоспалительных
цитокинов у больных нестабильной стенокардией в зависимости от тяжести
течения заболевания.
3. Дать сравнительную характеристику показателей про- и
противовоспалительных цитокинов, С-РБ при стабильном и нестабильном
течении ИБС, установить их диагностическую значимость.
-
Выявить взаимосвязи параметров иммунного воспаления с клинико-функциональными показателями у больных ИБС с тяжелым течением стенокардии.
-
Установить прогностическую значимость показателей С-РБ, про- и противовоспалительных цитокинов у больных нестабильной стенокардией при длительном проспективном наблюдении.
Научная новизна. Установлено впервые, что формирование клинического течения ИБС взаимосвязано с активацией иммуновоспалительных реакций, выраженность которой ассоциируется с тяжестью течения стенокардии.
Выявлено, что прогрессирующее течение ИБС с развитием нестабильной
стенокардии характеризуется существенным падением активности
противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10, гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а и повышенным
синтезом С-РБ. Наиболее значимые иммунологические сдвиги зарегистрированы у больных нестабильной стенокардией П-Ш классов.
Показано, что возрастание уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 при нормальных показателях провоспалительных цитокинов и С-РБ характерно для легкого течения стабильной стенокардии (НФК), а при высоком ФК стенокардии отмечается повышенная продукция С-РБ, ИЛ-1р\ ИЛ-6, ФНО-а на фоне низкой активности противовоспалительных цитокинов.
Впервые установлено, что тяжелое осложненное течение нестабильной стенокардии с неблагоприятным исходом заболевания ассоциируется с гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов, повышенным синтезом С-РБ и подавлением активности противовоспалительных цитокинов.
Практическая значимость. Обоснована целесообразность комплексного исследования показателей про-и противовоспалительных цитокинов, С-РБ во взаимосвязи с клинико-функциональными параметрами, как информативных диагностических и прогностических тестов, а также критериев оценки тяжести течения стенокардии.
Впервые определены маркеры осложненного течения ИБС, предикторы развития сердечно-сосудистых событий и неблагоприятного исхода при нестабильной стенокардии на основе оценки прогностической значимости показателей про-и противовоспалительных цитокинов, уровня С-РБ при длительном проспективном наблюдении.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
ИБС характеризуется активацией иммуновоспалительных реакций с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, С-РБ, которая развивается на фоне подавления активности противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10. Максимальные показатели ИЛ-1р\ ИЛ-6, ФНО-а и С-РБ и низкие параметры противовоспалительных цитокинов обнаружены при нестабильной стенокардии П-Ш классов.
-
При стабильной стенокардии легкого течения (ІІФК) отмечается подъем уровня противовоспалительных цитокинов при нормальных значениях С-РБ и провоспалительных цитокинов. Возрастание ФК стенокардии сопровождается повышением экспрессии провоспалительных цитокинов и С-РБ, угнетением активности ИЛ-4 и ИЛ-10.
-
У больных с тяжелым течением ИБС существуют взаимосвязи между показателями, характеризующими иммуновоспалительные реакции, и клинико-функциональными параметрами.
-
Гиперэкспресия провоспалительных цитокинов и повышенная продукция С-РБ на фоне падения активности противовоспалительных цитокинов
ассоциируется с осложненным течением нестабильной стенокардии и предсказывает неблагоприятный исход заболевания.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в диагностическую и лечебную работу кардиологического отделения и поликлиники Республиканской клинической больницы г.Уфы. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии с курсом функциональной диагностики ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Российском форуме «Кардиология-2008» (Москва, 2008), Ш съезде кардиологов Уральского федерального округа (Тюмень, 2008), 11-м съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Саратов, 2008).
Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедр кардиологии с курсом функциональной диагностики, терапии ИПО, факультетской терапии, госпитальной терапии № 1, мобилизационной подготовки здравоохранения и медицины катастроф, клинической фармакологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава (апрель 2009 г., г.Уфа).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2- в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 239 источников, из них 68 отечественных и 171 зарубежных. Работа изложена на 121 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 13 таблицами, 16 рисунками.
