Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
Глава 2. Материалы и методы исследования 28
Глава 3. STRONG Оценка тяжести внебольничнои пневмонии и клиническая характеристика
Обследованных больных STRONG 47
Глава 4. Результаты лечения внебольничнои пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани 71
Глава 5. Значение показателей свободнорадикального окисления в диагностике и лечении внебольничнои пневмонии при дисплазии соединительной ткани 93
Заключение 114
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Список литературы
- Материалы и методы исследования
- Оценка тяжести внебольничнои пневмонии и клиническая характеристика
- Результаты лечения внебольничнои пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани
- Значение показателей свободнорадикального окисления в диагностике и лечении внебольничнои пневмонии при дисплазии соединительной ткани
Введение к работе
Актуальность проблемы. Внебольничная пневмония относится к наиболее частым заболеваниям у человека и является одной из ведущих причин смерти от инфекционных болезней (доклад ВОЗ, 2000). Проблема диагностики и лечения внебольничной пневмонии сохраняет свою актуальность, невзирая на очевидные достижения фармацевтической индустрии и активную популяризацию рациональных схем антимикробной химиотерапии заболевания (АЛ. Черняев и др., 1995, 1997; А.Г. Чучалин, 2002; J.G. Bartlett, 2001). Перспективным направлением улучшения диагностики и лечения внебольничной пневмонии представляется изучение особенностей макроорганизма, влияющих на клиническое течение (Л.М. Клячкин, 1997; В.П Новоженов, 2000; А.И. Синопальников, 2002)..
Наследственные структурно-функциональные нарушения соединительной ткани широко распространены в популяции и являются фоновой патологией, модифицирующей естественное течение многих заболеваний внутрен-них органов (В. М. Яковлев и др., 1994; Т.П. Кадурина, 2000, P.Beighton, 1992). Несмотря на наличие большого интереса к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ), исследования, касающиеся особенностей пневмонии у данной категории пациентов, носят разрозненный и противоречивый характер. Большинство работ посвящено пневмониям у больных с редкими наследственными синдромами и структурными аномалиями легких, для которых характернылгрубые нарушения противоинфекционной защиты и. хронизация инфекционного процесса (О.В. Лисиченко, 1986, 1989; R.E. Pyeritz, 2000). В то же время не определены особенности диагностики и дифференциальной диагностики пневмоний при «малых», недифференцированных формах ДСТ, хотя именно эти варианты чаще всего встречаются в клинической практике. Не изучены механизмы влияния патогенетических факторов легочного воспаления на метаболизм неполноценных вследствие генетического дефекта структур соединительной ткани.
Таким образом, вопросы особенностей клинического течения, диагностики и возможностей лечения пневмонии у больных с ДСТ остаются во многих аспектах нерешенными и представляют собой направление, требующее дальнейшего изучения.
Цель исследования. Обоснование направлений оптимизации диагностики и лечения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.
Задачи исследования:
Установить особенности клинического течения и исходы внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.
Изучить изменения свободно-радикального окисления, метаболизма соединительной ткани у больных с признаками ДСТ при внебольничной пневмонии в дикамике болезни.
Определить дифференциально-диагностические и прогностические критерии внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ.
Обосновать необходимость и оценить эффективность антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ. Научная новизна. В результате комплексного динамического изучения
особенностей клинического течения, исходов внебольничной пневмонии у
ff"!T НИ'ПТПН ПТ'"Т>"Г"'"Н *i
РОС ншиоилльная
БИБЛИОТЕКА С Петербург ( **і і
оэ 2оач*ктЬ vd
больных с признаками ДСТ раскрыты закономерности течения процессов свободнорадикального окисления,метаболизма соединительной ткани и их взаимосвязь в динамике патологического процесса. Определены дифференциально-диагностические и прогностические критерии течения и исходов внебольничной пневмонии у больных с ДСТ. Установлено, что причиной усиления катаболизма компонентов соединительной ткани при внебольничной пневмонии у лиц с ДСТ является интенсификация процессов свободнорадикального окисления. Установлена высокая клиническая эффективность антиоксидантной терапии при внебольничной пневмонии, протекающей на фоне ДСТ.
Практическая значимость. Результаты исследования позволяют практическим врачам своевременно диагностировать внебольничную пневмонию у пациентов с ДСТ. Показатели состояния свободнорадикального окисления и метаболизма соединительной ткани могут быть использованы для прогнозирования затяжного течения внебольничной пневмонии, а также при дифференциальной диагностике пневмонии и инфилыративного туберкулеза легких у пациентов с ДСТ. На основании результатов работы разработаны рекомендации по использованию антиоксидантной терапии в лечении внебольничной пневмонии у лиц с ДСТ.
Положения, выносимые на защиту: 1. Внебольничная пневмония у больных с дисплазией соединительной ткани характеризуется большим объемом легочной инфильтрации, большей тяжестью и длительностью течения и меньшей выраженностью клини-ко-лабораторных признаков воспаления в сопоставимых по этиологической структуре группах больных.
Характер изменения метаболизма соединительной ткани у больных с дисплазией соединительной ткани обусловлена интенсивностью процессов свободнорадикального окисления и клиническим вариантом течения пневмонии,
Показатели свободнорадикального окисления и метаболизма соединительной ткани могут быть использованы как дополнительные критерии диагностики и прогнозирования течения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.
Применение препаратов с антиоксидантной активностью приводит к уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани и улучшению результатов лечения внебольничной пневмонии у пациентов с ДСТ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в практической работе лечебных учреждений г. Омска: пульмонологического отделения БСМП № 2, терапевтического отделения Западно-Сибирского медицинского центра МЗ РФ, Клиники Омской государственной-медицинской академии. Рекомендации, разработанные на основе проведенного исследования, используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и. семейной медицины ЦПК и ППС ОмГМА при подготовке терапевтов, врачей общей практики, пульмонологов. По материалам исследования подана заявка на получение патента на изобретение (получена приоритетная справка).
Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены на XI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Мос-
ква, 2001; региональном симпозиуме «Дисплазия соединительной ткани», Омск, 2002; К Итоговой конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные проблемы и перспективы развития медицины», Бишкек, 2003; XIII Национальном Конгрессе по болезням.органов дыхания, Санкт-Петербург, 2003; Первом Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство», Красноярск, 2003; Ш Уральской конференции «Болезни органов дыхания», Екатеринбург, 2003; III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004; XIV Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания и 3 Конгрессе IUATLD Европейского региона, Москва, 2004.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 7 статей и 5 тезисов докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 16 рисунками. Библиографический указатель включает 276 источников, из них 141 отечественный и 135 иностранных.
Материалы и методы исследования
Уникальные свойства отдельных компонентов и высокоупорядоченная надмолекулярная организация соединительной ткани являются предметом многочисленных научных исследований [26, 44, 96, 206, 260, 270, 284]. Строение соединительной ткани тесно связано с функциями, которые она реализует в организме [139, 281, 252]. Хорошо изучены морфологические и функциональные особенности соединительной ткани бронхолегочной системы [159, 220, 221, 234, 240, 255, 266, 274]. При всем многообразии различных типов и разновидностей соединительная ткань во всем организме, в том числе и в легких, представлена сравнительно немногочисленными структурными элементами - клетками и межклеточным матриксом. Основным видом клеток являются легочные фибробласты, функция которых состоит в синтезе всех компонентов межклеточного матрикса, регуляции метаболизма, эпителиально-мезенхимальных взаимодействий, структурной стабильности и архитектоники ткани [96, 133, 271]. Это гетерогенная группа клеток, в которой выделяют ряд структурно-функциональных типов в зависимости от степени зрелости и локализации в легочной паренхиме. Межклеточный матрикс продуцируется фибробластами, его биологическая роль состоит в связывании бронхов, сосудов, нервов и альвеол, за счет чего структуризуется легочная ткань [1, 96, 203]. Межклеточный матрикс представлен целым рядом коллагеновых и неколлагеновых белков и белково-углеводных комплексов. Основными компонентами матрикса являются коллаген и эластин, формирующие фибриллы, волокна и пучки различных уровней сложности. На долю коллагеновых белков приходится 25-33% всех белков организма [206]. В настоящее время идентифицировано уже 19 типов генетически различных коллагеновых белков, включающих более 30 видов полипептидных цепей, большая часть которых обнаружена и в легких [55, 96, 154, 219]. В соединительнотканных структурах стенок воздухоносных путей обнаружен главным образом коллаген второго типа, а в стенке альвеол - коллаген первого типа [265]. Базальные мембраны эпителиальных структур состоят из коллагена четвертого типа. Комбинации аминокислот и сложные внутри-, меж- и надмолекулярные связи, стабилизирующие спирализацию трех полипептидных сс-цепей, обеспечивают высокую механическую и структурную прочность коллагеновых структур. Для оценки состояния обмена коллагеновых белков используют определение гидроксипролина (общего, свободного и связанного с белком) в биологических жидкостях [1, 26, 78, 100]. Эластин составляет более 90% массы эластических волокон и играет определяющую роль в формировании эластических свойств легочной ткани [1]. По современным данным эластические волокна состоят из двух компонентов: аморфного эластина и образующего микрофибриллы фибриллина [26, 250]. Фибриллины формируют микрофибриллярный каркас, необходимый для образования эластических структур из аморфного эластина. В результате образования межмолекулярных связей между полипептидами эластина формируется- упругая сеть молекул, способная после деформации восстановить исходную форму. В паренхиме легких соотношение объема коллагеновых и эластических волокон составляет 2,5:1, а в висцеральной плевре - 10:1 [191]. Механические свойства коллагеновых и эластических волокон неодинаковы. При растяжении коллагеновых волокон их длина может увеличиваться всего на 2 %, однако они очень прочны на разрыв. Эластические волокна, наоборот, обладают высокой сократимостью и растяжимостью; их длина в состоянии расслабления может увеличиваться до 130% от первоначальной [190]. Оптимальное соотношение коллагеновых и эластических волокон обеспечивает, с одной стороны, прочность тканевых структур, а с другой - их эластичность [91, 132].
Межфибриллярное основное вещество представляет собой полужидкий гель, в котором находятся клетки и волокна соединительной ткани и состоит из макромолекул, преимущественно гликозаминогликанов, протеогликанов и тканевых гликопротеинов. В настоящее время обнаружено 7 разновидностей гликозаминогликанов (старое название - кислые мукополисахариды), среди которых различают сульфатированные (хондроитинсульфаты А, В, С, кератансульфаты, гепарансульфаты и гепарин) и несульфатированные (гиалуроновая кислота и хондроитин) [133, 144, 183]. В составе основного вещества соединительной ткани гликозаминогликаны связываются с белками и образуют углевод-белковые комплексы - протеогликаны. Гликопротеины также являются углевод-белковыми комплексами, углеводные компоненты которых представлены короткими цепями олигосахаридов [100].
Функциональное значение основного вещества заключается в создании оптимальной среды для диффузии питательных веществ, кислорода и продуктов метаболизма, а также в обеспечении связи между различными молекулами матрикса [1, 26, 92, 100]. Так, структурная связь между коллагеном и эластином обеспечивается протеогликанами декорином и сульфатом дерматана. В базальной мембране связь между четвертым типом коллагена и структурным гликопротеином ламинином обеспечивается за счет гепарансульфата [26]. Роль протеогликанов состоит также в их влиянии на функциональную активность рецепторов на поверхности клеток. В легочной паренхиме обнаруживают сульфатированные и несульфатированные гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат, дерматан- и гепарансульфаты) [1, 26, 92, 100]. Таким образом, соединительнотканными структурами легких четко реализуются основные функции соединительной ткани в организме:
1. Биомеханическая (опорная) функция проявляется в том, что соединительная ткань играет роль каркаса для всех легочных образований, обеспечивая их структурную стабильность. При-этом коллагеновые волокна отвечают прежде всего за прочность каркаса, а эластические волокна определяют способность к обратимой деформации (эластичности), что особенно важно для межальвеолярных перегородок в процессе осуществления дыхательной функции легких. Нарушение эластичности ведет к эмфиземе и другим патологическим процессам [158, 182, 217, 272].
2. Трофическая (метаболическая) функция соединительной ткани легких проявляется в том, что вместе с проходящими в ней кровеносными и лимфатическими сосудами она обеспечивает другие легочные структуры питательными веществами, удаляет продукты обмена, депонирует ряд веществ (липиды, пигменты и др.). Нарушение трофической функции проявляется в разнообразных дистрофических процессах в легких [216, 269].
3. Защитная (барьерная) функция соединительной ткани в легких связана с поглощением чужеродных экзо- и эндогенных веществ, участием иммунокомпетентных клеток, протеогликанов. Нарушение этой функции приводит к развитию целого ряда воспалительных и склеротических процессов [268].
Оценка тяжести внебольничнои пневмонии и клиническая характеристика
Оценка состояния кожи и ее придатков. Кожа у пациентов с ДСТ обычно нежная, бархатистая. Характерно образование келоидных рубцов, склонность к образованию псевдоопухолевых образований, истончение подкожножирового слоя. Оценка растяжимостилсожи производилась на тыле кисти, кончике носа, лбу. Безболезненное оттягивание кожи на 3 см в области тыла кисти, на лбу, возможность формирования складки кожи на кончике носа расценивалось как гиперрастяжимость кожи. В случае снижения или отсутствия естественной упругости и эластичности кожи, она определялась как "вялая", "дряблая". У пациентов с видимой сосудистой сетью на груди, спине, конечностях кожа расценивалась как "тонкая", "просвечивающая". Геморрагические проявления в виде экхимозов, кровоподтеков, петехий определялись при наружнем осмотре и с помощью проб щипка, жгута и манжетки. Отмечали также особый тип заживления кожи со швом в виде "папиросной бумаги", ломкие, расщепляющиеся на пластинки ногти с участками очаговой аплазии, тонкие, ломкие, тусклые волосы.
Патология органов зрения (нарушения рефракции, дислокация хрусталика, изменения глазного дна, голубые склеры и др.) выявлялась при расспросе пациента и анализе медицинской документации, уточнялась при определении остроты зрения по таблице Головина-Сивцева, скиаскопическом и биомикроскопическом исследовании.
Состояние мышечной системы оценивали по степени нарушения осанки, наличию аплазии, атрофии, диастаза мышц, грыжевых выпячиваний, анализу мышечной силы и мышечного тонуса.
Патологию внутренних органов выявляли при расспросе пациента, анализе медицинской документации, подтверждали данными физикального обследования. При необходимости проводилось дополнительное лабораторно-инструментальное обследование заинтересованных систем.
Биохимические методы исследования обмена структурных компонентов соединительной ткани использовали для верификации диагноза дисплазии, а также с целью уточнения течения внебольничной пневмонии на фоне диспластического процесса. Известно, что компоненты соединительной ткани быстро теряют структурность при воздействии различных неблагоприятных факторов (повышении температуры тела, изменению рН среды и др.), что делает возможным использовать показатели обмена соединительной ткани в качестве маркеров активности воспалительного процесса.
Наиболее информативными и легко воспроизводимыми являются методы определения оксипролина, гликозаминогликанов и их фракций в биологических жидкостях.
Оценка процесса распада коллагена. Оксипролин - одна из основных иминокислот коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка. Генетические дефекты синтеза коллагена приводят к уменьшению поперечных связей в фибриллах и возрастанию числа легкорастворимых фракций. Обычно в свободном виде находится только 1% оксипролина, поэтому увеличение количества свободного оксипролина косвенно свидетельствует об усилении процессов распада коллагена [7]. Свободный оксипролин в суточной моче определяли по методике R.E. Neuman и M.A. Logan в модификации П.Н. Шараева [68]. Принцип метода заключается в том, что после предварительного кислотного гидролиза продукты окисления оксипролина конденсируются с образованием окрашенного в красный цвет хромогена. Мочу для анализа собирали в течение суток, при этом первую утреннюю порцию выливали, а последующие хранили на холоде не более 24-х часов. Пациента предупреждали о необходимости соблюдать ограничивающую диету в течение 3-х предшествующих суток (исключались бульоны, заливные блюда, а также продукты и лекарственные препараты, изменяющие цвет мочи).
Оценка процесса метаболизма протеогликанов. О метаболизме межклеточного вещества соединительной ткани судили по величине содержания гликозаминогликанов и свободной глюкуроновой кислоты в сыворотке крови по карбазольной реакции Дише в модификации П.Н. Шараева [68]. После предварительного осаждения белков, содержащих гликозаминогликаны, определяли количество свободной глюкуроновой кислоты в надосадочной жидкости. Концентрацию гликозаминогликанов рассчитывали по количеству связанной глюкуроновой кислоты после гидролиза осадка. Образцы венозной крови из локтевой вены больных брали утром натощак по стандартной методике в связи с необходимостью биохимического исследования для определения тяжести воспалительного процесса, часть крови использовали согласно задачам данной работы.
Для интегральной оценки процессов свободнорадикального окисления использовали метод пероксид-индуцированной хемилюминесценции (ПХЛ) сыворотки крови по А.К. Журавлеву и М.П. Шерстневу [35]. Принцип метода основан на регистрации световой вспышки, возникающей при разложении добавленного извне инициатора (перекиси водорода) по нерадикальному и свободно-радикальному типу. Интенсивность и кинетика ПХЛ определяются концентрацией прооксидантов, скоростью реакций, в которой участвуют радикалы и концентрацией антиоксидантов, являющихся тушителями ПХЛ.
Для регистрации ПХЛ использовали хемилюминометр "БХЛ-06" (НИЦ "Биоавтоматика", Россия). Взятие крови проводилось из локтевой вены, сыворотку получали по общепринятой методике, не допуская гемолиза. Анализировали максимальную интенсивность свечения (I max) и светосумму (S) за 3 минуты. Полученные результаты выражали в относительных единицах по отношению к эталону свечения.
Кроме того, для оценки состояния процессов свободнорадикального окисления определяли концентрацию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови по Н.О. Стальной, Т.Г. Гарнишвили (1977) в модификации Л.И. Андреева [107]. Метод определения МДА основан на реакции перекисных продуктов с тиобарбитуровой кислотой. Содержание МДА выражали в относительных единицах, отражающих оптическую плотность экстракта, измеряемой на спектрофотометре СФ-46.
В рамках исследования проводилось иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CD8, CD20 (ООО "Сорбент", Россия) на люминесцентном микроскопе "Микмед-2". Концентрацию Ig A, Ig G, Ig М рассчитывали по данным турбидиметрического метода с использованием наборов реагентов "Hospitex diagnostics", Италия. Кроме того, определялось содержание циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации с раствором полиэтиленгликоля по Digon. Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали по активности фагоцитоза с латексными частицами по стандартной методике. 2.3.7. Статистические методы исследования
Полученные цифровые данные подвергнуты математической обработке и представлены в виде таблиц и диаграмм. Проверка на нормальность распределения проводилась по статистическим критериям эксцесса и асимметрии для доверительной вероятности у = 0,95. При нормальном распределении показателей рассчитывались параметры этого распределения: среднее арифметическое значение переменной (М), среднее квадратическое (стандартное) отклонение переменной (о), средняя квадратическая (стандартная) ошибка среднего арифметического значения переменной (ш). Значимость различий признаков в независимых и связанных выборках, подчиняющихся законам нормального распределения, оценивалась методами вариационной статистики с определением t-критерия Стьюдента. Значимость различий показателей более чем в двух группах наблюдения устанавливали методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Связь между переменными величинами при нормальном распределении показателя устанавливали путем вычисления коэффициента корреляции Пирсона. В случае характера распределения, отличного от нормального использовали методы непараметрической статистики с расчетом показателей хи-квадрат, Вилкоксона, Краскелла-Уоллиса, рангового коэффициента Спирмена и определением их достоверности [21, 28, 36, 63]. Для анализа категорированных данных применяли метод углового преобразования Фишера. При обработке данных использовали табличный редактор MS Excel 97, Biostat for Windows и SPSS v.9.0 for Windows.
Результаты лечения внебольничнои пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани
К этому моменту неопределенными остались исходы заболевания у больных с развитием осложнений, у больных с клиническим и рентгенологическим улучшением, а также у больных с клиническим улучшением при отсутствии должной рентгенологической динамики. В первых двух случаях у всех больных было диагностировано выздоровление с остаточными явлениями, т.е. при контрольном рентгенологическом исследовании признаки инфильтрации не определялись. Особый интерес представлял анализ течения заболевания в группе больных с клиническим улучшением и отсутствием должной рентгенологической динамики. Этот вариант течения на втором этапе исследования был диагностирован у 27 человек. У 16,6% больных 1-й группы наблюдения, 31,2% больных 2-й группы наблюдения и 60% больных группы сравнения к моменту контрольного обследования произошло рентгенологическое разрешение инфильтрации, что позволило прекратить антибактериальную терапию.
Для больных этой группы были характерны жалобы на слабость, снижение работоспособности, сухой кашель и дыхательный дискомфорт, В некоторых случаях выявлялись признаки бронхообструктивного синдрома, практически у всех диагностировались рентгенологические нарушения в виде усиления легочного рисунка и/или пневмофиброза. Больные были выписаны из стационара в среднем через 29,5±0,12 койко-дня для продолжения лечения на амбулаторном этапе. При анализе исходов пневмонии эти больные были включены в группу выздоровления с остаточными явлениями.
Отсутствие рентгенологического выздоровления на 28-40 день от начала заболевания наблюдалось у 17 человек (5, 11 и 2 больных соответственно в 1-й, 2-й группах наблюдения и группе сравнения). Согласно международным и отечественным рекомендациям, если к исходу 4-й недели от начала заболевания на фоне улучшения клинической картины не удается достичь полного рентгенологического разрешения инфильтративных изменений в легких, следует говорить о не разрешающейся (медленно разрешающейся) или затяжной пневмонии. Исключительное значение имеет дифференциальная диагностика внебольничной пневмонии затяжного течения с очагово-инфильтративным туберкулезом легких. Все больные с отсутствием должной рентгенологической динамики находились под наблюдением фтизиатра. В результате комплексного обследования, анализа факторов риска туберкулезного процесса и оценки эффективности и адекватности терапии у пяти больных был диагностирован инфильтративный туберкулез легких (2, 4, 1 больной соответственно в 1-й, 2-й группах наблюдения и группе сравнения). Больные были переведены для дальнейшего лечения в учреждения фтизиатрической сети. В остальных случаях больные были выписаны из стационара с диагнозом медленноразрешающейся (затяжной) пневмонии под наблюдение пульмонолога с рекомендацией повторить рентгенологическое обследование через 4 недели.
В итоге, исходы заболевания в группе больных с клиническим улучшением и отсутствием должной рентгенологической динамики в зависимости от выраженности признаков ДСТ распределились следующим образом (рис. 11).
Исходы заболевания в группе больных с клиническим улучшением и отсутствием должной рентгенологической динамики (%). Из данных рис. 11 следует, что даже при отсутствии должной рентгенологической динамики на втором этапе исследования, при дальнейшем наблюдении больные в группе сравнения выздоравливали примерно в три раза чаще. Для больных с признаками ДСТ сохранение инфильтративных изменений на втором этапе означало высокую вероятность перехода заболевания в вариант с затяжным течением. Кроме того, у этих больных несколько чаще диагностировался туберкулезный процесс.
Итак, на третьем этапе исследования были определены исходы заболевания у всех включенных в исследование больных. В таблице 23 показана достоверность различий между группами.
У больных пневмонией, не имеющих признаков ДСТ, с высокой степенью достоверности (р 0,001) преобладало полное клиническое и рентгенологическое выздоровление. У больных с признаками ДСТ наиболее часто пневмония заканчивалась выздоровлением с остаточными явлениями, а также у этой категории больных достоверно чаще встречалось затяжное течение заболевания. Выявленные особенности течения заболевания закономерно отражались на продолжительности госпитализации и экономических показателях эффективности лечения. В таблице 24 приведены данные средней продолжительности госпитализации обследованных больных с учетом экономических затрат страховых компаний, работающих в системе обязательного медицинского страхования. Как видно из данных таблицы, в группе больных с признаками ДСТ, продолжительность госпитализации и экономические затраты были достоверно выше, чем в группе сравнения.
Несмотря на адекватную антибактериальную терапию, сопоставимую во всех группах наблюдения, в группе больных с ДСТ чаще наблюдалось отсутствие должной клинической и/или рентгенологической динамики. При анализе динамических изменений индексов тяжести чаще, чем в группе сравнения, наблюдались варианты увеличения или отсутствия значимого изменения индексов. Развитие осложнений у больных с ДСТ определялось наличием диспластикозависимых изменений органов дыхания (пневмоторакс, структурные аномалии легких), а также других органов и систем организма (пиелонефрит на фоне нефроптоза, миокардит). В группе больных с ДСТ длительно сохранялись анемия, лейкоцитоз и повышение СОЭ, достоверно чаще регистрировались вентиляционные нарушения с преобладанием бронхоспастического компонента.
Для больных с ДСТ наиболее характерным явилось выздоровление с остаточными явлениями в виде сухого кашля, астенизации, дыхательного дискомфорта. Достоверно чаще в группе больных с ДСТ диагностировалось затяжное течение пневмонии. В целом, клиническое и рентгенологическое выздоровление больных, имеющих признаки ДСТ, происходило в более поздние сроки, что привело к увеличению продолжительности госпитализации и росту экономических затрат.
Значение показателей свободнорадикального окисления в диагностике и лечении внебольничнои пневмонии при дисплазии соединительной ткани
Выделение групп пациентов в зависимости от особенностей исхода заболевания, позволило нам решить следующую задачу исследования, которая заключалась в уточнении прогностических и дифференциально-диагностических критериев внебольничной пневмонии у больных с признаками ДСТ. Анализ динамических изменений показателей СРО и метаболизма соединительной ткани выявил следующие закономерности:
При "типичном" течении внебольничной пневмонии (независимо от наличия остаточных явлений заболевания) максимальные значения показателей СРО и метаболизма соединительной ткани наблюдались в начале заболевания, уменьшались в ходе лечения и через 28-40 дней от начала заболевания достигали значений, характерных для практически здоровых лиц с ДСТ.
При затяжном течении пневмонии к 12-14 дню лечения определяемые показатели увеличивались в 1,2-1,5 раза, а затем незначительно снижались, не достигая исходных значений к 28-40 дню от начала заболевания.
Для инфильтративного туберкулеза легких было характерно достоверно более высокое исходное значение всех определяемых параметров, которое стабильно сохранялось без каких-либо существенных колебаний в течение всего периода наблюдения.
Таким образом, полученные данные предоставляют возможность использования показателей СРО и метаболизма соединительной ткани для прогнозирования затяжного течения пневмонии, а также при дифференциальной диагностике внебольничной пневмонии и инфильтративного туберкулеза легких.
Однотипный характер изменения показателей СРО и метаболизма соединительной ткани, а также наличие между этими показателями прямых корреляционных связей (преимущественно умеренной силы и сильных) делали весьма вероятным предположение, что именно продукты СРО играют ведущую роль в усилении катаболизма компонентов соединительной ткани и усугублении метаболических нарушений при ДСТ. Согласовывались они и с литературными данными предыдущих экспериментальных исследований [114]. Подтверждение выдвинутой гипотезы позволило бы дать патогенетическое обоснование применения антиоксидантных препаратов в схемах лечения внебольничной пневмонии у пациентов с признаками ДСТ, что составляло четвертую и последнюю задачу нашего исследования. Изучение эффектов антиоксидантной терапии у обследуемых нами больных позволяло подтвердить или опровергнуть наличие причинно-следственной связи между интенсификацией СРО и усилением катаболизма соединительной ткани. Кроме того, определение клинической эффективности антиоксидантной терапии имело несомненное практическое значение для оптимизации лечения внебольничной пневмонии у больных с ДСТ.
Для решения этой задачи по отдельному протоколу было проведено рандомизированное проспективное когортное, одноцентровое, параллельное, простое слепое плацебо-контролируемое исследование. В качестве антиоксиданта мы использовали мексидол - синтетический препарат из группы оксипиридинов. Отбор больных для лечения осуществлялся по тем же критериям, что и ранее, сроки визитов соответствовали срокам основных этапов наблюдения. Случайным образом больные были разделены на группу лечения исследуемым препаратом и группу плацебо. Для формирования максимально однородной выборки мы исключили из исследования больных с крайне тяжелыми формами пневмонии.
В целом жалобы и результаты объективного обследования больных обеих групп были типичны для пневмонии нетяжелого течения и соответствовали данным, полученным нами ранее. Обращало на себя внимание, что на 12-14 день лечения больные, получающие мексидол, реже предъявляли жалобы невротического и астенического характера, что, безусловно, объясняется анксиолитическими и ноотропными эффектами препарата. Существенные отличия были также получены при определении функции внешнего дыхания обследуемых больных: применение препарата с антиоксидантной активностью привело к уменьшению выраженности обратимого, вероятно бронхоспастического, компонента обструкции.
Итоговый анализ исходов заболевания был проведен в конце исследования через 7-14 дней после отмены исследуемого препарата. В группе больных, получающих мексидол, в два раза чаще, чем в группе плацебо наблюдалось полное клиническое и рентгенологическое выздоровление. Самым частым вариантом в обеих группах являлось выздоровление с остаточными явлениями. В группе лечения не было зарегистрировано ни одного случая затяжного течения пневмонии, в то время как в группе плацебо в 8% случаев не было достигнуто полного рентгенологического выздоровления. Таким образом, использование в программе лечения препарата с антиоксидантной активностью привело к улучшению результатов лечения, сокращению сроков госпитализации и уменьшению связанных с этим экономических затрат.
Применение препарата с антиоксидантной активностью нашло закономерное отражение в снижении интенсивности процессов СРО в группе лечения. Кроме того, применение мексидола привело к статистически значимому уменьшению катаболизма компонентов межклеточного матрикса соединительной ткани. Следовательно, обнаруженная нами корреляционная зависимость между процессами СРО и интенсивностью метаболизма соединительной ткани, могла быть объяснена в рамках причинно-следственных отношений, что является обоснованием целесообразности включения препаратов с антиоксидантной активностью в лечение внебольничной пневмонии у больных с ДСТ.
Полученные нами результаты свидетельствуют, что дисплазия соединительной ткани за счет комплексного воздействия ряда факторов приводит к нарушению адаптационных возможностей организма и определяет особенности течения внебольничной пневмонии, что проявляется в большей тяжести заболевания, отсутствии выраженных признаков воспаления и склонностью к затяжному течению. Показатели СРО и метаболизма соединительной ткани у больных с признаками ДСТ могут быть использованы как дополнительные прогностические и дифференциально-диагностические критерии внебольничной пневмонии. Усиление интенсивности процессов СРО при внебольничной пневмонии приводит к усугублению изначально нарушенных биохимических процессов обмена соединительной ткани у больных с признаками ДСТ, поэтому составной частью лечения пневмонии у этого контингента больных должна являться антиоксидантная терапия.
Таким образом, последовательное решение поставленных задач позволило определить особенности клинического течения и обосновать направления оптимизации диагностики и лечения внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани.
![Суточный профиль артериального давления у лиц молодого возраста с признаками дисплазии соединительной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4451/192648.png "Суточный профиль артериального давления у лиц молодого возраста с признаками дисплазии соединительной ткани [Электронный ресурс] Аль-Лада Юсеф Мустафа")
![Структурно-функциональные особенности сердца у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани при артериальной гипертонии и гипотонии [Электронный ресурс]](/i/i/4298/177531.png "Структурно-функциональные особенности сердца у лиц молодого возраста с дисплазией соединительной ткани при артериальной гипертонии и гипотонии [Электронный ресурс] Кузнецова Вера Валентиновна")
![Особенности костного и гомоцистеинового метаболизма при соединительнотканной дисплазии костной ткани [Электронный ресурс]](/i/i/4499/183141.png "Особенности костного и гомоцистеинового метаболизма при соединительнотканной дисплазии костной ткани [Электронный ресурс] Бакулина Елена Геннадьевна")