Введение к работе
Актуальность проблемы. В связи с увеличением массового травматизма людей в результате роста числа природных катастроф, военных конфликтов и обострения криминогенной обстановки особую актуальность приобретает проблема изучения синдрома острой массивной кровопотери (М.М. Абакумов, 2001-2002; И.Е. Голуб и соавт., 2003; В.Т. Долгих и соавт., 2006). По данным ВОЗ, летальность от острой кровопотери занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а у лиц молодого и среднего возраста - первое. При этом, несмотря на разработку и использование принципиально новых средств и методов медикаментозной и хирургической коррекции ишемических состояний, существенной тенденции к снижению летальности не наблюдается.
Причины преимущественного поражения внутренних органов при острой массивной кровопотере достаточно ясны: централизация кровообращения, как основная защитная и компенсаторная реакция организма, спасает от немедленной гибели высокочувствительный к гипоксии головной мозг, но при этом повреждает внутренние органы при слишком длительном и значительном уменьшении кровотока в них (Е.С. Золотокрылина, 1999; В.Л. Кожура и соавт., 2002). Длительная гипоксия внутренних органов становится фактором прогрессирующего торможения всех энергозависимых процессов и, в первую очередь, пластических, ответственных за структурное обеспечение внутриклеточной регенерации, необходимой для поддержания адекватной работы органов и их адаптации в экстремальных условиях (В.Л. Кожура и соавт., 1999; Н.А. Они-щенко и соавт., 2001). В связи с этим летальность от полиорганной недостаточности по-прежнему остается крайне высокой и достигает 75-80% от общей летальности больных в реанимационных отделениях и стационарах (И.Н. Лей-дерман и соавт., 1999; Н.А. Онищенко и соавт., 2001).
Имеются достаточные основания полагать, что синдром кишечной недостаточности, проявляющийся сочетанным нарушением моторики кишечника, секреции в нем веществ, а также переваривания и всасывания пищи, нередко осложняет течение постгеморрагического периода у пациентов, оказывая существенное влияние на результаты их лечения. Работы последних лет убедительно показали, что кишечник выполняет не только выше перечисленные функции, но и эндокринную, иммунную, метаболическую, механическую и барьерную, сохранность которых является обязательным условием поддержания гомеостаза организма (М.А. Evans et al., 1992; Т.С. Попова и соавт., 2001, 2008). Ослабление одной из них повышает возможность нарушения микробиоценоза желудочно-кишечного тракта, транслокации бактерий, риска развития полиорганной недостаточности (Я.С. Циммерман, 2005).
В литературе представлены разрозненные данные экспериментальных исследований и клинических наблюдений, выявляющие лишь косвенную взаимосвязь между нарушением проницаемости кишечника и развитием синдрома эндогенной интоксикации при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (Т.С. Попова, 1991; П.И. Миронов и соавт., 1997; T.J. Miner et al., 1999; M.R. Grotz et al., 1999; J.I.E. Bruce et al., 2"S00; W.G. Austen, 2003; A. Pierro et al., 2004; Я.С. Циммерман, 2005).
Необходимость дальнейшей разработки этой концепции тесно связана с более детальным изучением функциональных изменений щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки и оценкой пристеночного пищеварения, в целом, при геморрагической гипотензии, а также с выявлением причин и ведущих патогенетических факторов формирования синдрома эндогенной интоксикации, который определяет дальнейшее течение постгеморрагического периода, что имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение.
Цель исследования: выявить ведущие патогенетические факторы формирования кишечного синдрома при геморрагической гипотензии и оценить степень его значимости в развитии системной эндотоксемии.
Задачи исследования:
Разработать экспериментальную модель геморрагической гипотензии.
Выявить особенности нарушений центральной гемодинамики при геморрагической гипотензии.
Исследовать изменения ферментативной активности щеточной каймы слизистой оболочки всех отделов тонкой кишки и оценить их вклад в развитие кишечного синдрома при геморрагической гипотензии.
Оценить с помощью гистологических методов исследования степень повреждения стенки всех отделов тонкой кишки при геморрагической гипотензии.
Изучить патогенетическую значимость активации процессов свободно-радикального окисления в формировании кишечного синдрома при геморрагической гипотензии.
Выявить основные источники эндотоксинов, как одного из ведущих патогенетических факторов формирования эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии, а также изучить динамику их выхода в сосудистое русло и характер перераспределения между плазмой и эритроцитами.
Научная новизна. Впервые на разработанной нами модели геморрагической гипотензии (патент РФ № 49442 «Устройство для моделирования геморрагической гипотензии у мелких лабораторных животных») выявлено достоверное снижение ударного и сердечного индексов на фоне малоизмененного удельного периферического сопротивления сосудов уже с первой минуты кро-вопотери. При этом определены прогностически неблагоприятные критерии данного процесса: брадикардия, удлинение интервалов PQ и QT на ЭКГ, повышение удельного периферического сопротивления сосудов и падение артериального давления ниже 40 мм рт. ст.
Экспериментально установлены и патогенетически обоснованы четыре стадии развития кишечной недостаточности, связанные с определенными сроками геморрагической гипотензии: на 15-й минуте - стадия включения ферментов; на 30-й минуте - максимальная активность ферментов; через 1 час - стадия снижения ферментативной активности; через 2 часа - фаза истощения ферментативной активности щеточной каймы тонкой кишки. Особенность последней стадии - выявленное нами смещение проксимо-дистального градиента в сторону так называемых резервных зон подвздошной кишки и изменение топографии пищеварительно-транспортного конвейера в целом.
Доказано, что максимальные повреждения за счет интенсификации процессов прооксидантной системы свободно-радикального окисления на всех сроках геморрагической гипотензии выявлены в тонкой кишке и селезенке, тогда как в толстой кишке подобный эффект был кратковременным (на 15-й минуте эксперимента) и сменялся активацией антиоксидантной системы. При этом установлена взаимосвязь между повышением активности прооксидантной системы тонкой кишки и крови воротной вены и снижением ее активности в печени. Угнетение активности антиоксидантной системы в легких нарастает пропорционально подобным процессам в системном кровотоке на всех сроках эксперимента.
В эксперименте доказано, что основным источником эндогенной интоксикации при геморрагической гипотензии является кишечник. Установлено, что в латентную стадию эндогенной интоксикации (на 15-й минуте) регистрируется значительное повышение содержания ВНСММ и олигопептидов в крови воротной вены на фоне малоизмененных показателей эндотоксемии в системном кровотоке. При этом качественный состав ВНСММ в основном представлен ка-таболической составляющей пула.
Выявлено что, по мере прогрессировать синдрома эндогенной интоксикации происходит динамичное перераспределение ВНСММ между плазмой и эритроцитами и прогрессирующее повышение содержания олигопептидов в плазме крови, что позволяет объективно оценить функционирование детокси-кационных систем в условиях геморрагической гипотензии.
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные углубляют представления о формировании и прогрессивном развитии кишечного синдрома в условиях геморрагической гипотензии, с одной стороны, вскрывая механизмы нарушения обменных процессов в организме в результате повреждения энзиматического барьера щеточной каймы слизистой оболочки тонкой кишки и закономерного изменения топографии пищеварительно-транспортного конвейера, направленного на компенсацию нарушений пристеночного пищеварения в целом; с другой, оценивая его вклад в формирование и развитие синдрома эндогенной интоксикации, а также непосредственные и опосредованные токсические эффекты на органы детоксикации.
Результаты исследования в совокупности с разработанной моделью геморрагической гипотензии являются экспериментальной базой для проведения дальнейших исследований по изучению механизмов развития и течения периода геморрагической гипотензии и возможных отдаленных постреперфузионных осложнений, а также для клинической разработки и апробации патогенетически обоснованного применения антиоксидантов (цитопротекторов) и интракорпо-ральных методов детоксикации с использованием принципиально новых энте-росорбентов для ранней оптимизации энтерального питания в условиях реанимационных отделений и предупреждения развития эндогенной интоксикации в организме.
Полученные новые данные о патогенезе кишечного синдрома в условиях геморрагической гипотензии могут быть использованы в учебном процессе на
кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии, топографической анатомии и оперативной хирургии, а также при написании учебных пособий и монографий.
Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедр патофизиологии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясеиецкого, Владивостокского государственного медицинского университета, Кемеровской государственной медицинской академии, Омской государственной медицинской академии; кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Омской государственной медицинской академии; кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии Омской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VII международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2003); II Международной конференции «Патофизиология и современная медицина» (Москва, 2004); III Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 2004); Научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2005); IV Российской конференции «Гипоксия - механизмы, адаптация и коррекция» (Москва, 2005); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии в секции «Экстремальные и терминальные состояния» (Омск, 2006); VIII Конгрессе международной ассоциации морфологов (Орел, 2006); IV Байкальском межрегиональном научно-практическом симпозиуме «Актуальные проблемы интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2007); II Всероссийской научно-практической конференции «Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений» (Ленинск-Кузнецкий, 2007); Межрегиональной научной конференции «Патофизиология современной медицине» (Ижевск, 2007); II Международной (XI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции в секции «Медико-биологические проблемы» (Москва, 2007); Ежегодной научной конференции аспирантов и докторантов, посвященной памяти заслуженного деятеля науки, члена-корреспондента РАМН, профессора А.С. Зиновьева «Зиновьевские чтения» (Омск, 2007); Научной конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» в секции «Травма и кровопотеря» (Москва, 2007), Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе - 8 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК для докторских диссертаций, получен 1 патент на полезную модель.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 242 страницах машинописного текста,
7 иллюстрирована 58 рисунками и 19 таблицами. Указатель литературы включает 440 источников, в том числе 209 отечественных и 23 J зарубежных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
На защиту выносятся следующие положения:
При геморрагической гипотензии развиваются фазные нарушения ферментативной активности щеточной каймы тонкой кишки: в ранние сроки (на 15-й и 30-й минутах) наблюдается разобщение процессов полостного и пристеночного пищеварения, а в более поздние (через 1 и 2 часа) происходит перестройка пищеварительно-транспортного конвейера со смещением проксимо-дистального градиента концентрации ферментов в сторону дистальных отделов тонкой кишки, где преобладают компенсаторно-приспособительные процессы, направленные на оптимизацию пристеночного пищеварения в резервных зонах подвздошной кишки.
На фоне нарушений центральной и регионарной гемодинамики, обусловливающих ишемию и реперфузию непарных органов брюшной полости при геморрагической гипотензии, происходит интенсификация процессов свободно-радикального окисления в тонкой кишке и селезенке, а также оттекающей от них крови воротной вены. Подобные процессы, но в более поздние сроки, прослеживается в легких и системном кровотоке. В печени и толстой кишке преобладает активность антиоксидантной системы.
В ранние сроки геморрагической гипотензии развивается эндотоксемия, обусловленная поступлением ВНСММ и олигопептидов в кровь воротной вены, в основном, из кишечника. При этом отмечается фазный характер развития эн-дотоксемии, который определяется количественным и качественным изменением состава олигопептидами и ВНСММ, динамичным перераспределением последних между плазмой и гликокаликсом эритроцитов. Увеличение содержания ВНСММ и олигопептидов в системном кровотоке способствует снижению ударного и сердечного индексов в условиях возрастающего удельного периферического сопротивления сосудов при геморрагической гипотензии.
