Введение к работе
Актуальность темы
Рак гортани относится к числу распространенных опухолей органов системы дыхания. Доля рака гортани среди опухолевых заболеваний верхних дыхательных путей составляет 65-70% (Вержбицкий Г.В., 1986; Василевский М.Г. и соавт., 1992; Алферов B.C. и соавт., 1995; Кицманюк З.Д. и соавт., 1998; Leon X. et al, 2000; Edwards B.K. et al, 2002; Lydiatt D.D., 2002). В структуре злокачественных новообразований ЛОР-органов он занимает первое место (Пачес А.П., 2000).
Злокачественные опухоли ЛОР-органов у каждого третьего больного диагностируются в ГУ стадии (Ольшанский В.О. и соавт., 1990; Волкотруб Л.П. и соавт., 1994). Исключением не является и рак гортани. По данным ряда авторов он выявляется в III-IV стадиях в 65-68% случаев (Огольцова Е.С., 1984; Двойрин В.В., 1989; Пачес А.И., 2000; Rzewnicki I. et al, 2002). Это указывает на недостаточность ранней диагностики рака гортани.
Неудовлетворительное состояние ранней диагностики не может не отразиться на результатах лечения. Несмотря на постоянное совершенствование методов хирургического и лучевого лечения, определенно добиться значительного снижения летальности не удается. При этом существующие успехи в лечении, как правило, достигнуты на ранних стадиях заболевания (Кицманюк З.Д. и соавт., 1998).
Рак гортани, как и рак других локализаций, никогда не развивается внезапно. Его появлению предшествует ряд изменений в гортани, которые принято называть «предраком» (Бородулина М.Г. и соавт., 1980; Cardesa A. et al, 1997; Berman J.J. Henson D.E., 2003). Своевременное выявление и лечение предракового состояния в ряде случаев позволяет предотвратить развитие рака или же диагностировать его в субклинической стадии. Так, по данным A.J. Szewczyk (1992), адекватное лечение предраковых заболеваний гортани предотвращает переход в рак в 97% случаев.
Таким образом, улучшить показатели лечения рака гортани в настоящее время возможно в большей степени за счет разработки более совершенных методов ранней диагностики злокачественных опухолей гортани, опираясь при этом на знание биологических механизмов прогрессии и трансформации предопухолевых заболеваний в рак.
В последнее время большое значение придается роли цитокинов (интер-лейкинов, интерферонов, факторов роста и т.д.) в патогенезе опухолевой прогрессии (Бережная Н.М. и соавт., 2000; Митрейкин В.Ф., 2000), активно разрабатываются и вопросы взаимосвязи баланса системы цитокинов с течением опухолевой прогрессии, дифференциальной диагностикой и прогнозом заболевания (Mantovani G. et. al, 1996; Knoefel В. et al, 1997; Lio I.S. et al, 1997;
РОС НАЦИОНАЛЬНА» КИМИОТККА ClbTtfej О» W9
Lai J.P. et al., 2001; Chandler S.W. et al, 2002; Lazaris A.Ch. et al, 2002; Chow K.C. et al, 2003; Kuropkat С et al, 2003).
Публикации о содержании цитокинов при злокачественных опухолях гортани малочисленны. При этом отсутствуют данные о динамике изменения цитокинов при трансформации предопухолевых заболеваний гортани в рак.
В формировании взаимоотношений между растущей опухолью и организмом принимают участие белки, обладающие иммунорегуляторными свойствами (Зорин НА и соавт., 1992; Дубровин СМ. и соавт., 2000; Birkenmeier С, 2001). К ним относится, прежде всего, белок острой фазы - альфа-2-макроглобулин. Одной из значимых функций альфа-2-макроглобулина, как белка иммунорегуляции, является его способность быть переносчиком цитокинов в организме (Зорин НА с соавт., 1990). Более того, существует мнение, что большая часть цитокинов реализует свои эффекты только в комплексе с альфа-2-макроглобулином. Это позволяет считать данный белок одним из центральных звеньев регуляции работы иммунной системы (James К. et al, 1990; Birkenmeier G., 2001; Yarovinsky Т.О. et al., 2001).
В настоящее время активно разрабатываются вопросы участия в регуляции системы иммунитета другого острофазового белка - металлопротеина лактоферрина (Britigan В.Е. et al, 2001; Caccavo D. et al, 2002; Frydecka I. et al., 2002; Togawa J. etal, 2002).
Комплексное изучение функции альфа-2-макроглобулина и лактоферрина во взаимосвязи с другими факторами иммунной системы, в частности с иммуноглобулинами и цитокинами, перспективно также с точки зрения их возможного использования в качестве неспецифических опухолевых маркеров и прогностических факторов, а также, возможно и сигнальных факторов профессии опухоли.
Все вышеизложенное послужило основой для формулирования цели и задач настоящего исследования.
Цель исследования: выявить клинико-патогенетическое значение белков острой фазы и провоспалительных цитокинов при течении предраковых заболеваний и рака гортани.
Задачи исследования
Оценить концентрацию альфа-2-макроглобулина, лактоферрина, сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови у больных с предраковыми процессами и раком гортани до и после комбинированного лечения.
Изучить содержание провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1-бета и интерлейкина-6) в сыворотке крови у больных с предраковыми процессами и раком гортани до и после лечения.
Определить диагностическую ценность выявленных изменений показателей активности воспалительного процесса у больных с предраковыми заболеваниями и раком гортани.
Выявить прогностическую значимость изменений показателей активности воспалительного процесса у больных с предраковыми процессами и раком гортани после комбинированного лечения.
Научная новизна
Впервые получены данные о взаимоотношении острофазовых белков -альфа-2-макроглобулина и лактоферрина, с факторами гуморального иммунитета у больных с предраком и раком гортани.
Установлено, что у больных предраком концентрация альфа-2-макро-глобулина в сыворотке крови достоверно ниже показателей здоровых лиц, напротив при раке гортани концентрация этого белка в сыворотке выше группы здоровых.
Выявлено, что характер изменения концентрации провоспалительных ци-токинов в сыворотке крови при раке и предраке гортани различен: уровень интерлейкина-1-бета повышен при предраке гортани и снижен при раке гортани, тогда как концентрация интерлейкина-6 снижена при предраке и повышена при раке гортани.
На основе клинико-иммунологических сопоставлений доказано, что прогрессия рака гортани сопровождается повышением концентрации интерлейкина-6 в периферической крови.
Впервые продемонстрирована дифференциально-диагностическая значимость профиля провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1-бета и интерлейкина-6) в сыворотке крови при предраке и раке гортани.
Впервые показана прогностическая значимость лактоферрина : при благоприятном прогнозе для больного в послеоперационном периоде - уровень сывороточного лактоферрина до лечения повышен.
Практическая значимость
Предложенный комплекс изученных показателей гуморального иммунитета и регуляторных белков может быть использован в качестве дополнительного критерия в дифференциальной диагностике рака и предраковых гиперпластических процессов в гортани.
Наибольшей диагностической информативностью обладает комплексное определение уровня интерлейкинов (интерлейкина-1-бета и интерлейкина-6), что позволяет в значительной степени дифференцировать злокачественную природу опухоли. Дополнительное определение концентрации альфа-2-макроглобулина в сыворотке крови может быть использовано для уточнения диагноза.
Полученные данные можно рекомендовать для разработки комплексной иммунотерапии рака гортани, в частности применения цитокинов в лечении рака гортани.
Данные работы используются в лекционном курсе на кафедре оториноларингологии Новокузнецкого ГИУВа, работе отделения клинической лабораторной диагностики Городской клинической больницы № 1 г. Новокузнецка.
Положения, выносимые на защиту:
Течение предрака и рака гортани сопровождается изменением в системе регуляции иммунной системы, проявляющимся в дисбалансе цитокинов, регулирующих антителогенез и синтез иммунорегуляторных белков.
Изменение концентрации острофазового белка альфа-2-макрогло-булина и провоспалительных интерлейкинов в сыворотке крови может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием при предраке и раке гортани.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Авиценна-2003» (Новосибирск, 2003), международной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции "Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2004), Обществе оториноларингологов Новокузнецка и Юга Кузбасса (Новокузнецк, 2004), Ученом Совете Новокузнецкого ГИУВа (Новокузнецк, 2004), Проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА (Новосибирск, 2004)
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Объем и структура диссертации
