Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Хронические вирусные гепатиты по своей социально-экономической и медицинской значимости занимают одно из ведущих мест в патологии человека, характеризуясь глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, в основном хроническими формами, высоким уровнем в структуре смертности в мире (Покровский В.И. и др., 1996, 2000; Ивашкин В.Т., 1997, 2002; Соринсон С.Н., 1998; Лобзин Ю.В. и др. 2000; Радченко В.Г., 2002, 2003; Лок А.С.Ф., МакМахон Б.Дж., 2004). Вирусные гепатиты помимо, острых респираторных заболеваний, ВИЧ-инфекции и в ряде регионов туберкулеза составляют группу кризисных инфекций современности (Лобзин Ю.В. и др., 2003). Высокой остается смертность от инфекционных болезней, на которую по данным ВОЗ, на территории земного шара приходится 25-45%, и основными причинами данных смертей являются вирусные гепатиты, а также пневмония, туберкулез, корь, диарея и ВИЧ-инфекция (Малеев В.В., Покровский В.И., 2004).
В России отмечается опережающее увеличение заболеваемости гепатитом С, рост заболеваемости микстгепатитом В+С (Шагильдян И.В., 1999, 2000, 2001; Гепатит С: консенсус 2000; Ющук Н.Д. и др., 2000, 2002; Лучшев В.И. и др., 2004; Горбаков В.В. и др., 2002; Радченко В.Г. и др., 2004). В последнее десятилетие вирусные гепатиты с гемоконтактным путем передачи приобрели в России особое значение в связи с ростом наркомании. Известно, что до 80% потребителей инъекционных наркотиков инфицированы вирусами В, С или обоими одновременно (Еналеева Д.Ш. и др., 2003; Лок А.С.Ф., МакМахон Б.Дж., 2004; Cotrina M. et al., 1993; Desment V.J., 1994).
Особую актуальность приобретает проблема хронических вирусных микстгепатитов В и C, В и Д, отличающихся сложностями ранней диагностики, терапии, разнообразием клинических проявлений, ранним формированием цирроза, приводящего к инвалидизации и нередко заканчивающегося летальным исходом (Апросина З.Г., Серов В.В., 1995; Власов Н.Н. и др., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Минушкин О.Н., Румянцев О.Н., 2001; Rizzetto M, 1996; Manns M., 1996; Dusheiko G., 1999). За годы интенсивного изучения проблем хронических вирусных гепатитов многочисленными коллективами отечественных и зарубежных исследователей раскрыты многие принципиальные вопросы этиологии, патогенеза, верификации диагноза, течения и исходов этой группы инфекций (Рахманова А.Г. и др., 2001; Ивашкин В.Т. и др., 2002; Серов В.В., Апросина З.Г., 2004; Радченко В.Г. и др., 2004).
Однако до настоящего времени не решены вопросы оценки прогнозирования течения и исходов хронических вирусных гепатитов. Данная проблема изучалась некоторыми отечественными и зарубежными гепатологами. Представлены немногочисленные и подчас противоречивые сведения о прогностической роли тех или иных факторов, влияющих на процессы хронизации HBV- и HCV-инфекции и развития первичной гепатокарциномы (Лучшев В.И. и др., 2005; Павлов Ч.С. и др., 2005; Шерлок Ш., Дули Дж., 2002; Майер К.-П., 2004; Блюм Х.Е., 2005). В неполной мере отражены вопросы, связанные с изучением факторов, влияющих на течение и исходы хронических вирусных гепатитов, трансформацию хронических гепатитов в цирроз и его прогрессирование. Остается актуальным и верным положение, что наука на современном этапе не располагает «… надежными критериями прогноза инфекционных заболеваний» (Малеев В.В., Покровский В.И., 2004). Учитывая вышеизложенное, определены цель работы и задачи исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: На основе комплексных исследований установить наиболее значимые факторы, определяющие характер течения, прогнозирование исходов хронических вирусных гепатитов на всех стадиях течения, трансформации их в циррозы и первичную гепатокарциному и развития декомпенсации циррозов печени.
-
Установить клинические факторы, влияющие на течение и исход хронических моно и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С.
-
Изучить нозологическую структуру и значимость внепеченочных проявлений в оценке исхода хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С.
-
Выделить наиболее значимые показатели конституционального, клеточного, гуморального иммунитета, факторов неспецифической защиты для оценки характера течения и прогноза исхода хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов печени В и С.
-
Установить патоморфологические критерии прогноза хронических моно и микствирусных гепатитов В и С и их трансформации в циррозы печени.
-
На основе клинических, серологических, вирусологических, иммунологических и морфологических результатов разработать концептуальную схему оценки прогноза хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С и их трансформации в циррозы, а также факторов развития декомпенсации циррозов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. На всех стадиях течения хронических вирусных заболеваний печени чаще диагностируются: артральгии, реактивная артропатия, снижение активности холинэстеразы ниже 3500 U/l, особенно при циррозах печени; при микствирусных хроническом гепатите и циррозе печени В+С – повышение сывороточного железа; при хроническом гепатите и циррозе печени С – повышение активности ЩФ. Наиболее неблагоприятное течение имели хронические микствирусные гепатит и цирроз В+С. Наиболее значимыми факторами злокачественного течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С и трансформации в циррозы печени являются длительность HBV- и HCV-инфицирования, наличие портальной гипертензии, сочетания с соматической патологией, а показателями развития декомпенсации циррозов печени – также активность и класс циррозов, высокая степень портальной гипертензии и наличие ее осложнений. Независимыми факторами прогрессирования хронических вирусных заболеваний печени на всех стадиях их течения являются сопутствующие соматические заболевания - артериальная гипертензия и сахарный диабет.
2. Гаплотипы I класса HLA при хроническом гепатите В (А3-В44, А28-В8, Cw3-А3, Cw4-А25) и хроническом гепатите С (А3-В41, А9-В39, Cw3-В8, Cw4-А25, Cw6-А9, Cw6-А10) являются относительными конституциональными маркерами хронизации HBV- и HCV-инфекции, а антигены и гаплотипы I класса HLA при хроническом гепатите В (А3-В18, А11-В18, А28-В27) и при хроническом гепатите С (Cw6, А9-В18, Cw6-В40) – относительными маркерами иммунорезистентности к данным инфекциям или их иммунопротекторами.
3. Внепеченочные проявления хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, представленные гематологическими, ревматологическими и нефрологическими заболеваниями, встречаются в 32,7% случаев, у четверти (25,4%) больных в сочетаниях, а у каждого десятого (13%) - предшествуя и преобладая в клинике. Чаще внепеченочные проявления выявляются при моновирусных заболеваниях печени - ХГВ/ЦПВ (42,3%) и ХГС/ЦПС (32,1%), реже - при микствирусных - ХГВ+С/ЦПВ+С (20,9%). В 61% диагностируются иммунная цитопения, мезангиопролиферативный хронический гломерулонефрит, артральгия и реактивная артропатия, васкулиты (в основном дермальные ангиниты). К редким внепеченочным проявлениям относятся смешанная криоглобулинемия (триада Мельтцера), сиалоаденит, дерматомиозит/полимиозит (ДМ/ПМ), геморрагический васкулит, нодозный периартериит.
Наличие у больных внепеченочных проявлений гематологического, ревматологического, нефрологического, сосудистого характера следует рассматривать как неблагоприятные факторы, способствующие прогрессированию хронических вирусных гепатитов и циррозы. Установлено, что при хронических гепатитах прогностически неблагоприятным является наличие хронического гломерулонефрита, васкулитов, а при циррозах – цитопении (анемии, тромбоцитопении), васкулитов, реактивной артропатии, хронического гломерулонефрита.
4. Факторами прогрессирования инфекционного HBV/HCV-процесса с возможным исходом в цирроз печени являются: мужской пол больных - для ХГС и ХГВ+С; возраст больных старше 50 лет - для ЦПВ; длительность инфицирования - для ХГС, ЦПВ, ЦПС; употребление алкоголя - для ХГВ/ЦПВ, ХГВ+С/ЦПВ+С; высокая активность АЛТ для ХГВ, ХГВ+С; наличие сопутствующей патологии и внепеченочных системных проявлений - хронического гломерулонефрита (ХГН) - для всех заболеваний, АГ - для ХГВ/ЦПВ и ХГВ+С/ЦПВ+С, СД - для ХГВ/ЦПВ, ХГС/ЦПС, панкреатита, гастрита/гастродуоденита - для ХГВ+С/ЦПВ+С; микстинфекция HBV+HCV - для ХГВ+С/ЦПВ+С и ГЦК; высокая степень фиброза и гистологической активности.
К факторами прогрессирования хронических вирусных гепатитов с исходом в цирроз отнесены наличие: признаков портальной гипертензии; сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сахарного диабета); внепеченочных проявлений (хронического гломерулонефрита, реактивной артропатии, васкулитов, анемии); иммунологический дисбаланс (снижение содержания CD4, CD8, комплемента, повышение активности фагоцитоза); циркуляция в крови высоких титров HBsAb, неструктурных белков, особенно NS3, NS4, NS5, выделение RNA HCV.
Факторами, ухудшающими прогноз циррозов печени, и факторами риска развития их декомпенсации являются: высокая степень портальной гипертензии и ее прогрессирование; развитие осложнений; активность цирроза; употребление алкоголя; гипоальбуминемия; гипербилирубинемия; снижение протромбина сыворотки; падение активности холинэстеразы ниже 3500 U/I; внепеченочные проявления (анемия, тромбоцитопения, васкулиты); HВsAg-емия, наличие неструктурных белков NS3, NS4, NS5; микстинфекция HBV+HCV.
5. Установлено значение возбудителя, фазы его биологического цикла в формировании тяжести течения хронического вирусного гепатита и степени активности патоморфологических характеристик: при хронической HBV-инфекции выраженная активность патологического процесса в печени с перипортальной локализацией имеет место у 68% больных; при хронической HCV-инфекции преобладают морфологически малоактивные формы патологии у 57,1% больных, характеризующиеся при этом синдромом цитолиза. Для ХГВ характерна высокая гистологическая активность, «матово-стекловидные» гепатоциты, внутриклеточный холестаз, для ХГС - мелкокапельная жировая дистрофия, перидуктальный склероз, лимфоидные фолликулы, ХГВ+С свойственна высокая степень фиброза.
6. Хронические гепатиты В, С и В+С протекают на фоне глубоких нарушений клеточного иммунитета (абсолютная CD3- и CD8-лимфопения), дисбаланса иммунорегуляторных клеток и сформированного иммунокомплексного компонента.
7. Определена возможность своевременного распознавания и прогнозирования хронического гепатита В, С и В+С на основании результатов систематического целенаправленного наблюдения за динамикой клинико-биохимических и морфологических показателей, предлагается комплекс признаков, свидетельствующих о фазе болезни: а) оценка титров HBsAg, HBcor IgM, а также HCVAb, HCVAb IgM, структурных и неструктурных белков core, NS3, NS4, NS5, детекции RNA HCV; б) снижение активности холинэстеразы <3500 U/l, повышение СОЭ, СРБ, активности ГГТП и ЩФ, а при циррозах еще и повышение активности АЛТ, АСТ, сывороточного железа, гипербилирубинемия; в) наличие отеков, портальной гипертензии, при циррозах – высокой ее степени и наличия ее осложнений; г) при хронических гепатитах - наличие стигматов, лимфаденита, нарастание интоксикации, геморрагий, при циррозах – еще и расстройства сна, потеря массы тела.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Установлено, что сопутствующие соматические заболевания (сахарный диабет типа II, артериальная гипертония, болезни желудка, панкреатобилиарной системы), встречающиеся у 86,2% исследованных больных преимущественно молодого возраста, являются неблагоприятными прогностическими кофакторами как для хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, так и для вирусных циррозов. К числу неблагоприятных прогностических факторов хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С также относятся внепеченочные системные проявления HBV- и HCV-инфекций, встречающиеся у трети больных (32,7%), изолированного или сочетанного у каждого четвертого пациента (25,4%) характера, а у каждого десятого больного (13%) превалирующие в клинике. Внепеченочные проявления хронических заболеваний печени моновирусной этиологии В и С
регистрируются вдвое чаще, чем при микствирусной В+С. К внепеченочным проявлениям относятся гематологические, ревматологические, нефрологические заболевания, среди которых - реактивная артропатия, хронический гломерулонефрит, васкулиты являются факторами неблагоприятного прогноза хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, а цитопении еще и циррозов печени.
Охарактеризованы особенности клинического течения хронических вирусных гепатитов моно- (В и С) и микст- (В+С) этиологии в сочетании с морфологическими признаками патологического процесса в печени, включающими оценку клеточного инфильтрата. Получены новые данные, отражающие стереотипные изменения характера клеточного состава инфильтрата портальных трактов при хронических вирусных гепатитах, обусловленные степенью активности патологического процесса, а не типом возбудителя. Получены данные о количественных изменениях межклеточной и клеточно-гуморальной кооперации при вирусных гепатитах В и С.
Установлено, что среди параметров конституционального иммунитета иммуногенетическими маркерами хронизации HBV-инфекции с развитием хронического гепатита В выступают гаплотипы HLA А3-В44, А28-В8, Cw3-А3 и Cw4-А25, а хронизации HCV-инфекции и развития хронического гепатита С - А3-В41, А9-В39, Cw3-В8, Cw4-А25, Cw6-А9 и Cw6-А10. Иммунопротекторами или маркерами иммунорезистентности в отношении хронизации HBV-инфекции являются антигены и гаплотипы HLA А3-В18, А11-В18, А28-В27, а в отношении HCV-инфекции - HLA-Cw6, А9-В18, Cw6-В40.
Прогностически неблагоприятными факторами течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, особенно на стадии циррозов печени и при микстинфицировании В+С, являются: депрессия клеточного звена иммунитета с глубоким дефицитом Т-лимфоцитов и их субпопуляций; дисбаланс гуморального звена иммунитета - понижение титров IgA при хронических гепатитах и повышение их при циррозах, повышение содержания IgM и IgG на всех стадиях течения хронических заболеваний печени, особенно при циррозах, а повышение ЦИК наиболее значимо при моно- и микстинфицировании HBV, особенно на стадии циррозов печени В и В+С; формирование стойкой дисфункции факторов неспецифической защиты со снижением содержания комплемента, особенно при моноинфекции HBV, при хроническом гепатите В и циррозе печени В.
Установлено, что к дополнительным прогностическим признакам формирования циррозов печени, особенно ЦПВ, относятся: снижение абсолютного числа лимфоцитов ниже 1х109/л, снижение абсолютного числа Т-лимфоцитов (менее 500 в 1 мкл), снижение абсолютного числа Т-супрессоров (менее 250 в 1 мкл), увеличение содержания IgG в крови (более 15 г/л), нарастание титров ЦИК в 2 и более раз.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. На основании проведенного комплексного исследования расширены представления: об особенностях течения и исходов хронических вирусных заболеваний печени; частоте, структуре, тяжести внепеченочных системных проявлений HBV- и HCV-инфекций; сопутствующей соматической патологии в прогнозе хронических моно- и микствирусных гепатитов и циррозов В и С.
Установлено, что неблагоприятными прогностическими признаками течения и исходов хронических моно и микствирусных гепатитов и циррозов В и С является наличие внепеченочных проявлений - реактивной артропатии, хронического гломерулонефрита, васкулитов, цитопении. Особого внимания заслуживает то, что внепеченочные проявления встречаются у каждого третьего больного хроническими вирусными гепатитами, причем у каждого 5-го из них они имеют сочетанный характер и оказывают негативное воздействие на течение и исходы хронических вирусных гепатитов. Внепеченочные проявления хронических гепатитов у каждого десятого больного предшествуют клиническим проявлениям симптоматологии основного заболевания.
Доказательством взаимосвязи внепеченочных проявлений с заболеванием печени является обнаружение маркеров HBV и HCV в различных биологических жидкостях и в различных тканях организма.
Сопутствующие заболевания, среди которых наиболее прогностически значимыми являются артериальная гипертензия и сахарный диабет типа II усугубляют течение хронических гепатитов в связи с дополнительной медикаментозной нагрузкой на печень в ходе их лечения.
Антигены и гаплотипы I класса ГКГ системы HLA А3-В44, А28-В8, Cw3-А3, Cw4-А25 при хроническом гепатите В (ХГВ) и А3-В41, А9-В39, Cw3-В8, Cw4-А25, Cw6-А9, Cw6-А10 при хроническом гепатите С (ХГС) являются конституциональными маркерами хронизации HBV- и HCV-инфекции, а HLA А3-В18, А11-В18, А28-В27 при ХГВ и HLA-Cw6, А9-В18, Cw6-В40 при ХГС - иммуногенетическими протекторами или маркерами иммунорезистентности хронизации вирусных гепатитных инфекций.
Для оценки прогноза течения и исходов хронических моно- и микствирусных заболеваний печени В и С существенное значение имеет характер морфологических изменений в ткани печени. Активность гепатита по уровням портального и перипортального воспаления и высокой степени фиброза (F2 и более) являются прогностически неблагоприятными маркерами течения хронических вирусных гепатитов. Установлено, что различные этиологические варианты хронических вирусных гепатитов имеют особенности патоморфологических изменений в печени. Для хронического гепатита В характерно преобладание воспаления в печени по сумме баллов ИГА, наличие смешанной клеточной инфильтрации, «матово-стекловидных» гепатоцитов, внутриклеточного холестаза, для ХГС - наличие лимфоидных фолликулов и перидуктального склероза, а для ХГВ+С - массивных фиброзных изменений в печени.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы и результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на III, IV, V Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 1997, 1998, 1999); Международной конференции (Тбилиси, Грузия, 1998); Съезде научного общества гастроэнтерологов (Москва, 1999); IX и XII Международных конгрессах по болезням печени (Базель, Швейцария, 1999; Фрайбург, Германия, 2003); Европейском ревматологическом конгрессе (Ницца, Франция, 2000); Международном Фальк-симпозиуме (Лейпциг, Германия, 2002); Конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2003), заседаниях проблемной комиссии «Инфекционные болезни» СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (2004, 2005).
ПУБЛИКАЦИИ. Опубликовано 215 научных и учебно-методических работ, в том числе по теме диссертации - 49 работ, из них 1 монография, 12 статей, в том числе 10 в рецензируемых журналах ВАК.
ВНЕДРЕНИЕ. По результатам проведенных исследований разработаны и внедрены в практическое здравоохранение Целевая программа «Вирусные гепатиты в Ульяновской области» (на 2001-2005 годы), издан приказ об открытии «Областного гепатологического центра». Основные положения, результаты и выводы работы внедрены в учебный процесс на медицинском факультете Ульяновского государственного университета, в том числе в виде элективного курса «Практическая гепатология», изданы 6 практических рекомендаций и пособий для врачей и студентов.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертационная работа изложена на 319 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 443 источника, в том числе 207 отечественных и 236 зарубежных. Работа иллюстрирована 40 таблицами, 79 рисунками, в том числе 20 микрофографиями, 3 схемами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Обследованы (за 1994-2005 годы) 485 больных, в том числе 368 хроническими гепатитами (ХГ), 107 циррозами печени (ЦП) и 10 гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Больные распределены по этиологическому принципу - ХГВ (121), ХГС (115), ХГВ+С (97), ЦПВ (28), ЦПС (19), ЦПВ+С (18) и ГЦК 10 человек. Больные изначально не получали противовирусной терапии. Группы сравнения составили 35 больных хроническим гепатитом, не классифицируемым как вирусный или аутоиммунный и 42 больных циррозом печени неустановленной этиологии. Средний возраст больных равнялся 38,7±0,8 лет, из них у больных хроническими гепатитами - 34,2±0,8 лет, циррозами печени - 51,9±1,2 лет, ГЦК - 60,9±2,4 лет. Мужчины составили 67% (325), женщины - 33% (160). Среди больных хроническими гепатитами соотношение мужчин к женщинам составляло 71,2% (262) к 28,8% (106), среди больных циррозами печени - 51,4% (55) к 48,6% (52) соответственно, а среди пациентов ГЦК половой состав представлен 8 мужчинами и 2 женщинами. Диагноз хронических гепатитов, циррозов печени и ГЦК устанавливали согласно общепринятым клинико-эпидемиологическим, лабораторным, гистологическим критериям. По стандартным биохимическим и морфологическим критериям определяли I, II, III степень активности хронического гепатита или цирроза печени. Класс цирроза печени А, В или С устанавливали по критериям Чайлд-Пью. Контрольную группу составили 47 здоровых доноров. Больные, употребляющие алкоголь и применяющие наркотики, включены в качестве самостоятельных групп при изучении конституциональных параметров иммунитета.
Верификацию HBV- и HCV-инфекции осуществляли определением серологических маркеров HBV и HCV, а также использованием ПЦР. Серологическое выявление маркеров HBV и HCV проводили методом ИФА («Multiskan EX», (Финляндия) с использованием тест-систем НИИ вакцин и сывороток (Москва), Научного производственного объединения (НПО) МЗ РФ (Нижний Новгород). Оценивали наличие DNA-полимеразы HBV или RNA-полимеразы HCV с тест-системой «АмплиСенс HCV-240/ВКО-440». Для верификации HBV-инфекции в сыворотке крови определяли: HBs Ag, HBs Ab, HBe Ag, HBe Ab. HBcor Ab summ. и идентифицировали спектр антител IgM, IgG; верификацию HСV-инфекции проводили, выявляя HСV Ab summ., HCV Ab core, IgM, IgG, неструктурные белки нуклеокапсида HCV NS3, NS4, NS5. О репликации HBV судили по наличию HBeAg, HBcor Ab IgM, косвенно – по выявлению DNA HBV в реакции ПЦР. Выявляли (качественно и количественно) RNA HCV, у части больных проводили генотипирование HCV. Определяли антигены и гаплотипы локусов А, В и С I класса системы HLA (микролимфоцитотоксическим тестом с использованием HLA-типирующих сывороток НИИ гематологии и переливания крови МЗ РФ (Санкт-Петербург). Оценивали клеточный иммунитет по абсолютному содержанию и процентному соотношению Т-лимфоцитов (CD3), их субпопуляций Т-хелперов/индукторов (СD4), Т-супрессоров (CD8) (методом иммуномагнитной сепарации с помощью моноклональных антилимфоцитарных антител). Рассчитывали иммунорегуляторноый индекс (CD4/CD8). Изучали параметры гуморального иммунитета по сывороточным IgA, IgM, IgG, G (методом радиальной иммунодиффузии в геле по методу Mancini G. et al., 1964), содержание циркулирующих иммунных комплексов (методом Гриневича Ю.А., Алферова А.Н., 1981), факторы неспецифической защиты - по показателям фагоцитоза (методом измерения фагоцитарной активности нейтрофилов), уровню комплемента С50 (методом розеткообразования). Методом ИФА определяли спектр антител к ТГ, ДНК, КЛ, GAD, инсулину, островковому аппарату поджелудочной железы, С-пептид, LE-клетки, ANA, при подозрении на ГЦК - a-фетопротеин. Латекс-тестом определяли ревматоидный фактор (РФ). У 24,9% больных изучали материалы прижизненной биопсии печени, в случаях летального исхода аутопсии с оценкой морфологических параметров согласно ранговым критериям активности воспаления в печени - по индексу гистологической активности (ИГА, шкала Knodell R.G. et al., 1981) и степени фиброза (шкала METAVIR - F0, FI, FII, FIII, FIV). Иммуногистохимическим методом на наличие NS3 HCV исследовали ткани печени и органов у больных ХГС и ХГВ+С с использованием реагентов фирмы Novocastra (Великобритания) (лаборатория патоморфологии (руководитель д.м.н., профессор Р.А. Насыров) НИИ детских инфекций МЗ РФ (Санкт-Петербург).
Полученные материалы обрабатывали с использованием программного пакета STATISTICA 6.0 for Windows с последующим анализом полученных материалов, включающим параметрические и непараметрические методы одномерной и многомерной статистики, кластерный, регрессионный анализ. Оценку уровней значимых (р<0,05) и достоверных (р<0,001) межгрупповых различий по количественным (метрическим) и порядковым (балльным или полуметрическим) признакам производили с использованием непараметрических критериев - метода Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, по качественным признакам – методом c2-квадрат 22. Вычисляли 95% доверительный интервал (ДИ). Анализ корреляционных связей изученных параметров определяли по Спирмену и Фишеру с оценкой статистической значимости каждой корреляционной связи, анализ взаимосвязи параметров - кластерным анализом с использованием критерия Пирсона и логистическим регрессионным анализом. Рассчитывали абсолютный риск (АР), относительный риск (ОР), отношение шансов (ОR), частоту признака (f) и этиологическую фракцию (ЭФ).
