Введение к работе
Актуальность проблемы. С конца 90-х годов прошлого столетия ишемическая болезнь сердца как причина развития хронической сердечной недостаточности вышла на первое место, потеснив артериальную гипертензию [Lip GYH et al , 2006] При этом до 75% таких больных имели в анамнезе инфаркт миокарда [Coronary Artery Disease 1999, Atherosclerosis and Heart Disease, 2003] Причинами данного явления называют повышение среднего возраста населения, отсутствие — в отличие от артериальной гипертензии — значимых результатов первичной и вторичной профилактики [Abraham W Т , Scarpmato L , 2002] Положительный эффект достигнут только при применении блокаторов ангиотензинпревращаюгцего фермента, препятствующих образованию ангиотензина-П, однако механизмы такого воздействия остаются не полностью раскрытыми
Отсутствие позитивных сдвигов в профилактике постинфарктной сердечной недостаточности стимулирует ученых к поиску неизученных патогенетических механизмов постинфарктного ремоделирова-ния сердца и звеньев патологического процесса, на которые может быть оказано целенаправленное воздействие
С этой точки зрения продолжается обсуждение роли факторов риска развития хронической сердечной недостаточности, разработка мер профилактики и мероприятий, направленных на улучшение качества жизни больных с постинфарктным кардиосклерозом [Ильяш М Г , Угаров Б Н , 1989, Suzuki S et al , 2005, Struthers A D , 2005]
Среди причин, способных значимо повлиять на ремоделирование сердца в постинфарктный период, рассматриваются обширность перенесенного инфаркта миокарда, его локализация, наличие постинфарктной ишемии миокарда, развитие аневризмы левого желудочка, возраст больного [Бабарскене Р М и др , 2005, Zahunas R et al, 2005] Однако до сих пор нет общепринятого объяснения, почему при сходных параметрах поражения миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом наблюдается различная степень функциональных нарушений
С 90-х годов XX века пристальное внимание ученых привлекли факторы роста эндотелия и фибробластов, являющиеся основными индукторами ангиогенеза Способность ростовых факторов иниции-
ровать рост сосудов позволяет рассматривать их как перспективное средство, улучшающее васкуляризацию миокарда На настоящий момент известны работы, в которых цели улучшения перфузии миокарда при ишемической болезни сердца достигались применением наиболее сильных индукторов ангиогенеза — основного фактора роста фибробластов и фактора роста эндотелиоцитов [Бокерия Л А и др , 2004, Leiden J М , 2000, Tsurumi Y et al, 2004]
В то же время при пристальном внимании к процессам ангиогенеза при ишемической болезни сердца остаются в стороне вопросы изучения действия фактора роста фибробластов по «прямому» его предназначению — как индуктора роста соединительной ткани Учитывая, что одним из наиболее значимых компонентов в процессе ремоделирования сердца после инфаркта миокарда является развитие очага кардиосклероза и изменение стромально-паренхима-тозных отношений в интактном миокарде, изучение роли фактора роста фибробластов в патогенезе постинфарктных изменений представляет несомненный интерес И этот интерес направлен как на изучение роли фактора роста в развитии постинфарктного кардиосклероза, так и на поиск возможных методов воздействия на процессы формирования соединительной ткани при данном заболевании
Недостаточная изученность процессов ремоделирования миокарда и невозможность при существующем уровне знаний патогенетически обоснованной коррекции, направленной на профилактику и замедление развития сердечной недостаточности в постинфарктном периоде, определяет актуальность настоящего исследования
Цель исследования Определить наиболее значимые факторы развития сердечной недостаточности и установить патогенетическую роль фактора роста фибробластов и ангиотензиновой системы при формировании постинфарктного кардиосклероза
Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи
Установить прогностические факторы развития сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом
Исследовать закономерности процесса ремоделирования сердца в постинфарктном периоде в зависимости от локализации
зоны поражения, ее размеров, наличия постинфарктной ишемии миокарда, длительности постинфарктного периода
На базе экспериментальной модели инфаркта миокарда исследовать влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и блокатора рецепторов 1 типа к ангиотензину-П на коллагенообразование в зоне постинфарктного кардиосклероза и механоморфоз левого желудочка
Изучить продукцию фактора роста FGF2 на этапах развития постинфарктного кардиосклероза у экспериментальных животных
Исследовать динамику развития постинфарктного кардиосклероза при целенаправленном изменении концентрации FGF2
Выявить закономерности изменения жесткости миокарда левого желудочка при повышении уровня FGF2 или снижении его активности у экспериментальных животных
Определить перспективы использования FGF2 и блокаторов ангиотензиновой системы для оптимизации процесса ремоде-лирования миокарда в постинфарктном периоде
Научная новизна Впервые на основе факторного и дискриминант -ного анализа доказано, что в развитии сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом без артериальной ги-пертензии наибольшей предиктивной значимостью обладают степень выраженности коронарной недостаточности, размер зоны поражения и отсутствие приема пациентом ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента Приоритетное значение имеют данные о том, что длительность постинфарктного периода, локализация поражения и прием р-блокаторов не имеют самостоятельного значения в прогнозе развития сердечной недостаточности
На экспериментальной модели инфаркта миокарда показано влияние ин-гибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов к ангиотензину-П 1 типа на формирование соединительнотканного рубца Выявлено, что применение средств, блокирующих активность ан-гиотензиновой системы, приводит к значимому снижению содержания коллагена в зоне постинфарктного кардиосклероза и закономерному снижению жесткости миокарда
На модели инфаркта миокарда у крыс впервые доказано, что повышение концентрации FGF2 приводит к увеличению, а уменьшение
содержания FGF2 в крови — к снижению выраженности воспалительной инфильтрации
Новыми являются данные о том, что FGF2 обладает цитопротек-тивным действием по отношению к эндотелиоцитам в зоне инфаркта миокарда
Доказано, что применение моноклональных антител к FGF2, действуя на количественный состав клеток фибробластического ряда и их синтетическую активность, является существенным фактором управления механическими свойствами миокарда в постинфарктном периоде Торможение развития соединительной ткани в очаге поражения и прилегающем миокарде при снижении концентрации FGF2 уменьшает показатели жесткости миокарда левого желудочка
На основании проведенного исследования разработана концептуальная схема процесса ремоделирования миокарда при постинфарктном кардиосклерозе
Теоретическая и практическая значимость. Определение наиболее значимых факторов, сопряженных с развитием сердечной недостаточности при постинфарктном кардиосклерозе без артериальной гипертензии, позволяет прогнозировать течение постинфарктного периода у этой категории больных
Полученные данные о том, что применение ингибиторов анги-отензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов АТ-Н приводит к значимому снижению содержания коллагена при развитии постинфарктного кардиосклероза и, как следствие, к снижению жесткости миокарда левого желудочка, позволяют патогенетически обоснованно рекомендовать использование лекарственных средств, снижающих активность ангиотензиновой системы, в ранний постинфарктный период
В работе значительно расширены представления о патогенезе постинфарктного ремоделирования сердца и установлена роль фактора роста фибробластов как регуляторного компонента, влияющего на выраженность воспалительного ответа и активацию формирования грануляционной ткани в ранний постинфарктный период, и на меха-номорфоз миокарда — в поздний период
Выявление способности антител к фактору роста фибробластов подавлять коллагенообразование и препятствовать избыточному повышению жесткости левого желудочка позволяет рассматривать снижение активности ростового фактора как перспективный ме-
тод влияния на постинфарктное ремоделирование сердца с целью профилактики развития диастолической дисфункции и сердечной недостаточности
С учетом выявленных звеньев патогенеза определены возможные направления воздействия на процесс ремоделирования миокарда путем изменения концентрации FGF2 и снижения активности ангио-тензиновой системы
Основные положения, выносимые на защиту:
Основными предиктивными факторами развития сердечной недостаточности при постинфарктном кардиосклерозе являются тяжесть коронарной недостаточности, значительный объем зоны поражения и активация ангиотензиновой системы
Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов в ранние сроки развития экспериментального инфаркта миокарда уменьшает коллагенообразование при развитии постинфарктного кардиосклероза и существенно снижает жесткость левого желудочка
Направленное изменение уровня фактора роста фибробластов позволяет управлять механоморфозом миокарда при формировании постинфарктного кардиосклероза за счет изменения интенсивности и скорости пролиферативных процессов и, соответственно, жесткости миокарда левого желудочка
Апробация работы Основные положения диссертации доложены на региональной научной конференции молодых ученых с международным представительством «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной кардиологии», г Киев, 1991 г , на конференции молодых ученых Иркутского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», г Иркутск, 1993 г , на итоговой научной конференции молодых ученых ГИДУВа, г Иркутск, 1995 г, на 4-м Российско-Японском международном медицинском симпозиуме, г Иркутск, 1996 г , на Российском национальном конгрессе кардиологов, г Москва, 2006 г , на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г Москва, 2006 г , на ежегодной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные
вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири», г Красноярск, 2006 г , на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифак-торной патологии», г Курск, 2006 г , на XV Всемирном конгрессе международного Кардиологического допплеровского общества, Всероссийской научно-практической конференции по сердечной ресинхронизирующей терапии и кардиоверсии-дефибріилляции, г Тюмень, 2006 г , на заседании экспертной комиссии диссертационного совета Д 001 054 01 при ГУ «Восточно-Сибирский научный центр Сибирского отделения Российской академии медицинских наук», г Иркутск, февраль 2007 г
Внедрение результатов исследований. Результаты диссертационного исследования используются в работе отделений функциональной диагностики и ультразвуковой диагностики, а также кар-диотерапевтическом и кардиохирургическом отделениях областной клинической больницы г Иркутска, в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии и госпитальной терапии ИГМУ Получены приоритетные справки на изобретения «Способ моделирования инфаркта миокарда» (Приоритетная справка № 2006120917 от 13 06 2006 г ), «Способ определения относительной площади волокон коллагена в гистологическом препарате» (Приоритетна5[ справка № 2006142273 от 20 11 2006 г )
Публикации Автором опубликовано 37 работ, в том числе по теме диссертации 26 работ, из них 7 опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией, в материалах международных конференций — 3, 1 монография
Объем и структура диссертации Работа изложена на 223 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов, 3 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных ре іультатов и выводов, списка литературы Работа иллюстрирована 68 рисунками и 26 таблицами Список источников литературы включает 374 работы
![Сравнительное исследование соталола и каптоприла у больных постинфарктным кардиосклерозом. Структурно-функциональные и лабораторные характеристики [Электронный ресурс]](/i/i/4242/178275.png "Сравнительное исследование соталола и каптоприла у больных постинфарктным кардиосклерозом. Структурно-функциональные и лабораторные характеристики [Электронный ресурс] Иванов Иван Иванович")
