Введение к работе
Актуальность проблеми. Диабетический гломерулосклероз /ДГС/ -самая частая причина инвалидности и смертности больных сахарным диабетом /СД/ молодого и юношеского возраста /е.A.Friedman 1989/. По данным исследовательской группы ВОЗ /1987/ до 53% больных инсулинзависимым сахарным диабетом /ИЗСД/ умирает от нефропатш. При инсулиннезависимом сахарном диабете /И1ЇСД/ поражение ПСчеК ЯВЛЯеТСЯ ПРИЧИНОЙ СМерТИ У 13% бОЛЬНЫХ. /fe.G.Bretael ,
1987; А-Sasaki и соавт., 1987/. Смертность при СД с нефропати-ей в 40 раз Еыше, чьм без нее /Т. Jensen и соавт., 1939/. Частота развития ДГС у больных СД неуклонно растет. Например, в США и Канаде в 1986 г. ДГС был зарегистрирован у 205 больных СД и у 45? больных, которым начато лечение программным гемодиализом /Е.А. Friedman ( I&89/.
Современная медицина не располагает эффективными методами лечения ДГС. По мнению акад. А.С.Іфимова /1989/, пути х решению проблемы - углубленное изучение патогенеза ангиопатий при СД, разработка новых способов их ранней диагностики и патогенетической терапии.
В течение последних лет патоморфологами и клиницистами получены убедительные доказательства важной роли нарушений в системе гемостаза ь патогенезе диабетических ангиопатий /А.С.Ефимов, I989;F.Deguchi и соавт., I9C9;T.jensen , ГЭбЭде.ТвЛа и соавт. , 1989 и др./. Нарушения гемостаза являются причиной тром-ботических и тромбогеморрагических осложнений у 20-25/S больных СД. Поэтому лечения антикоагулянтами и антиагреганташ показано при СД с наличием ангиопатий /А.С.Ефимоэ, 1989; м.C.Jones » I985at.iehii и соавт., ГЭ85;г,е 1а Cruz и соавт., 1986/.
Однако до настоящего времени комплексное изучение системи гемостаза у больных СД не проводилось. Не изучались корреляции между содержанием в крови и моче компонентов сверткЕаючей и фябрииолитической систем у больных ДГС. Недостаточно-изучены по- . казаяия к лечению больных ДГС антикоагулянтами и антиагреганта-ми. Не существует общепринятого метода контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС в период лечения гвпарином.
Есть оснозакил предполагать, что углубленное изучение нарушений гемостатического гомеостаза у больных ДГС не только поможет уточнить патогенез этого синдрома, но и будет способствовать улучшению его диагностики и леченая.
Цель и задачи исследования. Цель исследования - на основании изучения состояния фибринолнтической активности мочи и крови, тромбоцитарного звена гемостаза у больных ДГС уточнить их роль в патогенезе поражения почек при СД; разработать критерии прогноза эффективности лечения больных ДГС гепарином и методы контроля зз состоянием системы гемостаза б процессе гепаринотерапии.
Задачи исследования:
-
Разработать методику ранней диагностики поражения почек при СД на основании сравнительного изучения изменении фибринолитической активности мочи у больных ДГС и у лиц контрольных групп /больных СД без клинических проявлении поражения почек и лиц с пониженной толерантностью к глюкозе/.
-
На основании изучения изменений в системе фибринолиза у больных ДГС с мочевым и нефрстическим синдромом, без ЛШ 'и с ЛШ уточнить их роль в патогенезе поражения почек при СД.
-
Изучив, особенности нарушений тромбоцитарного звена гемо-: стаза при ДГС разной степени тяжести, выяснить роль тромбоцигго-иатий в патогенезе геморрагического синдрома у больных ДГС и разработать рациональную схему их коагулологического обследования.
-
Разработать критерии прогноза эффективности лечения гепарином больных ДГС.
-
Разработать комплекс методов" контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС в период лечения гепарином.
Объем и методы исследовании. Для решения поставленных задач обследовано 116 больных СД с клиническими проявлениями ДГС /64 мужчины и 52 женщины в возрасте 43,9±1,6 г./. В качестве контрольных групп обследовано 38 больных СД без клинических проявлений ДГС, 21 человек с пониженной толерантностью к глюкозе /ШТ/ 31 здоровый и 106 больных с различными клиническими формами и стадиями хронического гломерулонефрита /Ш\/', Лица контрольных групп были сравнимы с больными ДІС по возрасту и полу.
В группу больных ДГС включены 49 больных И8СД и 67 ИНСД, в том числе с легкой формой СД - I, средней тяжести - 55, тяжелой
60. Из 116 больных ДГС у 2 СД в момент обследования был компенсированным, у 74 - субкомяенсировашшм и у 40 - декомпенсиро-Бапкнм.' У всех 116 больных диагностированы внепочечные ангиопа-тки. ДГС без'ЯШ диагностирован у 61 больного, ДГС в стадии ЛІН
у 55 больных /ЛІК І-П схепенк - у 31 и Ш-1У степени у 24/. Из 61 больного ДГС без ЛІКчі'аТи'іюдался мочевой сиіщром /МС/ и у 38 -
' - 3 "
нефротический синдром /НС/.
Для исследования состояния системи гемостаза использован комплекс из 22 ксагулологкческих методов: графический турбиди-метркчєский метод определения процесса свертывания и фибринолиза в одной порции бестромбоцктной нитратной плазми /Т.И.Лежен и со-авт., 1990/, определение в плазме крови растворимых комплексов мономерного фибрина - ?КШ /Л.И.Ыихаловская, 1968/, продуктов расщепления Фибриногена и фибрина - ПК> /Б.А.Белицер и соавт., 1976/, времени лизиса сгустков цельной.крови /j.h. їеагпіеу » J.Ferguson» модификация А.И.Грицйка, 1969/, эуглобулиновой урак-іши бестромбоцктной и тромбоцитноіі плазмы /Б.И.Кузник, А.ІІ.Ксрот-кова, 1369/, активности фибринолиза, зависящего ст фактора Ліа '/А.Г.Архипов, Г.$.Еремин, 1985/,'неферментативного фибринолиза /Б.А.Кудряшов, А.А.Лялина, 1982/, концентрации'в плазме крови плазминогена /Т.И.Ланен, 1989/, активности плагмина, активаторов плазмлногена, ингибиторов активации нлазминогена и антиплазминов /T.Astrup ,s.Muilertz , модификация А.И.Грицвка, 1969/. Для суждения о состоянии тромбоцитарного звена гемостаза определяли количество тромбоцитов в їлазке крови под. Ponio, адгезивноать пластинок noA.j.Heilem в кодификации Т.А.Одесской и соавт. /1971/, агрегациошше свойства тромбоцитов по данным гемолизат-агрегатшонного теста - ГАТ /Л.З.Бархаган и соавт., I9S6/, тест генерации тро-:бопластина /R.Bigg3 R.S.Douglas I^53/. содержание (Тибриногена в тромбоцитах /Б.И.Кузник, А.П.КоротковаДЭбЭ/, активность фактора 3 тромбоцитов /H.Eglі , 1962/, ангигепарино-вую активность тромбоцитов /Б.И.Кузник, АЛТ.Короткова, IS69/. Антитрсмбинозая /AT/ активность мочи определялась модифицированным методом С.С.Зориной, Я.Д.Красик /1975/, концентрация ПРФ в моче - по В.А.Белицеру и соавт. /1976/ и по антитромбиновой активности мочи /заявка на изобретение M9550I7/I4/47II7/, приоритет от I4.06.IS9I г./, сумарная'(Мрлнслитй'^Сксцактивность мочи /СФАМ/ - модифицированным методом!.Astrup, .Mullertz /1952/, активность компонентов фибринолитической системы в моче - модифицированным методом лизиса прогретых и непрогротых стандартных фибриновых пластин /заявка на изобретение M942753/I4/47II5/, приоритет от 14.06.1991 г./.
Полученные данные обработаны статистически на ЭЕу! марки MK-6I.
-4--
Научная новизна исследования. Впервые осуществлено комплекс
ное изучение состояния системы фибринолиза и тромбсцктарного зве
на гемостаза при ДГС с целью уточнения роли нарушений гемостати-
ческого равновесия в патогенезе ДГС. Выявлено снижение в моче
активности активаторов плазминогена и коэффициента активаторы/
ингибиторы активации плазминогена у больных СД без клинических
признаков ДГС. При сравнении состояния системы гемостаза при ДГС
и ЛИ обнаружены как общие закономерности гемоотатического рав
новесия, свойственные доминирующим клиническим синдромам /Ж, КС,
ЛШ/, так и присущие им различия. Впервые выявлены изменения сис
теми гемостаза, характерные только для ДІГС: гиперплазминогепешія
и повышение интенсивности процесса фибринолиза /в мг фибриногена
за минуту/. Обнаружено, что ведущая роль в патогенезе геморраги
ческого синдрома у 84$ больных ДГС в стадии ШЕ принадлежит дис
функции тромбоцитов, а у 16$ - коагулопатии потребления в соче
тании с дисфункцией тромбоцитов. Изучены особенности изменений
в системе гемостаза у больных ДГС при их лечении гепарином. Раз
работана возможность прогнозирования 'клинического эффекта гепа-
ринотерапии по изменениям в коагулограмме через 7 дней после на
чала лечения гепаршюм. Отобраны принципиально новые методы конт
роля за динамикой состояния системы гемостаза в процессе гепари-
нотерапии. .
Практическое значение работы. '
-
Разработан метод ранней диагностики поражения почзк при ИЗСД и ИПСД.
-
Разработан экспресс-метод определения ПРФ в моче у больных ДГС с целью уточнения показаний к лечению гепарином.
-
Обоснован информативный и доступный новый метод контроля за состоянием системы гемостаза у больных ДГС в период лечения гепарином.
-
Предложена схема -лечения 'больных ДГС "гепарином.
Основные положения работы, которые выносятся на зашиту.
-
Фибринолитическая и AT активность мочи достоверно снижается при ДГС и ХГН без ЖШ и особенно в стадии ХШІ.
-
Активность в моче активаторов плазминогена и.величина коэффициента активаторы/ингибиторы активации плазминогена снижаются у больных СД до клинических проявлений ДГС, что является основанием для ранней диагностики поражения печек у больных СД.
-
Существует тесная корреляция, между экскрецией ПРФ к AT ак-
- 5 -.
тивностью мочи, что позволяет определять п-овшенное содержание ПРФ в моче по ее аптитромбиновой активности.
4,- При ДГС выявлены сложные нарушения в системо гемостаза, которые классифицированы следующим- образом:
изменения, присущие как ДГС, так иХГН, и определяемые, доминирующим клиническим синдромом /МС, НС, XHF/;
изменения, свойственные только1 ДГС и не характерные для ХГН /гиперплаЕМикогенемия, повышенная интенсивность процесса фибри-нолиза/.
5, Патогенез геморрагического синдрома при-ДГС в стадии ЛШ
сложен. Ведущая роль в патогенезе кровоточивости у 84$ этих
больных принадлежит дисфункции тромбоцитов и у 16% - коагуяопа-
' тии потребления в сочетании с дисфункцией тромбоцитов. Предложена рациональная схема коагулологического обследования больных ДГС в стадии ХШ с геморрагическими о'сла-лізпиллщ с целью выбора индивидуальной терапии.
6. Лечение гепарином в дозе 25" тысяч ЕДв сутки в течение
трех недель при положительных результатах у 82% больных вызывает
тромботические или геморрагические осложнения у 5%. Надежным ме
тодом контроля за состоянием системы гемостаза в период лечения
гепарином является графический турЬидиметрическиЙ метод регис
трации процесса свертывания и Фибринолиза в одной порции бес-
тромбоцитной плазмы. Тот не метод, примененный в динамике, поз
воляет прогнозировать 'эффективность гєпаринотераіши у больных ДГС.
. Апробация материалов диссертации. Апробация диссертации проведена на межстделенческой научной конференции Киевского научно-исследоватачьского института урологии и нефрологии 14 февраля 1992 г. Ранее /19Э0, 1991 г./ материалы диссертации неоднократно обсуждались на научно- практических межбтделенческих конференциях КНИИУяН.
Публикации. По тема диссертации опубликовано 4 научных работы и поданы 3 заявки на изобретения.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами, 27 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав описания собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 223 источника отечественных и зарубежных авторов.'
