Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 3
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита..,. 10
1.2. Участие цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2) в развитии и течении
ревматоидного артрита 14
Участие гормонов в развитии и течении ревматоидного артрита 21
Статины в комплексном лечении ревматоидного артрита 28
ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
Общая клиническая характеристика больных 34
Методы исследования 47
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 52
III. 1. Содержание интерлейкина-1 в сыворотке крови больных
ревматоидным артритом 52
Ш.2. Содержание интерлейкина-2 в сыворотке крови больных
ревматоидным артритом 57
Ш.З. Содержание пролактина в сыворотке крови больных
ревматоидным артритом 63
Ш.4. Содержание соматотропного гормона в сыворотке крови у
больных ревматоидным артритом 72
III.5. Содержание кортизола в сыворотке крови больных ревматоидным
артритом 77
Ш.6. Изучение корреляционной взаимосвязи между уровнями ИЛ-1, ИЛ-2, пролактином, соматотропным гормоном, кортизолом в
сыворотке крови больных ревматоидным артритом 85
Ш.7. Симвастатин в комплексном лечении больных ревматоидным
артритом 87
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 94
ВЫВОДЫ 108
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 109
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 110
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:
PA - ревматоидный артрит;
ИЛ-1 - интерлейкин-1;
ИЛ-2 - интерлейкин-2;
ИФ-у - интерферон -7;
ФНО-а - фактор некроза опухоли - а;
ПРЛ - пролактин;
СТГ - соматотропный гормон;
К - кортизол;
ГГН - гипоталамус-гипофиз-надпочечники;
СОЭ - скорость оседания эритроцитов;
СРБ - С-реативный белок;
РФ - ревматоидный фактор;
АРА - Американская ревматологическая ассоциация;
ВАШ - визуальная аналоговая шкала;
Ig - иммуноглобулины;
КГ - контрольная группа;
НПВП- нестероидные противовоспалительные препараты;
БМЛС- болезнь модифицирующие лекарственные средства;
ГКС - глюкокортикостероиды;
КК - креатинкеназа;
ИФА - иммуноферментный анализ;
ACT - аспартатаминотрансфераза;
АЛТ - аланинаминострансфераза;
г - коэффициент корреляции;
МАО - моноаминооксидаза;
ХС - холестерин;
DAS - Disease Activity Score;
ПС - припухшие суставы;
БС - болезненные суставы
Введение к работе
Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным заболеванием с прогрессирующим течением, симметричным поражением суставов и системными проявлениями [12; 212; 74; 182; 176; 91].
Значительная распространенность его, поражение лиц трудоспособного возраста и ранняя их инвалидизация обусловливают социальную значимость проблемы [12; 91; 185; 224]. Частота развития РА составляет в популяции 1%, проявления тяжелого РА - 0,23% [238; 240].
Заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов, снижая продолжительность ее, тем самым обусловливает значительные экономические потери, сопоставимые с ишемической болезнью сердца [67; 85; 87].
По современным представлениям, развитие и течение РА связано с изменениями общей и иммунологической реакций организма [75; 212; 219; 119].
Одним из фундаментальных иммунологических дефектов, характерных для РА, является неконтролируемая активация клеточного иммунитета, определенных субпопуляций Т-лимфоцитов (главным образом CD 4+), синтезирующих цитокины различных типов [12; 176; 75; 237; 212]. А также поликлональная активация В-клеток в сочетании с подавленным уровнем естественной цитотоксичности [212; 12].
Одним из главных иммунологических дефектов, характерных для РА, является дисбаланс между активностью ТЫ- и ТЬ2-клеток, вовлеченных в реакции клеточного и гуморального иммунитета соответственно, ТЫ-клетки, секретирующие интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-у (ИФ-у) и фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), способствуют пролиферации аутореактивных Т-лимфоцитов и развитию клеточной аутоагрессии [74].
Данные последних лет свидетельствуют об активном участии цитокиновой сети в регуляции эффекторных звеньев аутоиммунной агрессии у больных РА. Основную роль в развитии РА отводят дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и др., и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и др.), с преобладанием продукции первых над вторыми [74; 156; 178; 77; 254].
Важную роль в регуляции иммунной системы играет ИЛ-2. Однако, материалы, посвященные изучению содержания ИЛ-2 в крови при РА, в литературе представлены недостаточно, а имеющиеся результаты неоднозначны [88; 63; 94; 95; 4].
Поэтому вопрос об участии ИЛ-2 в развитии РА является актуальным и требует дальнейшего изучения.
Проведенные недавно исследования свидетельствуют о перспективности изучения роли иммунных и гормональных механизмов как возможных предикторов развития и течения ревматоидного процесса [135; 81; 173; 142; 170; 179].
По данным Neidhart М. (1998) нарушения связей между иммунной и эндокринной системами при аутоиммунной патологии сопровождаются изменением уровня пролактина, обладающего провоспалительным эффектом.
Другой центральный гормон - соматотропин (СТГ) стимулирует клеточные механизмы, активизирует предшественников Т-лимфоцитов, макрофагов[131; 7; 1], то есть, можно предположить провоспалительный его эффект.
Не вызывает сомнения актуальность изучения роли дисбаланса системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) и клеточного, гуморального звеньев иммунитета в сложной системе патологических механизмов развития ревматоидного процесса [10; 167; 1; 196].
Отсюда, большой теоретический и практический интерес представляет изучение вопроса взаимодействия цитокинов, пролактина, соматотропного
гормона, системных гормонов, в частности, кортизола (К) при ревматоидном артрите [10; 65; 194; 180; 1].
Однако, в литературе отсутствуют работы, посвященные параллельному изучению указанных иммунных и эндокринных показателей при РА.
Остается недостаточным в изучении вопрос о целесообразности и способах корреляции иммуно-эндокринных нарушений в общем объеме лечебных мероприятий больных РА.
В последние годы появились данные о положительном влиянии на компоненты воспаления статинов [44; 210; 195; 226; 82]. Тем не менее влияние этих препаратов на иммунные и гормональные показатели у больных РА до конца не изучены.
Исходя из вышеизложенного, актуальным является изучение клинико-биохимических, иммунологических, гормональных проявлений РА, поиск дополнительных критериев для ранней диагностики этого заболевания.
Актуальным является не только ранняя диагностика, но и поиск методов адекватной коррекции обнаруженных нарушений как единой цепи патофизиологических нарушений.
Таким образом, комплексное изучение клинико-биохимических, иммунных и гормональных показателей у больных РА представляется актуальным теоретически и практически значимым.
Целесообразно изучение возможности коррекции иммунно-гормональных расстройств с использованием статинов в комплексной терапии у больных РА. Все вышеизложенное определяет цель настоящего исследования.
Цель работы: изучить роль иммунных и гормональных нарушений в механизмах развития и течения РА в зависимости от формы, степени активности, стадии заболевания и разработать оптимальные пути их коррекции.
7 Задачи исследования:
Изучить показатели содержания ИЛ-1, ИЛ-2 в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности, стадии процесса.
Исследовать концентрации ПРЛ, СТГ в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии заболевания.
Оценить состояние глюкокортикоидной активности коры надпочечников по уровню К в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности, стадии заболевания.
Выявить корреляционные связи между показателями ИЛ-1, ИЛ-2, ПРЛ, СТГ, К у больных РА.
Разработать практические рекомендации анализа клинико-иммуно-гормональных показателей как высокоэффективных методов исследования и оценки состояния организма у больных РА в зависимости от формы, степени активности, стадии артрита.
Изучить влияние в комплексной терапии симвастатина на клинические, иммунные, гормональные показатели у больных РА.
Научная новизна исследования.
Впервые на клиническом материале проведено комплексное исследование отдельных показателей, характеризующих клеточные звенья иммунитета: ИЛ-1, ИЛ-2; центральных гормонов ПРЛ, СТГ, периферического гормона оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники -кортизола в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом в зависимости от формы, степени активности, стадии процесса с использованием чувствительных, достаточно специфичных иммунных и эндокринных параметров крови.
Получены новые данные о снижении уровня ИЛ-2 во взаимосвязи с повышением содержания провоспалительного ИЛ-1 в сыворотке крови, повышением уровня пролактина, повышения соматотропной функции
8 гипофиза и снижением концентрации системного противовоспалительного гормона - кортизола в сыворотке крови больных РА.
Впервые проведен корреляционный анализ между показателями содержания интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2, ПРЛ, СТГ, К в сыворотке крови и клинико-лабораторными показателями активности процесса у больных РА.
Показано позитивное противовоспалительное влияние симвастатина в комплексном лечении на клинико-лаборатоные показатели активности патологического процесса: суставного синдрома, СОЭ, СРБ, РФ, провоспалительного цитокина ИЛ-1, уровня пролактина у больных РА.
Практическая значимость
Полученные результаты позволили предложить диагностические критерии иммунно-гормональных нарушений у больных РА, которые тесно коррелируют с другими клиническими признаками и могут использоваться для оценки прогноза заболевания.
Обоснована необходимость исследования таких показателей иммунной и эндокринной систем, как средние значения ИЛ-1, ИЛ-2, ПРЛ, СТГ, К в сыворотке крови при РА, определяющие клиническую картину патологического процесса и тяжесть течения РА, которые имеют диагностическое значение, в связи с чем их можно рекомендовать для клинической оценки адаптационных резервов состояния больного и при выборе метода лечения.
Результаты исследования позволяют рекомендовать в комплексном лечении больных РА симвастатин (вазилип) в дозе 10 мг в сутки в течение 8 недель, что способствует уменьшению клинических проявлений заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту: 1. У больных РА выявлено нарушение баланса ИЛ-1, ИЛ-2, в виде повышения уровня провоспалительного медиатора ИЛ-1 и снижения содержания регулятора иммунного ответа ИЛ-2 в сыворотке крови.
У больных РА выявлено повышение уровней провоспалительных гормонов ПРЛ, СТГ в сыворотке крови при снижении концентрации К в сыворотке крови.
Применение симвастатина (вазилип, KRKA, Словения) в дозе 10 мг в сутки в комплексной терапии больных РА оказывает нормализующее влияние на клинико-лабораторные показатели патологического процесса.
Внедрение в практику.
Основные положения исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику ревматологического отделения клиники СОГМА, в работу ревматологических кабинетов поликлиник РСО-Алания, используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней СОГМА. Изданы методические рекомендации «Симвастатин в комплексной терапии больных ревматоидным артритом».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Северо-Осетинского отделения ассоциации ревматологов, научных конференциях кафедры пропедевтики внутренних болезней; I, II, III научных конференциях молодых ученых СОГМА (2003,2004,2005), научной межкафедральной конференции сотрудников кафедр пропедевтики внутренних болезней; факультетской терапии; госпитальной терапии; кафедры фармакологии, кафедры поликлинической терапии с внутренними болезнями педиатрического и стоматологического факультетов и фтизиопульмонологии СОГМА (Владикавказ, 2006).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 тезисов и статей, в том числе и в рецензируемом журнале.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 134 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 7 рисунками, состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список используемой литературы включает 147 отечественных и 107 зарубежных авторов.
![Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений [Электронный ресурс]](/i/i/4378/189427.png "Клинико-диагностическое значение цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции имеющихся нарушений [Электронный ресурс] Толстов Сергей Николаевич")
