Введение к работе
Актуальность темы. В публикациях последних лет активно обсуждаются неклассические эффекты инсулина, в частности его роль в фолликулогенезе и овуляции. Основанием для этого явились обнаружение рецепторов к инсулину и инсулиноподобным факторам роста в тканях яичников: строме, клетках гранулезы и теки (Geffiier D., 1986), а также связь между нарушением секреции и действия инсулина с развитием хронической ановуляции при синдроме поликистозных яичников (Dunaif А., 1999; Ehrmann D. А., 1999; Kahn J. А., 1998; Nestler J.E.,1998; Legro R.S.,1998; Зыкова T.A., 2001). В настоящее время в исследованиях in vitro доказано наличие у инсулина подобных гонадотропным, стимулирующих эффектов на процессы стероидогенеза в клетках гранулезы и теки яичников (Ni Yu., Shyamal К., Roy,1999; Franks S. 2000). Ряд авторов полагают, что эти процессы являются собственно митогенными эффектами гормона, осуществляемыми через рецептор к инсулину (Romero G. 1993; Fillicori М., 1994). Другие исследователи полагают, что инсулин стимулирует продукцию факторов роста, таких как ИФР-1, ИФР-2 (Carey А., 1994; Willis D., 1995), и и/или потенцируетэффекгы факторов роста (Poretsky I., 1988; Zulu V.C. et al., 2002), и/или ингибирует белки, связывающие факторы роста, а также, возможно, осуществляет подобные действия через стимуляцию соматотропного гормона (Zhao J. et al., 2001). Получены убедительные данные (Franks S.,2000) в исследованиях in vitro, что при хронической ановуляции, свойственной СПКЯ, яичники сохраняют чувствительность к инсулину, а растущие фолликулы реагируют на инсулин досрочно, находясь на более ранних стадиях развития, чем в условиях физиологического фолликулогенеза. Такие фолликулы преждевременно накапливают цАМФ и останавливаются в росте, являясь не способными на овуляцию, но сохранными в отношении стероидогенеза. До настоящего времени отсутствуют работы, подтверждающие механизмы влияния инсулина на фолликулогенез у человека, также как не опубликованы данные о первичном дефекте, способствующем хронической ановуляции при СПКЯ. Остается без ответа вопрос, почему женщины с нормальной массой тела и даже с дефицитом массы тела, а значит, без абсолютной гиперинсули-немии и инсулинорезистентности, страдают хронической ановуляцией и СПКЯ. Ведутся дискуссии и по вопросу, почему у женщин без СПКЯ, но с избыточной массой тела и ожирением, а, следовательно, с наличием абсолютной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, сохраняется овуляция и осуществляется «качественный» фолликулогенез. Дискутабельным остается вопрос о взаимосвязи сонографических изменений в яичниках с особенностями клинических проявлений СПКЯ. Все вышесказанное определило цель
и задачи настоящего исследования.
і і ч
|»ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 3
БИБЛИОТЕКА С. Петербург
адонис
Цель исследования: определить роль инсутина в механизме функционирования фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в возникновении хронической ановуляции на фоне синдрома поликистозных яичников для совершенствования его диагностики и разработки обоснованного патогенетического подхода к терапии ановуляторной дисфункции яичников.
Задачи исследования:
1. Изучить базальную и постнагрузочную гликемию, инсулинемию и кор-тизолемию в сопоставлении со степенью чувствительности периферических тканей к инсулину и функции в-клеток, определенных на основании математических моделей, в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы (ФФ) овуляторного менструального цикла у здоровых женщин с нормальной и избыточной массой тела и у женщин с хронической ановуляцией в эквивалентные промежутки времени.
2 Сопоставить физиологические особенности взаимоотношений инсулин-глюкоза с сонографической картиной яичников при овуляторном и ано-вуляторном менструальном цикле.
3. Выявить возможные патофизиологические аспекты взаимоотношений инсулин — глюкоза при микрофолликулярной и классической поликистозной картине яичников на фоне ановуляторного менструальної о цикла.
Научная новизна: Впервые проведено исследование, в рамках которого совмещено по времени изучение инсулинопосредованных механизмов, обеспечивающих нормоіликемию в процессе ОГТТ и физиологических, динамических изменений в яичниках, позволяющих судить в период поздней ФФ о росте доминантного фолликула.
Впервые установлено, что у женщин с овуляторным менструальным циклом в период поздней ФФ, не зависимо от массы тела, рост доминантного фолликула согласуется с однонаправленными изменениями процессов инсу-линопосредованной утилизации глюкозы в виде повышения чувсівительнос-ти тканей к инсулину (ЧТИ) и, сооїветствующей этому, функции бета клеток (ФБК), в то время как у женщин с СПКЯ и хронической ановуляцией такая цикличность отсутствует.
Получены доказательства того, что хроническая ановуляция ассоциирована с добавочной гиперинсулинемией, возникающей на фоне повышения ЧТИ в поздний период фолликулярной фазы менструального цикла за счет отсутствия адекватного снижения ФБК.
Выявлено, что при классической сонографической картине поликистозных яичников в сравнении с микрофолликулярными яичниками выше степень добавочной гиперинсулинемии, сопровождаемой соответствующим ей, повышением кортизолемии. Впервые показано, что повышение уровня кор-
тизола у женщин с ановуляторным циклом является следствием неадекватно высокой ФБК и предупреждает опасное для организма снижение уровня гликемии на фоне аддитивной гиперинсулинемии.
Практическая значимость работы. Уточнение патофизиологических механизмов, влияющих на рост и развитие фолликулов и определяющих их регресс, является решением части актуальной проблемы бесплодия, что позволит патогенетически обоснованно подходить к лечению хронической анову-ляции, возникающей при участии инсулинзависимых механизмов утилизации глюкозы периферическими тканями, в том числе и в яичниках.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Базальная и стимулированная инсулинемия и гликемия, а также инсу-линзависимые процессы их регуляции (чувствительность периферических тканей к инсулину и функция бета — клеток), в ранний и поздний периоды фолликулярной фазы овуляторного менструального цикла и в эквивалентные промежутки времени при ановуляторном цикле непостоянны и меняются. У здоровых женщин, вне зависимости от степени избытка массы тела и уровня инсулинемии, в поздний период ФФ менструального цикла чувствительность периферических тканей к инсулину повышается, что сопровождается адекватным изменением ФБК; в то время как при хронической ановуляции, на фоне СПКЯ, хотя чувствительность периферических тканей к инсулину в этот период тоже повышается, но при этом сохраняется неадекватно повышенная ФБК, чго приводит к появлению добавочной гиперинсулинемии и приостанавливает селекцию фолликулов.
-
Изменение степени чувствительности к инсулину и соответствующее ей изменение ФБК в период поздней ФФ сопровождается разной степенью добавочной гиперинсулинемии и является определяющим фактором как овуляторного, так и ановуляторного менструального цикла. Адекватная ФБК способствует развитию доминантного фолликула и овуляции, в то время как недостаточная ассоциируется с развитием множества мелких фолликулов при отсутствии лидирующего фолликула, а избыточная функция приводит к преждевременной атрезии доминантного фолликула, что в обоих случаях заканчивается ановуляцией.
-
При классической сонографической картине поликистозных яичников степень аддитивной гиперинсулинемии в период, эквивалентный позднему периоду ФФ овуляторного менструального цикла, выше, чем у женщин с микрофолликулярной структурой яичников.
Апробация работы и реализация результатов исследования. Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (15.10 2004). Результаты, представленные в дис-
сертации, докладывались на Всероссийской научно- практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003), а также были доложены и обсуждены на конференции «Актуальным аспекты клинической медицины в деятельности ГКБ№1» (Архангельск, октябрь 2003), на итоговой научной сессии СГМУ в рамках XXXII Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003), на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004) По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования используются в работе Городского эндокринологического центра г Архангельска при МУЗ «Первая городская клиническая больница» (акт внедрения от 2.09.04) Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.04). Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200300257).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения и 5 глав' обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 139 работ отечественных и зарубежных исследователей Работа изложена на 128 страницах, содержит 33 таблицы и иллюстрирована 9 рисунками.
