Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
1.1. Эпидемиология артериальной гипертонии 14
1.2. Артериальная гипертония и эндотелиальная дисфункция 15
1.3. Фактор фон Виллебранда, как маркер эндотелиальной дисфункции 18
1.4. Значение нарушения микроциркуляции в патогенезе артериальной гипертонии 21
1.5. Комбинированная терапия при артериальной гипертонии 23
1.6. Заключение по обзору литературы 31
Глава II. Методы исследования 34
2.1. Характеристика наблюдаемых больных, организация исследования 34
2.2. Методы исследования 37
2.2.1. Общеклинические методы исследования 38
2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления 38
2.2.3. Метод определения уровня фактора фон Виллебранда 41
2.2.4. Эхокардиография 41
2.2.5. Дуплексное сканирование плечевой артерии как неинвазивный метод определения дисфункции эндотелия 42
2.2.6. Метод лазерной допплеровской флоуметрии 44
2.3. Статистическая обработка результатов 48
ГЛАВА III. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных Артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне комбинированной терапии трандолаприла с гидрохлортиазидом и трандолаприла, верапамила СР (тарка) с гидрохлортиазидом 50
3.1. Исходные показатели суточного мониторирования АД в группах наблюдения 50
3.2. Клиническая эффективность применения комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом у больных АГ 2-3 степени 53
3.3. Клиническая эффективность применения комбинации трандолаприла и верапамила СР (Тарка) с гидрохлортиазидом у больных АГ 2-3 степени 54
ГЛАВА IV. Показатели эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне комбинированой терапии 60
4.1. Изменения сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ на фоне терапии 60
4.1.1. Исходные показатели вазомоторной функции эндотелия у наблюдаемых больных 60
4.1.2. Динамика сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом 61
4.1.3. Динамика сосудодвигательной функции эндотелия у больных АГ 2-3 степени на фоне лечения трандолаприлом в сочетании с верапамилом СР (Тарка) и гидрохлортиазидом 62
4.2. Динамика уровня фактора фон Виллебранда у наблюдаемых больных на фоне терапии 64
ГЛАВА V. Функциональное состояние микроциркуляции у больных артериальной гипертонией 2-3 степени в процессе лечения 68
5.1. Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени 68
5.2. Динамика микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне комбинированного лечения трандолаприлом с гидрохлортиазидом 74
5.3. Динамика микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне комбинированного лечения трандолаприлом, верапамилом СР (Тарка) и гидрохлортиазидом 77
ГЛАВА VI. Корреляционный анализ между изучаемыми показателями 80
6.1. Корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени 80
6.2. Корреляционная связь между показателями сосудодвигательной функции эндотелия и уровнем фактора фон Виллебранда у больных АГ 2-3 степени 81
Обсуждение полученных результатов 83
Клинические примеры 95
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список литературы 111
- Артериальная гипертония и эндотелиальная дисфункция
- Дуплексное сканирование плечевой артерии как неинвазивный метод определения дисфункции эндотелия
- Клиническая эффективность применения комбинации трандолаприла и верапамила СР (Тарка) с гидрохлортиазидом у больных АГ 2-3 степени
- Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени
Введение к работе
Актуальность темы
Артериальная гипертония (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний в мире [82,141]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы "Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации", распространенность АГ среди населения за последние 10 лет составляет 39,5%. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла до 77,9%. Принимают антигипертензивные препараты 59,4% больных АГ, из них эффективно лечиться 21,5% пациентов[101].
Целый ряд крупномасштабных эпидемиологических и клинических исследований подтвердил необходимость «жесткого» контроля АД для заметного снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных
гипертонией [97,109].
Современные подходы к лечению АГ предполагают выбор лекарственного средства, способного обеспечить адекватный контроль АД на протяжении 24 ч. [1,8,41,95]. Это объясняет важность суточной регистрации АД как метода оценки эффективности антигипертензивной терапии [33,42].
Изучение медикаментозного воздействия на показатели структурно-функционального состояния сосудов у больных АГ играет немаловажную роль в оценке нормализации физиологической системы регуляции АД [156].
В последнее время большое внимание уделяется изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных АГ и возможностям ее медикаментозной коррекции. Нарушение функции эндотелия, является важным звеном в прогрессировании АГ и развитии сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [27,109].
Хорошо известна роль расстройств микроциркуляции в патогенезе АГ, одного из основных факторов риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) [20,26,152]. Рядом исследований микроциркуляторное русло рассматривается как самостоятельный орган-
9 мишень при АГ наряду с гипертрофией левого желудочка, гипертензивной нефропатией, цереброваскулярной патологией, основную роль, в возникновении и прогрессировании которых также играют микроциркуляторные нарушения [4,61,65,200].
Исследования последних лет убедительно продемонстрировали необходимость применения двух и более препаратов у большинства больных АГ для достижения адекватного контроля АД без ухудшения качества жизни [1,5,22,44,46].
В настоящее время важнейшим фактором патогенеза артериальной гипертонии считается повышение активности циркулирующей и тканевой системы ренин - ангиотензин II- альдостерон (РААС) [2]. Это указывает на необходимость поиска оптимальных схем комплексного лечения АГ с участием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов кальция (АК). Оправданность такого сочетания определяется целым рядом факторов: снижением АД за счет вазодилатации, посредством различных механизмов действия (подавление активности РААС и блокада медленных кальциевых каналов), что позволяет увеличить антигипертензивный эффект при их совместном применении.
Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, вызывают, активацию РААС, приводя к усилению действия иАПФ. Совместное применение иАПФ и мочегонных позволяет расширить круг "ответчиков" на терапию, так как эта комбинация эффективна не только у пациентов с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, но и у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ.
В связи с этим обращает на себя внимание комбинированный препарат Тарка, в состав которого входят иАПФ - трандолаприл и АК - верапамил СР. По результатам многоцентровых исследований (TRACE, EVERESTH, VERDI, THOR, EDICTA, TRAVEND, VHAS) была потверждена антигипертензивная эффективность трандолаприла и верапамила СР как при монотерапии, так и в комбинации[108,133,149,168,169,180,183]. В
10 факультетской терапевтической клинике ММА им. И.М. Сеченова в процессе исследований было выявлено позитивное действие монотерапии трандолаприла и верапамила СР на эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию. Однако остается малоизученным и неоднозначным влияние комбинации трандолаприла и верапамила СР в сочетании с гидрохлортиазидом на нормализацию функции эндотелия и микроциркуляторные изменения периферического кровообращения у больных артериальной гипертонией. Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: Изучение влияния иАПФ в сочетании с тиазидным диуретиком и комбинации иАПФ, АК и тиазидного диуретика на клиническое течение, эндотелиальную дисфункцию и микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией 2- 3 степени.
Задачи исследования:
1 .Исследовать динамику показателей суточного профиля АД на фоне лечения трандолаприлом в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.
2.Сравнить изменения показателей микроциркуляции при применении трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом и комбинации трандолаприла; верапамила СР и гидрохлортиазида у больных АГ 2-3 степени.
3.Изучить динамику фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателей поток-зависимой вазодилатации у больных АГ 2-3 степени на фоне приема трандолаприла в сочетании с гидрохлортиазидом и при комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида.
4.Выявить возможные корреляционные связи между показателями поток-зависимой вазодилатации, фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателями микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени.
Научная новизна работы:
В работе впервые проведено сравнительное исследование изменений функционального состояния микроциркуляции у больных артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне комбинированной терапии.
Выявлено, что применение комбинации трандолаприла, верапамила СР и гидрохролтиазида приводит к более выраженной нормализации вариабельности АД, а также улучшению функционального состояния эндотелия и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией.
Отмечено, что у больных артериальной гипертонией 2-3 степени на фоне применения антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствует позитивное изменение показателей поток-зависимой вазодилатации и снижение активности фактора фон Виллебранда в плазме крови, а также улучшение микроциркуляции, о чем свидетельствует увеличение доли пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.
Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микроциркуляции, уровнем фактора фон Виллебранда в плазме крови и показателем поток-зависимой вазодилатации у больных артериальной гипертонией 2-3 степени до лечения и после 24-недельного применения комбинированной антигипертензивной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
При эффективной антигипертензивной терапии происходит улучшение показателей функционального состояния эндотелия, микроциркуляторного русла, что сопровождается уменьшением уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови у больных артериальной гипертонией 2-3 степени.
У больных артериальной гипертонией 2-3 степени комбинация трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида оказывает более выраженное влияние, по сравнению с комбинацией
12 трандолаприла и гидрохлортиазида, на суточный профиль АД, состояние эндотелия и микроциркуляторного русла, причем в более ранние сроки лечения. 3. Динамическое определение фактора фон Виллебранда в плазме крови, коррелирующее с показателями поток-зависимой вазодилатации, наряду с динамическим определением гемодинамических типов микроциркуляции в процессе лечения больных артериальной гипертонией 2-3 степени является дополнительным критерием оценки эффективности проводимой антигипертензивной терапии. Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в лечебный процесс терапевтического отделения поликлиники и КБ № 85 Федерального медико-биологического агентства России, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».
Публикации.
Кириченко Л.Л., Королев А.П., Гацура СВ., Головкова О.Б., Королева М.В. «Применение комбинированных препаратов в антигипертензивной терапии». Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2007. - № 6. - С. 103 -108.
Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б. « Влияние комбинированного препарата Тарка на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией». Материалы IV Всероссийской научно -практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии». - 2008.- С. 48-49.
Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б. « Применение комбинированного препарата Тарка в сочетании с гипотиазидом при лечении больных артериальной гипертонией 2-3 степени». Материалы научно -практической конференции « 60 лет в науке и практике». - 2008.- С Л 01-102.
13 4. Кириченко Л.Л., Королев А.П., Головкова О.Б., Перепонов Ю.П. «Влияние комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией». Профилактика заболеваний и укрепление здоровья - 2008. - №6. - Приложение №1.- С.36.
Артериальная гипертония и эндотелиальная дисфункция
Эндотелий - представляет собой внутреннюю очень тонкую выстилку сосудов, соприкасающуюся непосредственно с кровью. Клетки эндотелия перекрывают друг друга по краям, что обеспечивает клеточный резерв для поддержания непрерывности слоя при чрезмерном расширении сосуда или при других механических воздействиях, связанных с проведением пульсовой волны. Контакты между эндотелиальными клетками препятствуют прохождению через этот слой макромолекул [93,104].
В исследованиях R.F.Furchgott and J.V.Zawadzki (1980 г.), впервые определили самостоятельную роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия нейрогуморальных механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями" [137]. За последние 20 лет было доказано, что эндотелий — это отнюдь не пассивный барьер между органами и тканями, а активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН, а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей [2]. На сегодняшний день к основным функциям эндотелия относятся [6]: высвобождение вазоактивных агентов, обеспечивающих тонус сосудов (оксид азота, эндотелии, ангиотензин I, простациклин, тромбоксан); препятствие коагуляции (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует адгезии тромбоцитов к стенке сосуда); участие в фибринолизисе, синтезе простациклина и NO-естественных дезагрегантов, образование t РА (тканевого активатора плазминогена), экспрессии на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка способного связывать тромбин и гепариноподобные гликозаминогликаны; иммунные функции (представление антигенов иммунокомпетентным клеткам, секреция интерлейкина-1 (стимулятора Т-лимфоцитов)); ферментативная активность (экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток АПФ (конверсия A-I в А-П); участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (секреция эндотелиального фактора роста, секреция гепариноподобных ингибиторов роста); защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний. Эндотелий постоянно подвергается внешнему воздействию со стороны эндоваскулярных факторов, в ответ на которые синтезирует и выделяет вазоактивные субстанции. Выделяют три основных фактора, стимулирующих клетки эндотелия [2,143,148]: 1. скорость кровотока. Например при АГ поток крови, протекающий по сосуду в условиях повышенного АД, может повредить целостность эндотелиальной выстилки и привести к эндотелиальной дисфункции(ЭД); 2. циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.); 3. факторы тромбоцитарного происхождения, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин, фактор роста тромбоцитарного происхождения). Установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через освобождение сосудорасширяющих (фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I2 (PGI2), монооксид азота (N0), натрий-уретический пептид С типа, адреномедулин) и сосудосуживающих (эндотелии I, тромбоксан Аг, простагландин F2Q, эндопероксиды и ангеотензин II) факторов и модулирует сократительную активность гладкомышечных клеток [31,113,119,139,146]. В физиологических условиях существует равновесие между эндотелий-зависимыми релаксирующими агентами и вазоконстрикторными факторами [207]. При нарушении этого равновесия происходит локальный спазм и увеличение сосудистого тонуса. Кроме того существует система механических факторов, обеспечивающих ауторегуляцию сосудистого тонуса, основным компонентом которой является напряжение сдвига на эндотелии[134]. При изменении давления в сосуде и напряжении сдвига эндотелий обеспечивает стабилизацию кровотока за счет вазорелаксации или констриктивной реакции[115].
Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов приводит к дисфункции эндотелия, в результате чего возрастает тонус гладких мышц сосудов, и запускаются процессы сосудистого ремоделирования, одиним из проявлений которого является утолщение медии- среднего, мышечного слоя сосуда и соответствующее уменьшение диаметра просвета[157].
Артериолы, основной функцией которых является поддержание периферического сосудистого сопротивления, имеют мощную медию и относительно небольшой просвет, и за счет этого, даже незначительное сужение просвета (результат сосудистого ремоделирования) будет сопровождаться существенным ростом периферического сопротивления: уменьшение радиуса артериолы на 5% приведет к повышение сопротивления на 23% [6,120]. Повышение же сосудистого сопротивления, как хорошо известно, один из ключивых факторов становления и прогрессирования АД. Таким образом, замыкается порочный круг, когда оба патологических процесса стимулируют один другой [79,176].
Дуплексное сканирование плечевой артерии как неинвазивный метод определения дисфункции эндотелия
Клинический анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко проводили с применением многофункциональных полосок фирмы «Lachenea» (Чехия) для определения рН, глюкозы, общего белка, гемоглобина, желчных пигментов; осадок мочи исследовали под микроскопом «Биолам» (Россия). П. Клинический анализ крови проводили "с помощью гематологического автоматического анализатора «Medonic А-360» (Швеция). III. Биохимический анализ крови. Общий белок, креатинин, мочевину, мочевую кислоту, общий и конъюгированный билирубин, ACT, АЛТ, уровень глюкозы, общий холестерин, триглицериды определяли с помощью биохимических анализаторов «Arco», «Airon-200» (Италия), «Flexor РС AVL» (Австрия) с использованием реактивов фирмы «DiaSys» (Германия). а-липопротеиды (ЛПВП) определяли на фотометре КФК-3 (колориметр фотоэлектрический концентрационный) (Россия). Содержание р липопротеидов (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда: ХС ЛПНП = общий ХС - ХС ЛПВП - ХС ЛПОНП, где ХС ЛПОНП = триглицериды : 2,2. Индекс атерогенности = (общий ХС — ХС ЛПВП) : ХС ЛПВП IV. Электрокардиография в 12 стандартных отведениях регистрировалась на трехканальном аппарате «BIOSET — 3000». СМАД проводилось неинвазивным способом с помощью портативного регистратора АВРМ-02 (Meditech, Венгрия), осуществляющего регистрацию АД в диапазоне от 40 до 280 мм рт. ст. с точностью до ± 3 мм рт. ст. (2%) и ЧСС осциллометрическим методом. Точность измерения приборов Meditech подтверждена различными протоколами соответствия, приборы зарегистрированы и сертифицированы в России [18,33,40,190]. Исследование проводилось по стандартной методике [33]. Мониторинг АД начинали в 9:00 ч. Измерения осуществлялись каждые 15 минут в дневное время и 30 минут - в ночное время. Дневной и ночной периоды устанавливались для каждого пациента индивидуально в зависимости от ритма сна и бодрствования. СМАД проводили в течении 25 -27 часов. С учетом того, что сама процедура является стрессовым фактором для пациентов, первый час исследования в анализ не включался.
В течение суток пациенты вели дневник, в котором отражали физическую и интеллектуальную активность, время приема пищи и лекарственных препаратов, курение, время отхода ко сну и пробуждения, фиксировали неприятные ощущения с указанием точного времени их возникновения и прекращения.
Анализировались следующие показатели: усредненные значения САД, ДАД, ЧСС за сутки, в дневное и ночное время; вариабельность АД, представляющую собой стандартное отклонение САД и ДАД за сутки; временной гипертонический индекс (ВГИ), представляющий процентное отношение количества измерений, где САД 140 мм рт. ст. днем, и 125 мм рт. ст. ночью, а ДАД 90 мм рт. ст. и 85 мм рт. ст., соответственно, к общему числу измерений за время мониторирования. Для уточнения степени риска развития осложнений в утренние часы были проанализированы величина утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД и скорость утреннего повышения (СУП) АД в утренние часы (с 5 до 10 ч), которая рассчитывалась для САД и ДАД по формуле: V = (АД max. - АД min.)/T, где АД max. и АД min.-максимальное и минимальное АД за указанный период соответственно; Т — время повышения АД от минимального до максимального уровня [88]. За норму была принята СУП АД 10 мм рт. ст. для САД и 6 мм рт. ст для ДАД, а ВУП 56 мм рт. ст. для САД и 36 мм рт. ст для ДАД [33].
Также рассчитывали степень ночного снижения (СНС) для САД и ДАД, которые соответствовали процентному снижению среднего уровня АД в ночное время по отношению к среднему дневному значению [88]. В зависимости от величины СНС все обследованные больные были разделены на «дипперов» («dipper», ночное снижение АД составляло 10% — 20% от дневного), «нондипперов» («поп- dipper», ночное снижение АД 10%, но имело место), «овердипперов» («over-dipper», ночное снижение АД 20%) и «найтпиккеров» («night-peakers», повышение ночного АД по сравнению с дневным) [190,210].
Вариабельность АД оценивали по величине стандартного отклонения. Показатели вариабельности САД и ДАД (ВСАД и ВДАД) считали нормальными, если были получены следующие результаты:
Сутки День Ночь ВСАДммрт.ст. 15,2 15,5 14,8 ВДАДммрт.ст. 12,3 13,3 11.3 Причем этот показатель считали повышенным, если он превышал нормальные значения хотя бы за один период времени [18,33,210]. За повышенный уровень АД нами были приняты величины для средних показателей СМАД среднедневного АД 135/90 мм рт. ст., средненочного АД 120/75 мм рт. ст., среднесуточного АД 130/85 мм рт.ст. [82]. Значения среднедневного ВГИ более 50% при стабильно регистрируемом уровне среднедневного ДАД выше 90 мм рт. ст. свидетельствовали о наличии у пациента АГ. Значения среднедневного ВГИ не более 15-20% при среднедневном ДАД ниже 85 мм рт. ст. свидетельствовали о норме. Критерием для диагностики АГ по данным СМАД явилось превышение ВГИ для САД (ВГИ САД) в активный период более 40% и в пассивный период более 25%; превышение ВГИ для ДАД (ВГИ ДАД) в активный период более 30% и в пассивный период более 10% [190]. СМАД осуществлялось до начала проведения антигипертензивной терапии, через 4 и 24 недели от начала исследования. Определение уровня ФфВ осуществлялось в лаборатории Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина. Уровень ФфВ определяли с помощью количественного иммуноферментного метода на анализаторе "Vidas" ("Bivax", Франция). При этом взятие крови происходит венопункцией в 0,11 моль/л тринатрий цитрате с соблюдением соотношений объемов антикоагулянта и взятой крови. Взятие выполняется без использования шприца. Кровь центрифугируется для получения плазмы без тромбоцитов, затем переносится в пластиковую пробирку. Реактив для определения ФфВ представляет собой носитель твердой фазы, покрытый -моноклональными иммуноглобулинами против ФфВ. Принцип исследования сочетает двухшаговый иммуноферментный анализ с конечным флуоресцентным энзимсвязанным анализом. Результат автоматически рассчитывается прибором относительно калибровочной кривой.
Клиническая эффективность применения комбинации трандолаприла и верапамила СР (Тарка) с гидрохлортиазидом у больных АГ 2-3 степени
Как видно из табл. 16, при анализе исходного состояния микроциркуляции, нами выявлены существенные отклонения основных параметров ЛДФ- граммы от нормального уровня. Так, у больных с АГ 2 и 3 степени был снижен показатель микроциркуляции (ПМ) на 16,4% и 20,1% соответственно в сравнении с группой здоровых добровольцев, что объясняется преобладанием спастического и застойно - стазического ГТМ у больных АГ 2-3 степени. Снижение среднего квадратичного отклонения ПМ (а) у больных АГ 2-3 степени в сравнении с группой здоровых добровольцев на 30,6% у больных с АГ 2ст. и на 57,1% у больных с АГ 3 ст., свидетельствует о выраженности нарушений механизмов регуляции тканевого кровотока при АГ (р 0,05). Наши данные совпадают с результатами большинства исследований [48,49,61].
Существенные изменения были выявлены при анализе амплитудно-частотного спектра(АЧС) у больных с АГ 2-Зст. в сравнении с группой здоровых добровольцев, табл 17.
Как видно из таблицы 17. по мере прогрессирования заболевания происходит снижение амплитуды миогенных колебаний стенок сосудов (LF) у больных АГ 2 ст. на 31,6%, у больных АГ 3 ст. - 42,1% (р 0,01). Это по-видимому связано с включением объемзависимых механизмов при АГ, что приводит к уменьшению амплитуды колебаний кровотока в капиллярах. Так же снижение амплитуды LF может быть объяснено уменьшением количества функционирующих капилляров.
Диагностическое значение эндотелиальных колебаний (а-ритмы) заключается в оценке эндотелиальной дисфункции по относительному изменению амплитуд колебаний: происходит снижение эндотелиальных ритмов при АГ 2 и 3 ст. на 31,7% и 35,0% соответственно, в сравнении с контрольной группой (р 0,01), что подтверждает прогрессирование дисфункции эндотелия по мере увеличения степени АГ.
Амплитуда пульсовых колебаний (CF) была достоверно ниже у больных с АГ 2-3 ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев на 31,4% и 41,1% соответственно (р 0,01). Уменьшение амплитуды пульсовых колебаний по мере прогрессирования заболевания происходит за счет ремоделирования артериально-капиллярного русла, которое неизбежно приводит к нарушению распространения пульсовых волн от сердца к периферическим отделам системы кровообращения. Амплитуда быстрых колебаний (HF), связанных с дыхательными движениями, была достоверно выше у больных с АГ 2-3 ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев на 41,7% и 32,5% соответственно (р 0,01).
Резервные возможности кровотока у больных АГ2-3 ст. в сравнении с группой здоровых добровольцев были снижены, о чем свидетельствуют основные показатели окклюзионной пробы (ОП), таблица 18.
Как видно из табл. 18, у больных с АГ 2 ст. резерв капиллярного кровотока (РКК) снижен на 18,2% , у больных с АГ Зет. - на 22,0%, в сравнении с группой здоровых добровольцев (р 0,05). Таким образом, по мере эволюции заболевания капиллярный кровоток прогрессивно снижается. Так же у больных АГ 2-3 ст. мы наблюдаем снижение реактивности сосудов в ответ на окклюзию. Резерв оттока (РО), который характеризует состояние исходного кровенаполнения МЦР, у больных АГ 2ст. был снижен на 34,2% ,у больных с АГ Зет. - на 38,3%. Уменьшение данного показателя может быть объяснено нарастающими явлениями стаза, функциональным и морфологическим разрежением сети артериол и капилляров. Максимальное значение ПМ в процессе развития реактивной постокклюзионной гиперемии (ПМ макс.) у больных с АГ 2-Зст. снижено на 30,9% и 49,6% соответственно, что отражает недостаточную способность эндотелия реагировать на напряжение сдвига при явлениях стаза и застоя в венулярном звене по мере прогрессирования заболевания. Структура ГТМ до начала лечения по группам наблюдения представлена в табл. 19 Достоверных различий между показателями микроциркуляции по группам у больных с АГ нами не выявлено, тогда как в сравнении с группой контроля исходное значение показателей микроциркуляции у больных с АГ имели достоверные отличия. 5.2. Динамика микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени на фоне комбинированного лечения трандолаприлом с гидрохлоротиазидом. Исследование микроциркуляции у пациентов группы I проводилось до начала антигипертензивной терапии, через 12 и 24 недели лечения. На фоне лечения трандолаприлом в комбинации с гидрохлоротиазидом через 12 нед. наблюдения достоверных изменений показателей микроциркуляции не выявлено.
Исходное состояние микроциркуляции у больных АГ 2-3 степени
В работе изучалась эффективность применения комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом в сравнении с комбинацией трандолаприл, верапамил СР (Тарка) и гидрохлортиазид у больных с АГ 2-3 степени.
Антигипертензивное действие трандолаприла, верапамила СР и гидрохлортиазида достаточно хорошо изучено как при монотерапии, так и в комбинации друг с другом [62,64,66,78,108,133,142].
Согласно Рекомендациям Российского научного общества по изучению артериальной гипертонии основной целью лечения больных с повышенным АД является достижение "целевого" уровня АД и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).
Эксперты Европейских обществ кардиологов и гипертензии считают, что все основные классы антигипертензивных средств обеспечивают выраженное снижение риска ССО при АГ, причем между ними не было обнаружено значимых различий в отношении предупреждения развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых причин [220].
При этом современные требования к антигипертензивной терапии значительно шире, чем просто адекватное снижение АД. К числу этих требований относят коррекцию дисфункции эндотелия и нарушений в системе микроциркуляции [76,176,189]. Клиническая значимость этих эффектов достаточно велика. В настоящее время дисфункцию эндотелия рассматривают в качестве раннего маркера атеросклероза и атеротромбоза. Основным медиатором, определяющим функцию эндотелия, является оксид азота. В физиологических условиях NO препятствует развитию атеросклероза и атеротромбоза. Дефицит NO при некоторых патологических состояниях, таких как АГ, дислипопротенемия, ИБС, сахарный диабет, ожирение, хроническая почечная недостаточность, может приводить к запуску целого ряда процессов, ведущих к развитию атеросклероза, атеротромбоза и их осложнений. Таким образом, коррекция дисфункции эндотелия и восстановление синтеза NO являются важнейшими терапевтическими задачами [76,176].
Наиболее часто при АГ нарушается вазомоторный тонус, что проявляется усилением вазоконстрикции или ослаблением вазодилатации. Также изменяется структура прекапиллярных резистивных сосудов с увеличением соотношения толщина стенки/просвет, т. е. уменьшается эффективный диаметр микрососудов. Кроме того, при АГ сокращается число или уменьшается плотность микрососудов, что является важным патогенетическим механизмом повышения периферического сопротивления и неадекватной перфузии тканей за счет сокращения площади поверхности сосудов, обеспечивающей доставку кислорода, и увеличения диффузного расстояния между капиллярами и клетками [112,189]. Важное клиническое значение указанные нарушения имеют в системе микроциркуляции сердца, головного мозга и почек. Таким образом, препараты, способные корригировать дисфункцию эндотелия, нарушения в системе микроциркуляции, потенциально должны более эффективно предупреждать развитие ССО, чем средства, не обладающие перечисленными свойствами.
В ходе проведенного нами исследования подтверждены положительные клинический и антигипертензивный эффекты, как комбинации трандолаприла с гидрохлортиазидом, так и комбинации трандолаприл, верапамил СР (Тарка) и гидрохлортиазид. Многие полученные нами результаты полностью согласуются с имеющимися в литературе данными по этому вопросу[62,66,78,108,174].
Однако, при изучении литературы мы столкнулись с тем, что на сегодняшний день влияние комбинированной терапии в частности комбинаций трандолаприл с гидрохлортиазидом и трандолаприл, верапамил СР (Тарка) и гидрохлортиазид на состояние микроциркуляции практически не изучено, однако оно чрезвычайно важно, поскольку, являясь показателем адекватности перфузии органов и тканей, может объяснить несоответствие реального и ожидаемого снижения частоты ССО у больных АГ.
В экспериментальных работах на различных моделях АГ было показано, что АК уменьшают соотношение между толщиной стенки артериол и диаметром просвета и увеличивают плотность капилляров [216].
В процессе сосудистого ремоделирования ангиотензин II играет ключевую роль и это позволяет предположить, что препараты, блокирующие его эффекты, должны быть наиболее эффективными в плане нормализации структуры микрососудов. Но на практике ситуация выглядит неоднозначно. В экспериментальных работах на спонтанно гипертензивных крысах (SHR) ИАПФ достоверно уменьшали соотношение толщины средней оболочки к диаметру просвета сосуда. Кроме того, на фоне применения этих препаратов отмечено улучшение механических свойств сосудов и уменьшение выраженности фиброзных явлений. Похожие результаты получены и у больных АГ. В то же время, далеко не однозначно влияние иАПФ на рарефикацию микрососудов. Известно, что одной из функций ангиотензина II является стимуляция ангиогенеза, поэтому блокада его эффектов может привести к подавлению неоваскуляризации. Между тем, результаты проведенных в последнее время экспериментальных работ свидетельствуют о том, что ИАПФ увеличивают плотность капилляров у гипертензивных крыс, а в эксперименте in vivo стимулируют ангиогенез в ишемизированной конечности кролика. Объяснение этому несоответствию, скорее всего, следует искать в других механизмах действия иАПФ. Существуют доказательства, что эффект иАПФ на структуру микрососудов не зависит от степени подавления АПФ и влияния на РААС в целом, а опосредован ингибированием цинк-зависимых металлопротеиназ или стимуляцией брадикининовых рецепторов.
