Введение к работе
Актуальность проблемы: Эндоваскулярные методы лечения, такие как стентирование коронарных артерий, в настоящее время широко применяются для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС), однако рестенозирование в стенте является главным ограничением эффективности этого метода, и даже применение стентов с лекарственным покрытием не решило проблему окончательно (John A. Spertus et al, Feb 2005). В связи с этим, несомненно, актуальным является поиск новых предикторов развития рестеноза в стенте, в том числе генетических. Исследования влияния полиморфизма генов кодирующих различные ферменты и рецепторы на развитие рестеноза в стенте активно ведутся во всем мире. В настоящее время в развитии рестеноза в стенте известна роль полиморфизмов генов системы гемостаза (Kastrati A et al, 2000; Ortlepp JR et al, 2001), системы воспаления (Kastrati A et al, 2000; Chiou KR et al, 2005), ренин-ангиотензиновой системы (Ryu SK et al, 2002; Wijpkema JS et al, 2006), а также полиморфизмов Glu298Aps и –786T\C гена эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) (Humphries et al, 2002; Suzuki T et al, 2002; Colombo A et al, 2008). Известно, что окислительный стресс в стенке сосуда развивается сразу после ее повреждения и его признаки сохраняются на всех стадиях развития рестеноза в стенте, в том числе и на стадии неоинтимальной гиперплазии (пролиферация и миграция гладкомышечных клеток (ГМК) и синтез экстрацеллюлярного матрикса) (Ialenti A et al, 2001; Konneh MK et al, 1995), которая является ведущим механизмом формирования рестеноза после коронарного стентирования (Hoffmann R et al, 2000). Активные формы кислорода (АФК) участвуют в процессах роста, пролиферации, апоптоза и миграции сосудистых ГМК и фибробластов, модуляции функции эндотелия, включая эндотелий-зависимую дилятацию, и в модификации внеклеточного матрикса (Ana Fortuno et al, 2005). Известно, что АФК модифицируют агрегационные свойства тромбоцитов и являются медиаторами воспаления (Iuliano L et al 1997; Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., 1997; Robinson KA et al 1999), причем тромбоз и воспаление также играют важную роль в процессе рестенозирования. До настоящего времени системного подхода к изучению влияния полиморфизмов генов кодирующих основные антиоксидантные ферменты на процесс рестенозирования не было, что приобретает особую актуальность, учитывая их важную роль в механизмах развития рестеноза. В тоже время показано влияние функциональных полиморфизмов генов, кодирующих такие антиоксидантные ферменты, как каталаза (CAT), параоксоназа-1 (PON-1), эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), глутатионпероксидаза-1 (GPx-1), глутатион-S-трансфераза (GSTP), НАД/НАДФ-оксидаза (NAD(P)H) на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений (Zhou XF et al, Jan 2005; Bhattacharyya T. et al., 2008; Thomas M. Van Himbergen et al, 2005; Colombo MG et al, 2003; Schnabel R et al, 2005; Nemoto M et al, 2007; Fan M et al, 2006). Исходя из этого, в настоящей работе мы провели комплексную оценку влияния функциональных полиморфизмов генов антиоксидантных ферментов на частоту и степень рестенозирования после стентирования коронарных артерий с использованием непокрытых стентов, а также на интенсивность свободнорадикальных процессов в группах пациентов с рестенозом и без рестеноза.
Цель исследования: Выявление ассоциации полиморфизма генов антиоксидантных ферментов с риском развития рестеноза у пациентов после стентирования коронарных артерий непокрытыми стентами.
Задачи исследования:
-
Оценить взаимосвязь различных клинических факторов с частотой и степенью рестенозирования у больных после стентирования коронарных артерий непокрытыми стентами с использованием ангиографического количественного компьютерного анализа.
-
Определить показатели свободнорадикального окисления липидов (лаг-фаза окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП), уровень липопероксидов и малонового диальдегида (МДА) в ЛНП), активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови (GPx, супероксиддисмутазы (SOD), CAT) и изучить их взаимосвязь с ангиографическими параметрами поражения коронарных артерий.
-
Провести молекулярно-генетическую диагностику и определить частоту мутаций в генах CAT, PON-1, eNOS, GPx-1, GSTP, NAD(P)H в группе больных ИБС и проанализировать их распределение в группах пациентов с рестенозом в стенте и без рестеноза.
-
Сопоставить клинические, ангиографические и биохимические данные с результатами молекулярно-генетической диагностики.
Научная новизна исследования: Впервые показано, что свободнорадикальные процессы в большей степени выражены у пациентов с рестенозом, развившимся через 6 месяцев после стентирования коронарных артерий с использованием непокрытых стентов. Выявлены новые возможные факторы риска развития рестеноза в стенте у пациентов в российской популяции после стентирования коронарных артерий с использованием непокрытых стентов. Так выявлено, что полиморфизм Glu298Aps гена eNOS как отдельно, так и в комбинации с полиморфизмом –786T\C гена eNOS ассоциирован с риском развития рестеноза в стенте. Впервые показана ассоциация комбинации полиморфизмов L55M и Q192R гена PON-1 с риском развития рестеноза в стенте. Впервые показано влияние полиморфизма Pro198Leu гена GPx-1 на частоту и степень рестенозирования после стентирования коронарных артерий. Выявлено влияние полиморфизма Pro198Leu гена GPx-1 на активность эритроцитарной GPx у пациентов в российской популяции. Впервые показано влияние полиморфизма Pro198Leu гена GPx-1 на степень выраженности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Практическая значимость работы:
-
Выявлено, что полиморфизм Glu298Aps гена eNOS отдельно и в комбинации с полиморфизмом –786T\C гена eNOS, полиморфизм Pro198Leu гена GPx-1, а также комбинация полиморфизмов L55M и Q192R гена PON-1 ассоциированы с риском развития рестеноза в стенте, что позволяет их рассматривать в качестве возможных маркеров развития рестеноза после стентирования коронарных артерий непокрытыми стентами.
-
Показано, что несколько функциональных полиморфизмов в генах, кодирующих eNOS и PON-1, могут, как потенцировать, так и нивелировать действие друг друга, поэтому для оценки их суммарного действия необходимо определение влияния их сочетанного наследования у каждого пациента.
Внедрение результатов исследования: Результаты исследования используются в практической работе отдела проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий».
Апробация работы и публикации: Апробация диссертации состоялась 26 июня 2008 года на заседании межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий». По теме диссертации опубликовано 4 научные статьи, все в журналах рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 107 стр., состоит из 4 глав и разделов «Введение», «Выводы» и «Практические рекомендации», содержит 8 таблиц и 11 рисунков. Список использованной литературы содержит 149 источников.
![Влияние основного заболевания и антикоагулянтной терапии на течение и прогноз развития тромбоэмболии легочной артерии по данным пятилетнего проспективного наблюдения [Электронный ресурс]](/i/i/4420/181374.png "Влияние основного заболевания и антикоагулянтной терапии на течение и прогноз развития тромбоэмболии легочной артерии по данным пятилетнего проспективного наблюдения [Электронный ресурс] Соболев Владимир Владимирович")
![Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс]](/i/i/4292/191202.png "Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс] Морозов Сергей Владимирович")
