Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время известен ряд факторов, влияющих на безопасность лекарственных средств, однако считается общепринятым, что генетические особенности пациентов являются наиболее важными из них [Скакун Н.П., 1981; Соради И., 1984; Evans W.E., McLeod H.L., 2003; Середенин С.Б., 2004; Баранов В.С., 2004]. Это обусловлено тем, что до 50% всех неблагоприятных побочных реакций обусловлены генетическими особенностями пациентов, представляющими собой полиморфизмы генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры) или фармакодинамике (молекулы-мишени: рецепторы, ионные каналы, ферменты и т.д.) [Kalow W., 2005; Sjqvist F., Eliasson E., 2007; Кукес В.Г., 2007]. При этом наиболее подвержены генетическому полиморфизму изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в биотрансформации лекарственных средств, и, в частности CYP2D6 - главный фермент биотрансформации антидепрессантов [McLeod H.L., Evans W.E., 2001; Сычев Д.А., 2006; 2007; 2009], часто применяющихся в реальной клинической практике в связи с ростом частоты развития депрессивных синдромов [Александровский Ю.А., 1993; Дмитриева Т.Б., 1998], в значительной степени осложняющих течение соматических заболеваний (заболеваний сердечно-сосудистой системы, респираторных органов, ЖКТ и т.д.) [Смулевич А.Б., 2004; 2005; 2007]. В то же время, несмотря на внедрение в клиническую практику современных антидепрессантов новой генерации (ингибиторы обратного захвата серотонина), частота развития неблагоприятных побочных реакций при их применении остается высокой и достигает 20%, включая серьезные неблагоприятные побочные реакции, которые угрожают жизни пациентов (гипотония, нарушения ритма и т.д.) [Kumlien E., Lundberg P.O., 2010] и часто их можно расценить как генетически детерминированные [Meyer U.A., 2000; Rau T., et al 2004; Seeringer A., Kirchheiner J., 2008]. Поэтому актуальным является изучение влияния генетических факторов путем оценки ассоциаций между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, выявленных методом активного мониторинга [Bertilsson L. et al., 2002; Alexandrino-Silva C., et al., 2008; Mihaljevi-Peles A., et al., 2009]. Подобные исследования могут послужить основой для разработки индивидуализированного подхода к выбору как самих антидепрессантов, так и их режима дозирования, что будет способствовать повышению безопасности при проведении фармакотерапии [Sjqvist F., Eliasson E., 2007; Савельева М.И. и др., 2009; Cacabelos R., 2010] и являться путем к внедрению методологии персонализированной медицины в клиническую практику [Ginsburg G.S., McCarthy J.J., 2001; Zhou S.F. et al., 2008]. Однако внедрение подобных фармакогенетических исследований в широкую клиническую практику невозможно без знания о частотах аллельных вариантов гена CYP2D6 в различных этнических группах, особенно в условиях многонациональных регионов Российской Федерации.
Цель исследования. Целью данной работы явилась разработка подходов к повышению безопасности антидепрессантов в условиях реальной клинической практики, основанных на изучении полиморфизма гена CYP2D6.
Задачи исследования:
-
Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.
-
Оценить ассоциацию между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара методом активного мониторинга путем ретроспективного анализа историй болезни.
-
Оценить ассоциацию между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля методом активного мониторинга путем проспективного анкетирования пациентов.
-
Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4 в двух этнических группах коренного населения Карачаево-Черкесской Республики: карачаевцы, черкесы.
Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях реальной клинической практики, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.
Впервые в российской популяции пациентов обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара и стационара психиатрического профиля, зарегистрированных методом активного мониторинга (ретроспективный анализ историй болезни и проспективное анкетирование пациентов).
Впервые сопоставлены аллели и генотипы по CYP2D6 в различных этнических группах, проживающих на территории Карачаево-Черкесской Республики (карачаевцы, черкесы), при этом в изученных этнических группах не выявлено статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4.
Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с депрессивными синдромами для генотипирования по CYP2D6: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельного варианта CYP2D6*4 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов для выбора индивидуального режима дозирования и программы оценки за безопасностью.
На основании данных по генотипированию по CYP2D6 населения Карачаево-Черкесской Республики сформулировано положение об отсутствии необходимости коррекции региональных стандартов лечения депрессивных синдромов с учетом этнического состава данного региона.
Внедрение в практику. Результаты исследования (значение генотипирования по CYP2D6 для повышения безопасности применения антидепрессантов) внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН на клинической базе ГКБ № 23 им. Медсантруд.
Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту:
-
По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в т.ч. и серьезных.
-
В российской популяции пациентов имеется ассоциация между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара и стационара психиатрического профиля.
-
В этнических группах, проживающих в Карачаево-Черкесской Республике (карачаевцы, черкесы), нет статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4.
Личное участие автора.
Автором проведен анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений по электронной базе Росздравнадзора.
Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов многопрофильного стационара, получающих амитриптилин, и установлена причинно-следственная связь между развитием серьезных неблагоприятных побочный реакций и применением антидепрессанта амитриптилина.
Автор участвовал в заборе генетического материала.
Автором была выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов с помощью программ Biostat, Statistica 6.0.
Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова («01» октября 2010 г.), Российском съезде медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, май 2010 г.), 5-й международной конференции «Биологические основы чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, Клязьма, июнь 2010 г.), Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, июнь 2010 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН «Разработка и совершенствование фармакогенетических подходов к повышению эффективности и безопасности лекарственных средств» на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд».
Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 4 работы, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК России.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов и практических рекомендаций, а также приложений.
Работа изложена на 116 страницах компьютерного текста, содержит 15 таблиц, 8 рисунков. Список литературы включает 53 источника отечественной и 85 источников зарубежной литературы.
