Введение к работе
Актуальность исследования. К известным факторам риска развития жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти, кроме нарушений функции левого желудочка, сердечной недостаточности, ишемии и гипертрофии миокарда [Бокерия Л.А., 2000; Цфасман А.З., 2002], относят также и электрическую нестабильность миокарда, в качестве маркеров которой расценивают снижение вариабельности синусового ритма, увеличение продолжительности и дисперсии интервала QT [Шурыгина И.Д., Шубик Ю.В., 2008].
Нарушения липидного и углеводного обмена являются основополагающими причинами развития сердечно-сосудистых заболеваний и приводят к развитию электрической нестабильности миокарда. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, наблюдается резкое увеличение частоты внезапной смерти: у мужчин – на 50%, у женщин - на 300% чаще, чем у лиц без диабета, а также высокая частота аритмий [Сусеков А.В., 2005]. Электрическая нестабильность миокарда при сахарном диабете обусловливается развитием нейропатии и, в частности, вегетативной нейропатии сердца и сосудов [Редькин Ю.А., 2003], характеризующейся диффузным поражением вегетативной нервной системы, нарушениями ритма и проводимости, развитием кардиальной автономной нейропатии [Дорофеева Г.В., 2012], а также нарушением метаболизма кардиомиоцитов [Глинка И.В., 2006].
Метаболический синдром расценивается как неоспоримая причина роста частоты внезапной сердечной смерти, взаимосвязанной с изменениями вариабельности ритма сердца [Шляревский С.Р. и соавт., 2008]. Кроме того, наблюдающееся увеличение длительности интервала QT, а также QTс и дисперсии QT у больных с метаболическим синдромом также связано с риском развития жизнеопасных желудочковых аритмий [Рябыкина Г.В., 2010].
Роль дислипидемии как отдельного самостоятельного фактора риска увеличения аритмогенного потенциала сердца не признана. Однако данные об относительном преобладании симпатикотонии вследствие угнетения парасимпатического компонента вегетативной регуляции сердечного ритма при наличии ожирения [Кратнов А.Е. с соавт., 2011], а также рост риска внезапной смерти у больных с острым коронарным синдромом или ишемическим инсультом при внезапном прекращении приема статинов [Бугаенко В.В., Товстуха В.В., 2010], указывают на недостаточно изученную роль дислипидемии в развитии электрической нестабильности сердца.
Кроме того, остается недостаточно изученной и возможность фармакологической коррекции предикторов нарушений ритма сердца.
Работа выполнена в соответствии с тематикой научных исследований Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция повреждающих воздействий при гипоксическом, токсическом и радиационном воздействии» и «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номера государственной регистрации 0120000410303 и 01860049307).
Цель исследования: исследование влияния 3-оксипиридина малата и новых производных таурина на вариабельность сердечного ритма и показатели продолжительности интервала QT в условиях моделирования дислипидемии, гипергликемии и сочетанных метаболических нарушений.
Задачи исследования:
-
Исследовать влияние 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг) и соединений ЛХТК 655 (5,51 мг/кг) и ЛХТК 656 (5,83 мг/кг) на вариабельность ритма сердца и показатели интервала QT на фоне моделирования гипергликемии в эксперименте.
-
Исследовать влияние 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг; 10,6 мг/кг) на вариабельность ритма сердца, продолжительность и расчетные показатели интервала QT на фоне моделирования дислипидемии в условиях отмены ловастатина.
-
Изучить влияние 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг) и производных таурина ЛХТК 655 (5,51 мг/кг) и ЛХТК 656 (5,83 мг/кг) на некоторые показатели электрической нестабильности миокарда на фоне отмены ловастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений.
Научная новизна: Показано повышение вариабельности сердечного ритма, тонуса парасимпатического и ограничение активности симпатического компонентов вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне введения 3-оксипиридина малата в условиях моделирования гипергликемии в эксперименте, более выраженное, чем при использовании 3-оксипиридина сукцината в изученных дозах. На фоне применения 3-оксипиридина малата доказано уменьшение величины расчетных показателей интервала QT (QTd и QTdc), предотвращение снижения результирующих показателей вариабельности сердечного ритма, угнетения парасимпатической активности и смещения вегетативного баланса в сторону преобладания симпатикотонии, наблюдающихся при отмене ловастатина в условиях моделирования дислипидемии. Отмечено, что 3-оксипиридина малат в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений предотвращает активацию симпатической регуляции, нормализует вегетативный баланс, повышая вариабельность ритма сердца и активность парасимпатического компонента вегетативной регуляции, снижая величину QTd в большей степени, чем 3-окиспиридина сукцинат в изученных дозах.
Отмечено ограничение снижения результирующих показателей вариабельности сердечного ритма и вегетативного дисбаланса, предотвращение активации симпатической составляющей вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне введения производных таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 655 и ЛХТК 656 в условиях моделирования гипергликемии в эксперименте. Показано, что производное таурина ЛХТК 655 предотвращало снижение вариабельности ритма сердца, наблюдающееся в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений на фоне отмены ловастатина, за счет сохранения активности парасимпатического компонента и баланса парасимпатической и симпатической регуляции сердечной деятельности, а также ограничивало рост QTd. Продемонстрировано, что производное таурина ЛХТК-656 на фоне отмены ловастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений ограничивало снижение вариабельности ритма сердца, но не предотвращало смещения вегетативного баланса в сторону симпатикотонии из-за сохраняющейся активации симпатической и некоторого угнетения парасимпатической нервной системы.
Практическая значимость:
Результаты исследований являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейших клинических исследований эффективности применения 3-оксипиридина малата с целью профилактики развития электрической нестабильности миокарда на фоне гипергликемии, а также при сочетанных метаболических нарушениях и при дислипидемии в ситуациях с вынужденной отменой статинов.
Полученные результаты обосновывают перспективность дальнейших доклинических исследований эффективности соединений ЛХТК 655 и ЛХТК 656 для профилактики повышения аритмогенной готовности миокарда.
Положения, выносимые на защиту:
-
Моделирование нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте, в том числе, на фоне отмены ловастатина, сопровождается снижением вариабельности сердечного ритма со смещением баланса вегетативной регуляции в сторону симпатикотонии, а также ростом величины расчетных показателей интервала QT.
-
Применение 3-оксипиридина малата способствует повышению вариабельности сердечного ритма в условиях моделирования метаболических нарушений в большей степени, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах, снижая активность симпатического и повышая тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.
-
Из изученных соединений производные таурина ЛХТК-655 и ЛХТК-656 увеличивают вариабельность ритма сердца, ограничивают дисфункцию вегетативной нервной системы, снижая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, но, в отличие от 3-оксипиридина сукцината, не влияя на тонус парасимпатического компонента вегетативной регуляции.
Апробация работы:
Результаты работы доложены на: 10-м и 12-м Конгрессах российского общества Холтеровского мониторирования и неинвазивной элекрофизиологии (ROHMINE) (С.-Петербург, 2009; Москва, 2011); на 3-м Всероссийском Конгрессе «Клиническая электрокардиология» (С.-Петербург, 2009); на Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» и XII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Москва, 2012); на научной конференции XXXVII Огаревские чтения и конференциях молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета (Саранск, 2008-2013).
Публикации: По результатам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из них 2 - в электронных изданиях.
Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирован рисунками (22) и таблицами (13). Список использованной литературы включает 304 источника, из них 196 отечественных и 108 иностранных.
