Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1 Организация помощи и диспансерного наблюдения за больными гемофилией 15
1.2 Заместительная терапия и ее осложнения 21
1.3 Гемофилические артропатии: вопросы этиологии и патогенеза; проблемы лучевой и лабораторной диагностики; современная патогенетическая терапия 32
1.3.1 Современные представления об этиологии, патогенезе и основных проявлениях гемофилических артропатии 32
1.3.2 Методы лабораторной и лучевой диагностики гемофилических артропатии 3 6
1.3.3 Современные подходы к лечению гемофилических артропатии 40
Глава 2 Материалы и методы исследования 45
Глава 3 Общая характеристика наблюдавшихся больных 55
Глава 4 Организация работы Алтайского регионального гемофилического Центра
4.1 Структура Центра 60
4.2 Организация плановой помощи больным гемофилией 63
4.3 Организация экстренной помощи больным гемофилией 75
4.4 Оказание экстренной и плановой стоматологической помощи 77
4.5 Генетическая консультация и ее роль в снижении заболеваемости гемофилией 79
4.6 Повышение квалификации врачей по диагностике и лечению гемофилии 87
Глава 5 Заместительная терапия и ее осложнения 90
5.1 Применение криопреципитата и свежезамороженной плазмы; осложнения при их использовании 90
5.2 Система «один/два донора — один больной» 103
5.3 Высокоочищенные вирусинактивированные концентраты факторов свертывания 106
5.4 Вакцинопрофилактика 115
Глава 6 Современная диагностика и лечение гемофилических артропатий 117
6.1 Диагностика ранних поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией 117
6.1.1 Лабораторные методы диагностики гемофилических артропатий 117
6.1.2 Исследование внутрисуставной жидкости 128
6.1.3 Диагностические возможности и выбор методов лучевой диагностики гемофилических артропатий 134
6.2 Современные подходы к лечению гемофилических артропатий 167
6.2.1 Локальная инвазивная терапия 167
6.2.2 Хирургичская коррекция поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией 181
6.2.3 Хелаторная терапия 190
Глава 7 Организация работы и роль общества больных гемофилией 204
Заключение 207
Выводы 213
Практические рекомендации 215
Литература 217
Приложения 261
- Гемофилические артропатии: вопросы этиологии и патогенеза; проблемы лучевой и лабораторной диагностики; современная патогенетическая терапия
- Генетическая консультация и ее роль в снижении заболеваемости гемофилией
- Высокоочищенные вирусинактивированные концентраты факторов свертывания
- Хирургичская коррекция поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией
Введение к работе
Гемофилия - наследственный геморрагический диатез, характеризующийся тяжелыми рецидивирующими геморрагиями различной локализации, приводящими к тяжелой инвалидизации больных уже в раннем детском возрасте.
В течение последних 40-50 лет достигнуты значительные успехи в лечении и реабилитации больных гемофилией, в связи с чем снизилась их ранняя летальность и увеличилась средняя продолжительность жизни (Л. П. Папаян и соавт., 1967 - 1982; О. П. Плющ и соавт., 1976 - 1998, 2000; 3. С. Баркаган и соавт., 1980 - 1996; Ю. Н. Андреев и соавт., 1988,1991, 2002; А. Ballester et al., 1992; I. M. Nilsson, 1994; P. Mannucci, 1999).
Основой лечения этих больных является заместительная терапия гемопрепаратами, содержащими антигемофильные факторы. Она позволяет купировать кровотечения, в том числе, угрожающие жизни, проводить хирургические вмешательства и оказывать стоматологическую помощь в полном объеме. Однако применение плазмы и криопреципитата привело к развитию у мультитрансфузируемых больных целого ряда осложнений, прежде всего, вторичной иммунной патологии и инфицированию больных вирусами гепатитов, герпеса, цитомегаловирусами, а также ВИЧ и др. (Т. А. Андреева, 1987,1991; 3. С. Баркаган и соавт., 1988, 1994; Т. В. Голосова и соавт., 1990,1992,2000; Н. С. Епифанов, 1989, 1990; Е. И. Буевич, 1996; И. Б. Снегирева-Давыденко и соавт., 1996, 2002; Ю. Н. Кац, 2002; L. Aledort et al., 1985, 1999; J. Barbara, 1993; A. Adamowiez-Salach et al., 1998; M. Ragni, 1998; E. Berntorp et al., 1999). Чрезвычайно высокая зараженность больных гемофилией вирусами создает условия для появления и прогрессирования у них разнообразной вторичной иммунной патологии — температурных и аллергических реакций на введения антигемофильных препаратов, развитию иммунных тромбоцитопений и ингибиторов факторов свертывания, иммунных синовитов и др. Эти осложнения значительно затрудняют лечение
больных, снижают его эффективность и увеличивают затраты на реабилитацию пациентов (Б. В. Качоровский и др., 1987, 1991; Т. А. Андреева, 3. Д. Федорова, Т. М. Ханина, 1991; В. Д. Каргин, Л. В. Егорова и др., 1991, 1993, 1995 - 1997; 3. С. Баркаган, Е. И. Буевич, 1996; О. П. Плющ, Е. В. Журавлева и др., 1998; Е. Comprets, S. Jordan et al., 1981; С. Guerois et al., 1993; E. Duncan et al., 1995; E. Berntorp, 1997; I. Warrier et al., 1997, 1998; S. De la Iglesia et al., 1998; B. Fimbel et al., 1998; J. Goudemand, 1999; P. J. Fay et al., 1999; R. Nuss et al., 1999; Y. Fukuda et al., 2000). В последние годы наметились пути преодоления этих негативных осложнений - использование вирусинактивированных и рекомбинантных концентратов факторов свертывания, генопрофилактика и др.
Вместе с тем актуальными остаются вопросы снижения трансфузионной нагрузки на больных, их реабилитации и сохранения трудоспособности, профилактики и более успешной терапии осложнений гемофилии, в частности, тяжелых поражений опорно-двигательного аппарата.
Важнейшим этапом этой работы стало изучение механизмов прогрессирования гемофилических артропатии. Значительный вклад в расшифровку патогенеза поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией сделали сотрудники нашего центра. Так, в работах Л. П. Егоровой и 3. С. Баркагана (1969 - 1972), А. В. Чанцева (1994), Е...И. Буевича (1996), Д. В. Федорова (1996) была показана ранняя трансформация рецидивирующих гемартрозов в иммунный синовит; впервые обоснована роль гемосидероза внутрисуставных тканей в прогрессировании артропатии (Д. В. Федоров, 2000). Еще раньше в нашем центре впервые был описан и изучен вторичный ревматоидный синдром («синдром Баркагана — Егоровой»), получивший подтверждение в работах отечественных и зарубежных авторов (A. Cecada et al., 1984 и др.).
Выявление механизмов прогрессирования поражений суставов у больных гемофилией потребовало пересмотреть тактику диагностики и
лечения артропатий. Долгое время основным методом выявления патологии суставов была обычная рентгенография, но она оказалась малоинформативной на ранних стадиях процесса, не выявляет мягкотканных изменений, создает высокую лучевую нагрузку на больных. В связи с этим, в нашем центре было организовано систематическое использование УЗИ, компьютерной томографии, сцинтиграфии, магнитно — резонансной томографии суставов и других тканей, что было разработано в руководимом автором настоящей диссертации консультативно — методическом кабинете (В. В. Федоров, 1992; Е. И. Буевич, 1996; Д. В. Федоров, 1996; А. В. Брюханов, 1996; М. А. Мазырко, 2001).
Расшифровка механизмов прогрессирования гемофилических артропатий, успешная диагностика ранних воспалительно-деструктивных изменений в суставах потребовала пересмотра тактики лечения поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией - в практику работы центра была введена оригинальная методика локальной инвазивной терапии (Е. А. Распопова, 1991; А. В. Чанцев, 1994; Е. И. Буевич, 1996), впервые применена хелаторная терапия (Д. В. Федоров, 2000).
В настоящей работе обобщен 30-летний опыт диагностики и лечения поражений суставов и окружающих тканей при гемофилии, их предупреждения и реабилитации; организации работы гемофилического центра в регионе Западной Сибири.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
Создание и внедрение в практику системы оказания плановой и экстренной помощи больным гемофилией, а также их диспансеризации в условиях Западной Сибири.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Разработать принципы организации работы гемофилического центра на базе лечебного учреждения практического здравоохранения.
Разработать и внедрить в практику работы систему оказания круглосуточной экстренной и плановой помощи больным гемофилией.
Усовершенствовать лабораторный скрининг больных гемофилией (выявление вирусоносительства, иммунных и обменных нарушений).
Обосновать дифференцированный подход к лучевой диагностике поражений суставов при снижении лучевой нагрузки на
больных.
Обосновать необходимость учета интенсивности и объема заместительной трансфузионной терапии при гемофилии. Апробировать и внедрить в практику работы центра концентраты факторов свертывания.
Изучить роль вирусинфицированности в развитии патологии печени и иммунных нарушений.
Обосновать дифференцированный подход к комплексной терапии гемофилических артропатий (локальная инвазивная терапия, хелаторная терапия, хирургическая коррекция) по непосредственным и отдаленным результатам.
Установить роль общества больных гемофилией в социальной и медицинской реабилитации.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Разработано положение о регламенте работы центра, основные документы, используемые в работе с больными.
Разработана схема обследования опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией лучевыми методами с целью совершенствования диагностики артропатий и более точной оценки мягкотканных изменений.
Разработана, обоснована и внедрена в практику работы система лабораторного скрининга, в том числе, выявление сочетанной патологии гемостаза, состояния внутренних органов, в частности, гепатолиенальной системы, вирусной инфицированности больных. Выявлена взаимосвязь вирусной инвазии и развития вторичных иммунных нарушений у больных гемофилией.
На основе многолетних наблюдений автора проведена оценка эффективности комплексной терапии гемофилических артропатий с использованием локальной инвазивной терапии, хелаторной терапии, хирургической коррекции, при значительном снижении трансфузионной нагрузки на больных.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Разработана принципиальная схема организации работы гемофилического центра на базе лечебных учреждений органов практического здравоохранения в условиях Западной Сибири. Создан и функционирует региональный центр по диагностике и лечению нарушений гемостаза. Разработаны положение о центре, необходимая документация и регламент работы.
Предложена и апробирована оптимальная схема обследования больных гемофилией, включающая определение не только типа и степени тяжести гемофилии, но и другие возможные (сочетанные) формы нарушений гемостаза, выявление маркеров вирусинфицированности больных, а также
вторичных иммунных нарушений, утяжеляющих течение основного заболевания и снижающих эффективность лечения.
Разработана и внедрена в практику работы система круглосуточного оказания помощи больным гемофилией с применением современных средств заместительной терапии.
Установлены некоторые новые механизмы прогрессирования гемофилических артропатий, отражающие роль гемосидероза мягких тканей и развития вторичных иммунных нарушений в них. На основе этих данных обоснована и внедрена в практику лечения больных комплексная программа лечения гемофилических артропатий, включающая локальную инвазивную противовоспалительную терапию, хелаторную терапию, а также ортопедическую коррекцию.
Предложены новые методы лучевой диагностики с идентификацией гемосидероза и ранних воспалительных изменений в мягких тканях. Эти методы позволили значительно снизить лучевую нагрузку на больных.
ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.
Результаты работы центра внедрены в практику работы Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, гематологического кабинета городской больницы № 11, ортопедо-травматологических отделений городских больниц № 11 и № 12, гематологических детского и взрослого краевых отделений.
Полученные данные включены в учебные программы кафедр пропедевтики внутренних болезней, ортопедии и военно-полевой хирургии, лучевой диагностики, педиатрии ФУВа АГМУ.
На базе центра ежегодно проводятся циклы по усовершенствованию врачей гематологов, врачей-лаборантов, ортопедов-травматологов из регионов Сибири, Дальнего Востока и стран СНГ (Казахстан).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения работы доложены и обсуждены на конференциях «Молодежь — Барнаулу - 2001» (октябрь 2001) и «Молодежь - Барнаулу -2002» (ноябрь 2002 - работа отмечена первой премией жюри), итоговых научных конференциях ученых АГМУ (апрель 2002, апрель 2003), на заседаниях «I Сибирской школы-семинара по проблемам диспансеризации, лечения и реабилитации больных гемофилией» (Барнаул, 13-14 ноября 2002).
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликованы 7 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.
Диссертация изложена на 303 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 55 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 4 глав с изложением результатов исследований и наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (356 источников, в том числе 145 иностранных).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Квалифицированное оказание помощи больным гемофилией возможно в рамках регионального гемофилического центра, функционирующего на базе многопрофильного лечебного учреждения, являющегося клинической базой медицинского университета и располагающего оснащенной лабораторией гемостаза. При правильной организации этой работы большинство геморрагических эпизодов и осложнений может быть купировано в амбулаторных условиях, т.е. без госпитализации больных.
Выявлена высокая степень инфицированности больных вирусами гепатитов. Показано возможное влияние вирусной инвазии на развитие патологии печени, а также на формирование и прогрессирование вторичных иммунных нарушений.
Внедрение новых методов лучевой диагностики позволило значительно снизить нагрузку рентгеновскими лучами на больных и повысить выявляемость ранних мягкотканных проявлений артропатий.
Использование в лечении больных гемофилией локальной инвазивной противовоспалительной терапии позволяет снизить тяжесть и частоту рецидивирования гемартрозов, частоту их госпитализаций, а также значительно уменьшить объем трансфузионно-заместительной терапии.
Применение хелаторной терапии в амбулаторных условиях позволяет значительно уменьшить воспалительный процесс в суставах, число рецидивов гемартрозов, улучшить ближайшие и отдаленные результаты реабилитации больных с гемофилическими артропатиями.
Лечение тяжелых деформирующих гемофилических артропатий с использованием аппаратов внешней фиксации позволяет восстановить опорную функцию конечности, суставную щель, а также объем движений. При этом частота рецидивирования гемартрозов в корригированный сустав снижается в 5,6 раз, что приводит к снижению частоты госпитализаций и уменьшению объемов гемотрансфузий.
Активная работа общества больных гемофилией помогает в решении вопросов социальной помощи и медицинской реабилитации больных.
Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней АГМУ (зав. каф. - д. м. н., проф. Е. И. Буевич; ректор - д. м. н., проф. В. М. Брюханов) и в Федеральном Академическом центре по диагностике и лечению нарушений гемостаза (научный руководитель - член —
корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, д. м. н., профессор 3. С. Баркаган).
Выражаю искреннюю признательность за товарищескую помощь и совместные исследования профессорам Е. А. Распоповой, В. В. Федорову, Д. В. Федорову, сотрудникам центра к. м. н. Е. Ф. Котовщиковой, к. м. н. А. Н. Мамаеву, к. м. н. Г. В. Сердюк, к. м. н. Г. А. Сухановой, к. м. н. Ю. Н. Кац, к. м. н. М. А. Мазырко, к. м. н. Д. Ф. Михалькову, сотрудникам лаборатории гемостаза Т. А. Лапшиной и Т. Г. Усовой (зав. лабораторией гемостаза при ЦНИЛ АГМУ - д. м. н., профессор А. П. Момот), медицинской сестре кабинета по лечению больных гемофилией Т. В. Переваловой.
Выражаю благодарность моим научным руководителям и учителям профессорам Евгению Ивановичу Буевичу и Зиновию Соломоновичу Баркагану за постоянный интерес к работе, ценные советы и замечания.
Гемофилические артропатии: вопросы этиологии и патогенеза; проблемы лучевой и лабораторной диагностики; современная патогенетическая терапия
Поражение опорно-двигательного аппарата занимает одно из ведущих мест в клинической картине гемофилии, прогрессирует с возрастом и является одной из основных причин инвалидизации больных (Э. 3. Новикова и соавт., 1967-1982; М..А. Ясиновский и соавт., 1973; О. П. Плющ, 1986; Ю. Н.Андреев, 1988, 2002; 3. С. Баркаган, 1980, 1988; Л. П. Папаян, 1987; Е. А. Распопова, 1991; А. В. Чанцев, 1994; Е. И. Буевич, 1996; Д. В. Федоров, 1996, 2002; L. Dussaussois et al., 1992; I. Dzianaj et al., 1995; L. How et al., 1998 ).
Наиболее часто у этих больных поражаются коленные, голеностопные, локтевые суставы, реже тазобедренные, плечевые и лучезапястные. Распространенность, частота и выраженность геморрагии в суставы, как и тяжесть других проявлений гемофилии, находятся в прямой зависимости от дефицита факторов VIII или IX — чем тяжелее гемофилия, тем раньше возникают гемартрозы (3. С. Баркаган, Е. Я. Суховеева и соавт., 1969-1994; М. А. Ясиновский, 1973; Л. П. Егорова, 1973; Э. 3. Новикова, 1982; О. П. Плющ и соавт., 1986; Е. А. Распопова, 1991; Е. Rodriguez-Merchan, 1996; Н. Eickhoff et al., 1998; М. Funk et al., 1998; R. C. Ljuing, 1998).
Первые кровоизлияния в суставы большинство авторов связывают с травмой (3. Д. Федорова, 1977). Чаще всего уже после 4-5 кровоизлияний в суставах развивается гиперплазия синовиальной оболочки с трансформацией рецидивирующего гемартроза в хронический постгеморрагический иммунный синовит, который становится основой для дальнейшего прогрессирования гемофилической артропатии (Ю. Н. Андреев, 1988, 2002; Е. А. Распопова, 1991; Е. С. Вишневская, 1992; А. В. Чанцев, 1994; Е. И. Буевич, 1996; Н. Stein, R. Duthie, 1981; L. P. Battistella, 1998; L. How et al., 1998).
В результате рецидивирующих кровоизлияний и иммуно-воспалительных процессов синовиальная оболочка разрыхляется, интенсивно васкуляризуется, увеличивается по своей площади, вследствие чего легко травмируется измененными краями костей, хрящевыми отломками, ущемляется между костями, а также подвергается внешним механическим воздействиям. В результате этих процессов формируется так называемый «синдром западающих оболочек», что приводит к повторным кровоизлияниям не только при обычных нагрузках, но и в покое (Л. Е. Скляренко, 1986; 3. С. Баркаган, 1980-1988; А. В. Федоров, 1982; Е. А. Распопова, 1991; Е. И. Буевич, 1996; J. Luck et al., 1989; L. How et al., 1998).
Таким образом, измененная синовиальная оболочка становится основным источником геморрагии в сустав. Это подтверждается тем, что после ранней синовэктомии повторные кровоизлияния в тот же сустав, как правило, не наблюдаются (Ю. Н. Андреев, 1988; Е. А. Распопова, 1991; А. Chemis et al., 1998; J. Luck, С. Kasper, 1989; A. Miranda et al., 1998).
Рецидивирующие кровоизлияния в суставы сопровождаются локальным нейтрофилезом и выходом в синовиальную жидкость плазменных белков и лизосомальных ферментов, что способствует лизису хрящей и формирует условия для прогрессирования вторичного асептического воспаления в суставе - синовита (В. Н. Павлова, 1980; Ю. Н. Андреев, 1988; Е. А. Распопова, 1991; Т. С. Таранина и соавт., 1991; Е. С. Вишневская, 1992; А. В. Чанцев, 1994; Е. И. Буевич, 1996; Е. Rodriguez-Merchan, 1994, 1996; Н. Eickhoff, 1998).
Таким образом, патологический процесс в суставах при гемофилии уже на ранних стадиях формирования гемофилических артропатий приобретает иммуно-воспалительный характер. В исследованиях, проведенных сотрудниками нашего центра, было показано, что у больных гемофилией с прогрессирующими артропатиями в сыворотке крови выявляются ревматоидный фактор, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов и С-реактивного белка, а в пораженных суставах определяется гиперфиксация альбумина, меченного I131, что характерно для иммунного синовита (3. С. Баркаган и соавт., 1969-1980; Л. П. Егорова, 1969-1973; А. В. Чанцев, 1994; Е. И. Буевич, 1996). В 12% случаев происходит формирование вторичного ревматоидного синдрома, впервые описанного 3. С. Баркаганом (1969) и Л. П. Егоровой (1973).
Морфологической основой и одним из важнейших факторов прогрессирования гемофилических артропатий является гемосидероз внутрисуставных тканей (Т. С. Таранина и соавт., 1991; А. В. Брюханов и соавт., 1996; Д. В. Федоров, 2000; Н. Eickhoff et al., 1998; Е. С. Rodrigues-Merchan, 1994).. Гистологические исследования синовиальной оболочки, полученной после синовэктомии, показывают значительные внутритканевые отложения гемосидерина, что способствует ее гиперплазии, провоцирует развитие вторичного иммунного воспаления и рецидивы кровоизлияний в суставы (Ю. Н. Андреев, 1988, 2002; Т. С. Таранина и соавт., 1991; Е. А. Распопова, 1991; В. В. Федоров, 1992; Д. В. Федоров, 2000). Накопление гемосидерина происходит, в первую очередь, в синовии. По мере прогрессирования, этот процесс распространяется на периартикулярные ткани, связочный аппарат и суставные хрящи (А. В. Брюханов и соавт., 1996).
Накопление в клетках гемосидерина приводит к необратимому повреждению их молекулярных структур, что связано с патогенным воздействием избытка железа, способного инициировать свободнорадикальные реакции, являсь катализатором окислительных процессов на уровне биологических молекул, включая ДНК (S. Т. Singer et al., 1999). Это, в конечном итоге, ведет к воспалительно-склеротическим процессам в пораженных тканях (С. Cross et al., 1987; J. Marx, 1996).
Патогенетической роли гемосидероза внутрисуставных тканей в прогрессировании гемофилических артропатий, а также методикам консервативного лечения гемосидероза посвящены работы сотрудников нашего центра (Д. В. Федоров, 3. С. Баркаган, Е. И. Буевич, 2000,2001).
Результатом длительно текущего хронического синовита являются глубокие деструктивные изменения со стороны хрящей и связочного аппарата, что приводит к рубцовой облитерации суставной полости, клинически проявляющейся тугоподвижностью суставов, с развитием фиброзных, реже костно-фиброзных анкилозов (Е. А. Распопова, 1991; Е. С. Вишневская, 1992; В. В. Федоров, 1992; А. В. Чанцев и соавт., 1994 А. В. Брюханов и соавт., 1996; Н. Stein et al., 1981; Е. Rodriguez-Merchan, 1996).
Генетическая консультация и ее роль в снижении заболеваемости гемофилией
В настоящее время достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении гемофилии. Однако до сих пор не существует методов коррекции аномального гена у больного или гетерозиготного носителя, поэтому большое внимание уделяется вопросам генопрофилактики. Основным ее методом является медико-генетическое консультирование, которое позволяет выявить носителей патологического гена и профилактировать рождение больных гемофилией.
В Алтайском крае вопросами медико-генетического консультирования занимается краевая медико-генетическая консультация, которая согласно Приказа МЗ России № 316 от 31.12.1993 получила статус межрегиональной.
Руководителем межрегиональной медико-генетической консультации к. м. н. А. М. Никоновым совместно с сотрудниками гемофилического Центра проведены широкомасштабные исследования по изучению эпидемиологии, особенностям наследования и распространения гемофилии в Алтайском крае. Итогом работы стало создание регистра семей больных гемофилией, определение частоты гемофилии А и В в популяции края, определение и обоснование потребности в медико-генетическом консультировании и ДНК-диагностике семей больных гемофилией.
По данным популяционно-генетических исследований частота гемофилии А в популяции жителей Алтайского края составила 1 случай на 6327 родившихся живыми мальчиков. Гемофилия В встречается в 8 раз реже, и составляет 1 случай на 50617 мальчиков. Эти показатели несколько выше, чем в других регионах России и некоторых странах (см. таблицу 4): В последние годы отмечается рост числа больных в популяции Алтайского края, что связано, в первую очередь, с миграцией семей из других регионов Сибири, Дальнего Востока и Казахстана. Рост числа семей больных гемофилией поставил задачу установить реальную потребность в медико-генетическом консультировании и пренатальной диагностике.
При современном уровне рождаемости и частоте гемофилии теоретически следует ожидать появление в Алтайском крае ежегодно не менее 4 новых случаев заболевания. Учитывая, что по данным популяционно-демографических исследований на одну семью больного гемофилией приходится, примерно, 4 женщины детородного возраста, являющимися обязательными или возможными носительницами, ежегодно абсолютное число впервые нуждающихся в консультировании составит не менее 16.
Основной задачей медико-генетической консультации является диагностика гетерозиготного носительства.
Известно, что вероятность гетерозиготного носительства, равную 100%, имеют облигатные носители - это консультируемые женщины, являющиеся дочерьми больных гемофилией, женщины с двумя и более больными сыновьями, или с одним больным сыном при имеющемся случае заболевания в семье (брат, дядя и другие родственники по восходящим или боковым линиям родословной). Однако чаще всего за консультацией обращаются вероятные, факультативные носители — женщины с больным сыном и родственницы пробанда по материнской линии, не имеющие больных сыновей. Кроме того, учитывая Х-сцепленный рецессивный тип наследования заболевания, возможна передача мутантного гена по материнской линии на протяжении ряда поколений без проявления своего действия у лиц женского пола, что создает специфические проблемы при генетическом прогнозировании в семьях. В таких случаях данных родословной недостаточно, чтобы установить гетеро- или гомозиготность консультируемой женщины.
Распространенным методом диагностики гетерозиготного носительства является определение прокоагулянтной активности фактора VIII (в норме ф. VIII:C составляет 50 — 200%). Известно, что у гетерозигот отмечается снижение уровня ф.УШ:С в среднем в 2 раза, т.е. до 25 — 100%, но в связи со значительным его колебанием у здоровых людей это уменьшение не выходит за пределы нижней границы нормы. Поэтому данный признак может иметь определенное диагностическое значение в ограниченном числе случаев, и не всегда позволяет ответить на вопрос о гетерозиготном носительстве каждой конкретно консультирующейся женщины.
Были обследованы 127 семей больных гемофилией А, в которых были обнаружены 99 облигатных и 376 вероятных носительниц детородного возраста; в 20 семьях больных гемофилией В было выявлено 15 облигатных и 41 вероятных носительниц. В среднем на одну семью с гемофилией А приходится 0,79 облигатных и 3,0 вероятных носительниц, а с гемофилией В — 0,75 облигатных и 2,05 вероятных носительниц. Частота гетерозиготного носительства в популяции Алтайского края составляет для гемофилии: А 1 случай на 4149 женского населения, а для гемофилии В — 1 случай на 3 2468 женщин; а предполагаемое число гетерозигот (из расчета на 1 5 О О 000 женского населения) 362 для гемофилии А и 46 для гемофилии В С -Никонов, 1999).
Для выявления гетерозиготного носительства применяется также иммунологический метод, основанный на регистрации отношения активности фактора VTII:C к его антигену в плазме носителя. По некоторым данным, иммунологический подход способен обеспечить выявление носительства более чем в 90% случаев. Данный метод нами не апробирован и не использовался.
Высокоочищенные вирусинактивированные концентраты факторов свертывания
С 2000 года Алтайский гемофилический Центр был включен в число четырех ведущих лечебно-профилактических специализированных учреждений страны с централизованным обеспечением препаратами концентратов факторов свертывания. Для заместительной терапии мы использовали препараты фактора VIII - «Koate-HP» и «Koate-DVI» фирмы «Bayer», «Immunate» и «Hemofil-M» фирмы «Baxter»; препараты фактора IX «Aimafix» (производства института серовакцин, Италия) и «Immunine» фирмы «Baxter». Эти препараты высокой степени очистки, прошедшие процедуру двойной вирусной инактивации.
На лечение этими препаратами, в первую очередь, были переведены дети и подростки, больные, неинфицированные вирусами гепатитов, а также жители отдаленных населенных пунктов, где оказание медицинской помощи быстро и в полном объеме с использованием традиционных криопреципитата и свежезамороженной плазмы затруднено. Последней категории больных концентраты факторов свертывания выдавались на руки с подробными инструкциями по их дозированию, приготовлению и введению. Большинство из этих пациентов, а также члены их семей, обучены методике внутривенных инфузий. Такие больные, находящиеся на домашнем лечении, имеют возможность начать заместительную терапию в ранние сроки, при появлении первых же признаков начинающегося кровотечения или сразу же после получения бытовых или профессиональных травм. Выраженный эффект раннего начала заместительной терапии отмечен во многих наших работах, публикациях отечественных и зарубежных авторов (Е. И. Буевич, 1996; О. П. Плющ и др., 1986, 1997; 3. Д. Федорова и др., 1991; I. М. Nilsson, 1994; J. Lusher, С. Abilgaard et.al., 1995; J. Lucher, 1998;). Наличие и хранение препаратов дома особенно важно для жителей отдаленных населенных пунктов, которые зачастую не имеют материально-технической возможности добираться в гемофилический Центр при каждом геморрагическом эпизоде. Кроме того, быстрый гемостатический и анальгетический эффекты способствуют их более успешной социальной и трудовой адаптации, что, несомненно, крайне важно для этой категории больных, являющихся инвалидами с ранних детских лет. Введение в терапевтический арсенал концентратов факторов свертывания, а также практики «домашнего» лечения позволило многим из наших больных вести активный образ жизни — поступать в ВУЗы, участвовать в конкурсах и предметных олимпиадах в других городах и регионах, найти достойную работу.
Кроме того, концентраты факторов свертывания успешно были использованы для купирования профузных почечных и желудочно-кишечных кровотечений в 10 случаях, лечения и удаления зубов - 20 больным. С использованием фирменных препаратов осуществлена профилактика кровотечений в послеродовом периоде у 2 женщин-кондукторов гемофилии с уровнем фактора VIII - 8 — 10%; выполнены реконструктивные операции на суставах у 8 больных с тяжелыми формами гемофилических артропатий, по 2 операции у женщин, страдающих гемофилией, оперативное лечение врожденного гидронефроза у ребенка 3 лет, удаление субдуральной гематомы у ребенка 9 месяцев, лечение 2 забрюшинных гематом и 2 гемотораксов. Приводим ряд клинических примеров.
Больной Б. Д., 17лет, поступил в детское ортопедо-травматологическое отделение с диагнозом: гемофилия В, тяжелая форма; множественная гемофилическая артропатия: остеоартрозы плечевых, локтевых, голеностопных и правого коленного сустава; деструктивный остеоартроз левого коленного сустава, вальгусная деформация левой нижней конечности; нарушение функции суставов 2 — 3 степени. Хронический гепатит В и С. В отделении пациенту была проведена коррекция положения оси нижней конечности с одновременным наложением аппарата Волкова-Оганесяна в дистракционном режиме. В день операции за час до вмешательства введено 3000 ЕД концентрата фактора IX «Aimafix», через 12 часов - повторно 1200 ЕД; на вторые сутки заместительная терапия проводилась в том же объеме. Снижение суточной дозы препарата начали с 3-х суток; введение концентрата фактора закончили на 5-е сутки. Во время операции гемостаз достаточный, каких-либо побочных эффектов на введение препарата не было. Послеоперационный период протекал без осложнений и через 1,5 месяца аппарат был демонтирован. По результатам контрольного рентгенологического исследования суставная щель сохраняет заданные параметры (рис. 5). Клинически — ось левой нижней конечности вернулась в естественное физиологическое положение, опорная функция — с полной нагрузкой, объем движений в суставе восстановился. Следует добавить, что последующий год наблюдения пациент не обращался за помощью по поводу кровоизлияний, болевого синдрома или нарушения функции этого сустава. Кроме того, молодой человек поступил в медицинский университет и успешно обучается на лечебном факультете.
Хирургичская коррекция поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией
Проблема совершенствования восстановительного ортопедо-хирургического лечения является ключевой в ведении больных гемофилией (Ю. Н. Андреев, 1988, 1991, 2002; С. А. Садков, 1984, 1996; Е. А. Чанцева /Распопова/ и др., 1991).
Первые локальные воздействия и аппаратные коррекции в нашем центре были предприняты более 30 лет назад (Л. П. Соков, Е. А. Кочетков, 1974; Е. А. Чанцева и др., 1976-1982).
В работе Алтайского регионального центра применялись следующие методики восстановительного ортопедо-хирургического лечения: синовэктомия стандартная и в модификациях, этапные гипсования, апппаратные коррекции. В ходе работы были усовершенствованы известные и разработаны и внедрены в практику новые методы ортопедических вмешательств (Е. А. Распопова /Чанцева/, 1991).
Синовэктомия — впервые предложена Storti et al. (1969-1975), в нашей стране выполнена Ю..Н. Андреевым (1975-1986) и Е. А. Чанцевой и др. (1976-1981).
В нашем центре за период 1976-1991 г.г. синовэктомия выполнена у 33 больных гемофилией А на 38 суставах. У 10 больных выполнена стандартная синовэктомия. У 23 больных (28 суставов) с далеко зашедшими артрозами, выраженным фиброзом и контрактурами в комплексе с синовэктомией использованы другие оперативные пособия (удаление из полости суставов отторгшихся хрящей, осколков костной ткани и свертков крови, иссечение изъеденных и рубцово измененных крестовидных связок и др.). Для мобилизации оперированного сустава и восстановления суставной щели вслед за синовэктомией 5 больным был наложен аппарат Волкова-Оганесяна. Модификация техники оперативного вмешательства при далеко зашедших стадиях процесса стала основой для разработки методики синовэктомии с декомпрессивной капсулотомией и хейлэктомией (Изобретение № 4616547/30-14(167138), СССР, 1989г., Е. А. Распопова и соавт.).
Синовэктомия позволяет купировать рецидивы кровоизлияний в суставы. Однако большой объем оперативного вмешательства в последующем нередко осложнялся развитием мощного спаечного процесса с ограничением опорно-двигательной функции конечности. Кроме того, сама техника операции не позволяла восстанавливать суставную щель и возвращать суставу объем движений. В результате этого методика синовэктомии не использовалась нами почти 10 лет. Однако в 2001 году в связи с появлением артроскопической техники и высокоактивных концентратов факторов свертывания А. В. Чанцевым была выполнена первая артроскопическая операция на коленном суставе у женщины, страдающей гемофилией В (подробнее — см. главу 5.3).
Вторым методом хирургического лечения гемофилических артропатий, использованным в нашем центре, была этапная гипсовая коррекция контрагированных суставов.
В нашем центре были выполнены этапные гипсовые коррекции 84 суставов у 56 больных. У 39 (69,6%) из 56 больных удалось исправить вертикальную ось и восстановить опорную функцию конечности, несколько повысить ее функциональные возможности. Положительные результаты такого лечения были связаны еще и с тем, что коррекция применялась, в основном, в случаях с сохранной рентгенологической суставной щелью (не менее 1,5 мм) и возможностью движений в коленных суставах не менее 80 (т. е., 50% от нормы), а в голеностопных и локтевых - более 41-60. У остальных 17 (30,4%) больных положительный эффект был кратковременным и при очередных гемартрозах контрактуры и другие деформации конечности рецидивировали, вторично нарушалась ее опорная функция. Даже у тех 39 больных, у которых нам удалось добиться восстановления опорной функции конечностей, движения в суставах оставались ограниченными, что вело к неустойчивости походки и возникновению повторных кровоизлияний, после которых у 12,4% больных вновь возникли рецидивы контрактур с ограничением движений, в среднем, на 8% большим, чем исходные. Таким образом, этапная гипсовая коррекция приемлема при отсутствии глубоких артрогенных изменений в суставах. Однако, она нередко ведет к медленному и явно недостаточному восстановлению функции сустава, а сам процесс продолжительной иммобилизации конечности нередко способствует развитию циркуляторно-трофических изменений в тканях и псевдоопухолей. В частности, вследствие длительного обездвиживания конечности и сдавления мягких тканей в гипсовой повязке создаются условия для прогрессирования остеопороза и мышечной атрофии. Крайне отрицательно сказывается и то, что при проведении такого лечения нет возможности проводить разработку движений в суставах иммобилизированной коенчности (Е. А. Распопова, 1991). В связи с низкой эффективностью, возможными осложнениями и появлением новых эффективных методов коррекции пораженных суставов этапная гипсовая коррекция в настоящее время практически не используется. Поиски и разработки новых эффективных методов коррекции гемофилических поражений опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией привели к необходимости использования аппаратов внешней фиксации. Основными показаниями для использования аппаратов были: Сгибательные, разгибательные и смешанные контрактуры суставов. 1. Внутрисуставные и околосуставные патологические переломы контрагированной конечности. 2. Эквинусные деформации стоп, коррекция после ахиллопластики. 3. Коррекция функции сустава и статики конечности после синовэктомии и других оперативных вмешательств на суставах. 4. «Нестабильная и неопорная» конечность при множественных артропатиях и мышечных атрофиях. Аппаратные коррекции были проведены у 51 больного (62 сустава) за 1986 - 1991 г.г. За последние 3 года (2000 - 2002) в центре проведено 6 аппаратных коррекций деструктивно-геморрагических остеоартрозов коленных суставов. Все оперативные вмешательства выполнены с использованием высокоочищенных концентратов факторов свертывания. Серьезных осложнений не было ни в одном случае. Последующие наблюдения за больными в течение 2 — 3 лет показало, что рецидивов кровоизлияний в корригированные суставы не было, восстановленная опорно-двигательная функция конечности сохраняется в полном объеме. Наблюдение за больными продолжается.
Похожие диссертации на Методология оказания экстренной и плановой помощи на основе диспансеризации больных гемофилией в условиях Западной Сибири (по результатам работы алтайского регионального гемофилического центра)
