Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Глава 2. Материалы и методы исследования 22
2.1 Материал исследования 22
2.2. Методы исследования 25
2.2.1 Клиническая диагностика МС иНАЖБП 25
2.2.2 Исследование биохимических показателей крови 26
2.2.3 Инструментальная диагностика 27
2.2.4. Ультразвуковое исследование печени по стандартной методике 27
2.2.5. Определение количественных индексов, характеризующих эхогенность паренхимы печени 31
Определение гепаторенального индекса 31
Определение печеночно-венозного индекса 33
2.2.6. Методика ультразвукового исследования сосудов брахиоцефальной области 34
2.2.7. Компьютерная томография органов брюшной полости 36
2.2.8 Статистическая обработка результатов 37
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 38
3.1 Результаты применения стандартной методики ультразвукового исследования с целью верификации НАЖБП 38
3.1.1 Клиническая характеристика пациентов 38
3.1.2 Результаты стандартного ультразвукового исследования органов брюшной полости 40
3.1.3 Результаты стандартного ультразвукового исследования органов брюшной полости 3.2 Результаты ультразвукового исследования с оценкой гепаторенального индекса с целью диагностики НАЖБП 43
3.3 Результаты ультразвукового исследования с оценкой печеночно-венозного индекса 51
3.4 Сравнительный анализ диагностической эффективности двух методов ультразвуковой диагностики НАЖБП с помощью расчета количественных индексов, характеризующих паренхиму печени 56
3.4. Исследование взаимосвязи развития НАЖБП и сердечно-сосудистой патологии 62
Заключение 72
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы 91
- Клиническая диагностика МС иНАЖБП
- Определение количественных индексов, характеризующих эхогенность паренхимы печени
- Результаты стандартного ультразвукового исследования органов брюшной полости
- Сравнительный анализ диагностической эффективности двух методов ультразвуковой диагностики НАЖБП с помощью расчета количественных индексов, характеризующих паренхиму печени
Клиническая диагностика МС иНАЖБП
Таким образом, развитие гіАЖБП и прогрессирование жирового гепатоза в стеатогепатит значительно увеличивает риск развития заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистой патологии, ассоциированных с высокой частотой летальных случаев. А часто наблюдаемое сочетание СД 2 типа и гіАЖБП еще в большей степени увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [19,67,97].
В связи с этим, раннее выявление гіАЖБП и мониторинг прогрессирования жирового гепатоза в стеатогепатит является крайне актуальной задачей, решение которой позволило бы снизить потери от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе, и среди пациентов с сахарным диабетом.
Диагностика гіАЖБП на сегодняшний день осуществляется клиническими, лабораторными и инструментальными методами (лучевая диагностика и биопсия печени), заключается в исключении других причин, которые бы могли вызвать жировой гепатоз, подтверждении лабораторными методами метаболических нарушений и лучевыми методами наличия морфологических изменения ткани печени (гепатомегалия, изменения плотности и структуры паренхимы печени) [29,53,101,110,138].
К наиболее известным неинвазивным интегральным методам диагностики гіАЖБП относятся SteatoTest и расчет FLI («жирового индекса печени») [77,113]. Существуют данные о том, что результаты двух этих тестов хорошо согласуются [127], SteatoTest, являясь в меньшей степени экономически доступным, не имеет диагностических преимуществ перед
FLI. Для расчета FLI [53,54] учитывается уровень сывороточных триглицеридов, индекс массы тела, уровень сывороточной гамма-глутамил-транспептидазы и окружность талии.
Наибольшего успеха в создании неинвазивных технологий диагностики диффузных поражений печени достигла компания BioPredictive (Франция), которой разработаны следующие методики: FibroTest, защищенная международным патентом №1311857, выданным European Patent Office 01.03.2006, предназначенная для определения наличия и степени фиброза печеночной ткани; FibroMax, который является сочетанием пяти неинвазивных тестов: FibroTest (диагностика фиброза печени), SteatoTest (диагностика жировой дегенерации печени), ActiTest (оценка некровоспалительной активности), AshTest (диагностика алкогольного стеатогепатита у пациентов, злоупотребляющих спиртными напитками), NashTest (диагностика неалкогольного стеатогепатита у пациентов с метаболическим синдромом). FibroMax включает в себя десять сывороточных маркеров, также при этом учитывается возраст, пол, вес и рост пациента и на основе расчета прогностических индексов делается вывод о наличии и степени стеатоза, наличии стеатогепатита, определяется степень фиброза печеночной ткани [66].
Создание подобных технологий, основанных на учете сывороточных маркеров патологии, является перспективным в виду того, что за период, истекший с момента разработки системы FibroTest и FibroMax было выявлено достаточно много новых маркеров, отражающих изменения, происходящие в печени при развитии стеатоза и стеатогепатита: различные факторы роста, регулирующие ангиогенез, фиброгенез, гепатоциты, иммунокомпетентные клетки, факторы траскрипции, регулирующие метаболизм жира в гепатоцитах, получены новые сведения о сетевом взаимодействии цитокинов. Новые знания о роли перечисленных факторов в развитии НАЖБП могут быть использованы как основа разработки новых способов, диагностических панелей для выявления стеатоза и стеатогепатита. Особенности клинического течения НАЖБП таковы, что у большинства пациентов отсутствуют жалобы и изменения лабораторных показателях даже при развитии стеатогепатита. Более чувствительными в выявлении жировой инфильтрации печени являются лучевые методы.
Лучевые методы (ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) широко используются для уточнения диагноза НАЖБП, проведения дифференциальной диагностики. Данные методы позволяют верифицировать гепатомегалию, косвенно оценить степень стеатоза печени и зарегистрировать формирование портальной гипертензии. В целом методы лучевой диагностики дают возможность сделать заключение о жировой инфильтрации печени в тех случаях, когда накопление жира происходит не менее чем, в 1/3 печеночных клеток [56,62,64,68,119].
Ультразвуковое исследование печени является наиболее доступным и безопасным исследованием, позволяющим диагностировать изменения характерные для жировой инфильтрации печени, однако диагностическая эффективность данного метода ограничена в виду отсутствия специфичной симптоматики [1,50,56,62,69,106,107,108,118,128]. Диагностическая эффективность ультразвукового исследования в выявлении НАЖБП может быть повышена путем применения эхоконтрастных веществ. Так, в исследовании Lijima Н. и соавторов (2007) были продемонстрированы возможности данного в дифференциации нормальной печени, стеатогепатоза и стеатогепатита с точностью 100%. Кроме этого существует подход заключающийся в расчете гепаторенального индекса (HRI), который определяется как отношение интенсивности печени и паренхимы почки на эхограммах [131,135].
Определение количественных индексов, характеризующих эхогенность паренхимы печени
Мы с целью совершенствования ультразвуковой диагностики НАЖБП разработали и апробировали метод оценки эхогенности печени, в котором в качестве эталона эхогенности используется эхогенность просвета сосуда, а именно воротной вены.
В предлагаемом нами способе области интереса в печени выделяются и оцениваются также как при описанном выше определении гепаторенального индекса (Рис. 4 (а)). Для оценки эхогенности сосуда (воротной вены) выделялась зона интереса в просвете воротной вены без захвата стенки сосуда, в среднем ROI вены составляла 0,5 см2 (Рис. 4 (б)). Для количественной оценки эхогенности использовали определение медианы на полученных гистограммах уровней яркостей. Для вычисления печеночно-венозного индекса (ПВИ) определяли отношение медианы интенсивности эхосигнала печени к медиане интенсивности эхосигнала в просвете сосуда.
Для расчета HRI и ПВИ использовали разработанное в ФГБОУ ВПО ХГУ им. Н.Ф. Катанова программное обеспечение ЭВМ «Количественная оценка эхогенности внутренних органов при ультразвуковом исследовании» (свидетельство о государственной регистрации № 2015612287 от 17.02.2015).
Исследование проводилось на ультразвуковых сканерах Philips En Visor, Philips HD 11 ХЕ (Philips, Нидерланды), мультичастотным линейным датчиком (7-12 МГц). Современные мультичастотные датчики позволяют получать качественные изображения на различной глубине сканирования сосудов.
Исследование брахиоцефальных сосудов проводилось в горизонтальном положении пациента, лежа на спине с валиком под плечами, с умеренным запрокидыванием головы. Исследование сонных артерий проводилось в В-режиме, по ходу грудинно-ключично-сосцевидной мышцы с обеих сторон, с оценкой геометрии сосуда, состояния стенки артерии, наличия изменения в просвете сосуда, а так же с использованием допплеровских методик [21].
Измерение диаметра просвета артерий проводилось в перпендикулярной плоскости, с углом сканирования близким к 90, что минимизирует погрешности измерения. Осмотру подлежали общая сонная на всем протяжении, внутренняя сонная артерия от бифуркации до входа в череп, позвоночная артерия на протяжении V1-V2 сегментов, и конечно, луковица общей сонной артерии. Определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) в сонной артерии проводилось по дальней (по отношению к датчику) стенке артерии на протяжении дистального сантиметра общей сонной артерии (Рис. 5). Критерием неизмененной интимы считали значение 0,9 мм [31]. Оценивались изменения адвентиции артерии, структура и гомогенность комплекса интима-медиа.
При проведении допплерографии с измерением количественных показателей кровотока, обязательно соблюдалась коррекция угла сканирования. При этом оценивались не только абсолютные показатели кровотока, но и их асимметрия в парных сосудах. Допустимая асимметрия кровотока для общей сонной артерии - не более 40%, для внутренней сонной артерии и позвоночной артерии не более 30%. Индекс периферического сопротивления (ПИ) оценивался как критерий изменения эластичности стенки артерий на фоне диффузного поражения. При наличии признаков стенозирующего атеросклероза оценивалась структура атеросклеротической бляшки, распространенность и локализация поражения стенки сосуда, и осложнения в структуре бляшки. Оценка степени стеноза артерий проводилась на основании планиметрических измерений, по площади и диаметру просвета сосуда, а также допплерографическая оценка стеноза при невозможности визуализации зоны стеноза. При выявлении патологической извитости сонных артерий, определялась гемодинамическая значимость стеноза в месте извитости, редукция кровотока в дистальных отделах артерии.
Всем больным была проведена компьютерная томография на аппарате Aquilion 16 фирмы Toshiba. При исследовании использовали стандартный протокол обследования брюшной полости. Больного укладывали на стол на спину, в положении рук за головой. На пульте управления выбирали программу «ABDOMEN». После этого производили топографическое сканирование области живота для определения зоны интереса. После определения врачом границ исследования выполняли послойное спиральное томографирование в рамках следующих технических параметров: напряжение на трубке 120 KV, сила тока 220 мА, толщина среза 3 мм.
На полученных сканах оценивали следующие количественные параметры: рентгеновскую плотность печени, размеры правой и левой долей, общий объем паренхимы печени, рентгеновскую плотность селезенки. 2.2.8 Статистическая обработка результатов
Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 8.0. Применялись непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (25-й и 75-й процентили). Достоверность различий оценивали по критерию Манна-Уитни. Взаимосвязь между признаками оценивалась методом ранговой корреляции по Спирмену (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Оценивали показатели диагностической эффективности методов (чувствительность, специфичность, точность прогностическая значимость положительных и отрицательных результатов теста), для выявления оптимального уровня количественного диагностического критерия использовали ROC-анализ.
Результаты стандартного ультразвукового исследования органов брюшной полости
Установлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь между денситометрическими показателями паренхимы печени по данным КТ и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий. Клиническое значение выявленной связи заключается в том, что с нарастанием степени жировой инфильтрации печени увеличивается толщина КИМ. Аналогичные закономерности установлены и для индекса ПВИ, о чем свидетельствует положительная корреляционная связь.
Требующим дополнительных изучений фактом, является существование такого явления как популяционный диморфизм МС, то есть существование различий в распространенности и выраженности МС в разных этнических группах. Существование данного явления установлено и на территории Республики Хакасия [48]. Исследование частоты встречаемости признаков метаболического синдрома среди коренного и пришлого населения Республики Хакасия, проведенное Бойко С. А., продемонстрировало разницу между частотой выявления избыточной массы тела, гипертриглицеридемии и артериальной гипертензии среди пришлого населения по сравнению с коренным населением [10]. Поэтому одной из задач нашего исследования стало выявление новых фактов, свидетельствующих о наличии популяционного диморфизма МС, на основании оценки различий в частоте встречаемости и выраженность ультразвуковых симптомов, отражающих изменение внутренних органов и артериальных сосудов (на примере сонных артерий)
Средний возраст пациентов с МС составил 50 (42-53) лет и был достоверно выше возраста пациентов в контрольной группе 43 (36-49) лет (табл.1). Мужчины в исследуемых группах были сопоставимы по возрасту, женщины с МС синдромом были достоверно старше женщин контрольной группы (49 (45-53) лет и 43 (36-50) лет, соответственно). В обеих группах преобладали женщины (табл.1). В виду того, что доля мужчин включенных в исследование, была значительно меньше, чем женщин, анализ показателей в зависимости от полового признака мы сочли нецелесообразным. Так как значения ОТ, используемые для включения в группу исследования, различаются у мужчин и женщин, то сравнение показателя проводилось только в группе женщин.
Антропометрические показатели пациентов исследуемых групп закономерно статистически значимо различались по окружности талии и ИМТ (достоверно выше данные показатели были в группе у пациентов с МС). У больных МС, относящимся к пришлому населению, установлено более выраженное висцеральное ожирение, на основании более высоких значений показателей ОТ и ИМТ (табл. 17). контрольной группы. Показатели ХС ЛПНП, ТГ и глюкозы у пациентов с МС были статистически выше, чем в группе контроля (табл. 18), как среди пришлого населения, так и среди коренного населения. Не смотря на большую выраженность висцерального ожирения у пришлых жителей, статистически значимых отличий в уровнях показателей липидного спектра и глюкозы не установлено. Возможно, этот факт является отражением популяционного диморфизма МС среди жителей Республики Хакасия. Уровень ХС ЛПВП не отличался во всех исследуемых группах.
Частота выявления отдельных компонентов МС в группах коренного и пришлого населения различалась статистически не значимо (табл. 19). Анализ частоты встречаемости комбинаций 2 и более компонентов МС выявил, что в обеих группах преобладал многокомпонентный МС, при этом случаи выявления МС с сочетанием двух компонентов в группе коренного населения встречались статистически значимо реже, по сравнению с пришлыми жителями.
При анализе антропометрических показателей и результатов биохимического анализа крови были выявлены статистически значимые положительные корреляционные связи между ИМТ и уровнем глюкозы крови и ТГ. Между значениями ОТ и всеми показателями биохимического анализа крови выявлены статистически значимые корреляционные связи, за исключением показателя ХС ЛПВП (Таблица 20). Установленная нами взаимосвязь между ОТ, характеризующей висцеральный тип ожирения, и всеми показателями биохимического анализа крови, подтверждает его роль в формировании метаболического синдрома. Таким образом, полученные результаты говорят о том, что количество висцеральной жировой ткани клинически значимо для оценки риска формирования проявлений метаболического синдрома. контрольной группы. Установлено, что значения медианы толщины КИМ у пациентов с МС, как в группе пришлого населения, так и в группе коренного превышают пороговое значение нормы - 0,9 мм. Нами установлены статистически значимо более высокие значения показателя толщины КИМ у пациентов с МС, относящихся к коренному населению, по сравнению с пришлыми жителями ( 0,001).
Известно, что толщина комплекса интима-медиа увеличивается с возрастом, причем темпы увеличения данного показателя отличаются в зависимости от половой принадлежности [8,139].
Нами установлены аналогичные закономерности. Во всех исследуемых группах женщин наблюдалось закономерное увеличение толщины КИМ с возрастом. При этом у больных с МС во всех возрастных группах показатели толщины КИМ были статистически значимо выше, чем в группе контроля. Важным фактом, который нам удалось установить, является наличие более высоких уровней толщины КИМ в группе женщин-хакасок с МС по сравнению с женщинами пришлого населения в анализируемых возрастных группах (табл.22), несмотря на то, что выраженность висцерального ожирения в группе коренных жителей статистически значимо ниже.
Сравнительный анализ диагностической эффективности двух методов ультразвуковой диагностики НАЖБП с помощью расчета количественных индексов, характеризующих паренхиму печени
Согласно этому, при использовании HRI получено 37 положительных результатов, из них все расцениваются нами как истинно положительные результаты. Отрицательных результатов было всего 69, из них 10 расцениваются нами как ложноотрицательные по отношению к диагностике НАЖБП и обусловлены наличием низких значений HRI при денситометрических показателях печени по данным КТ менее 50 HU. Больная часть ложноотрицательных результатов выявлены в подгруппе с выраженным снижением СКФ в 6/8 случаев.
В целом, ультразвуковое исследование с использованием HRI в качестве инструмента для количественной оценки эхогенности печени, обладает низкой чувствительностью (78,7%) и высокой специфичностью (100%) в диагностике НАЖБП. Высокая специфичность обусловлена, по нашему мнению, учетом клинических критериев НАЖБП, а именно то, что они основаны на исключении пациентов с вирусными, лекарственными и токсическими гепатитами, исключение случаев алкоголизма. Во всех перечисленных выше ситуациях диагноз НАЖБП отклоняется, а признаки жировой инфильтрации печени считаются обусловленными наличием данных заболеваний.
При использовании в качестве диагностического критерия НАЖБП ПВИ распределение результатов выглядело следующим образом: положительных результатов, т.е ПВИ 3,46 и выше, было выявлено 58, из них 4 наблюдения расценены нами как случаи ложноположительных результатов. ЛП результаты были у 3 пациентов с МС и 1 пациента контрольной группы, у которых высокие значения ПВИ сочетались с нормальными денситометрическими характеристиками ткани печени по данным КТ. Отрицательных результатов было выявлено 48, из них 3 ложноотрицательных. Ложноотрицательные результаты были получены при исследовании 3 пациентов с 1 степенью жировой инфильтрации по данным КТ.
В целом разработанный способ обладает высокими показателями диагностической эффективности, как чувствительностью (93%), так и специфичностью (92%).
Таким образом, разработанный способ диагностики НАЖБП позволяет эффективно выявлять данное заболевание у пациентов с МС при исключении других причин жировой дистрофии печени согласно клиническим рекомендациям. Количественным критерием диагностики НАЖБП является печеночно-венозный индекс рассчитываемый при постпроцессорной обработке ультразвукового изображения. Значения ПВИ 3,46 и выше расцениваются как диагностический критерий НАЖБП.
Для выявления взаимосвязи между наличием лучевых признаков НАЖБП и развитием патологии сердечно-сосудистой системы был выполнен корреляционный анализ результатов КТ, УЗИ с определением ПВИ и HRI и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий по данным дуплексного сканирования сосудов брахиоцефальной области. Установлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь между денситометрическими показателями паренхимы печени по данным КТ и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий (г=-0,67, р=0,045). Клиническое значение выявленной связи заключается в том, что с нарастанием степени жировой инфильтрации печени увеличивается толщина КИМ. Аналогичные закономерности установлены и для индекса ПВИ, о чем свидетельствует положительная корреляционная связь (г=0,74, р=0,041). Кроме этого при разделении пациентов с МС на две подгруппы: (1) пациенты с МС в сочетании с НАЖБП и пациенты с МС без НАЖБП нами установлены более низкие значения толщины КИМ у пациентов без НАЖБП (Рис. 17).
Толщина КИМ в зависимости от наличия НАЖБП. : Р -уровень статистической значимости отличий показателей больных МС в сочетании с НАЖБП и без нее (р=0,054); Рь уровень статистической значимости отличий показателей в контрольной группе и у больных с МС в сочетании с НАЖБП (р 0,001); Р2- уровень статистической значимости отличий показателей в контрольной группе и у больных с МС в сочетании с НАЖБП (р=0,043). Различия, выявленные при статистическом анализе, не расцениваются как статистически значимые, однако разница в величине медианы показателя КИМ в подгруппах составила 0,09 мм, что может иметь клиническое значение в виде увеличения риска развития сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с МС в сочетании с НАЖБП [118,126,128,139,140]. Полученные нами данные согласуются с рядом исследований в ходе которых выполнено аналогичное сравнение [70,]
Требующим дополнительных изучений фактом, является существование такого явления как этнический полиморфизм МС, то есть существование различий в распространенности и выраженности МС в разных этнических группах. Существование данного явления установлено и на территории Республики Хакасия. Исследование частоты встречаемости признаков метаболического синдрома среди коренного и пришлого населения Республики Хакасия, проведенное Бойко С.А. (2008), продемонстрировало разницу между частотой выявления избыточной массы тела, гипертриглицеридемии и артериальной гипертензии среди пришлого населения по сравнению с коренным населением. Поэтому одной из задач нашего исследования стало выявление новых фактов, свидетельствующих о наличии этнического полиморфизма МС, на основании оценки различий в частоте встречаемости и выраженность ультразвуковых симптомов, отражающих изменение внутренних органов и артериальных сосудов (на примере сонных артерий).
Антропометрические показатели пациентов исследуемых групп демонстрировали более выраженное висцеральное ожирение в группе пришлого населения, на основании более высоких значений показателей ОТ и ИМТ. Всем пациентам было выполнено цветное дуплексное сканирование сонных артерий и ультразвуковое исследование органов брюшной полостию Установлено, что значения медианы толщины КИМ у пациентов с МС, как в группе пришлого населения, так и в группе коренного превышают пороговое значение нормы - 0,9 мм. Нами установлены статистически значимо более высокие значения показателя толщины КИМ у пациентов с МС, относящихся к коренному населению, по сравнению с пришлыми жителями ( 0,001).
Более выраженное утолщение КИМ у коренных жителей относится еще к одному проявлению популяционного диморфизма метаболического синдрома у жителей Хакасии. Известно, что увеличение общего толщины КИМ ассоциируется с высоким риском острых сосудистых эпизодов, особенно ишемического инсульта. Согласно этому, можно предположить, что хакасы, страдающие МС, имеют более высокий риск развития сердечнососудистых заболеваний. По данным крупных многоцентровых исследований различие в толщине КИМ в 0,1 мм ассоциируется с увеличением риска развития инфаркта миокарда с 10% до 15%. По нашим данным отличия в значениях медианы толщины КИМ у коренного и пришлого населения Хакасии, страдающих МС, составляют 0,1 мм и более. По нашему мнению, такая разница имеет клиническую значимость и свидетельствует о более высоком риске развития инфаркта миокарда в данной группе.
При анализе данных компьютерной томографии и ультразвукового исследования печени с определением ПВИ установлена более высокая частота НАЖБП среди коренных жителей, что может быть одним из проявлений, этнического полиморфизма метаболического синдрома и требует дальнейшего изучения.
Нами установлено, что объем талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин, использованный как показатель висцерального ожирения, ассоциируется с риском утолщения внутренней оболочки сонных артерий, как у коренного (OR=5,89; 95%ДИ (2,32-6,43)) так и у пришлого (OR=2,74; 95%ДИ (1,32-3,12))населения Хакассии. При этом у коренных жителей показатель отношения шансов более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель среди пришлых жителей, что свидетельствует о более высоком риске атеросклеротических изменений сосудов у хакасов при одинаковой выраженности абдоминального ожирения.
Наличие лучевых признаков НАЖБП по нашим данным также ассоциируется с риском утолщения КИМ в обеих этнических группах. При этом группа коренных жителей характеризовалась более высоким риском атеросклеротических изменений сосудов при наличии НАЖБП (OR=4,94; 95%ДИ (2,52-5,93)),чем пришлое население (OR=2,59; 95%ДИ (2,32-3,32))
Таким образом, нами получены дополнительные сведения, свидетельствующие о наличии явления популяционного диморфизма метаболического синдрома у жителей Хакасии. В том числе и в формировании изменений артериальных сосудов, приводящих к развитию сосудистых осложнений, а именно - утолщение КИМ. Выявленные нами различия являются одним из оснований для разработки персонифицированных подходов для диагностики, профилактики и лечения МС у жителей Хакасии.
