Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Экспериментальная медико-биологическая оценка и разработка методов применения липосомальных глазных капель циклоспорина Майчук, Дмитрий Юрьевич

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Майчук, Дмитрий Юрьевич. Экспериментальная медико-биологическая оценка и разработка методов применения липосомальных глазных капель циклоспорина : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.00.08 / МНТК "Микрохирургия глаза".- Москва, 1997.- 24 с.: ил. РГБ ОД, 9 98-8/485-8

Введение к работе

Актуальность применения иммуносупрессантной терапии в офтальмологии обоснована в исследованиях последних лет, показавших трудности как в области кератопластикрг, так тт в лечении воспалительных заболеваний, в основе которых лежат иммунные нарушения. В работах С.Н. Федорова и З.И. Мороз (1995, 1996) подчеркивается, что несмотря на успехи микрохирургической техники, кератопластика остается серьезной проблемой грансплантации в офтальмологии. К числу наиболее важных факторов риска этторжения трансплантата относится васкуляризация роговицы (Р. А. Гундорова и соавт. 1995; В.Г. Копаева и соавт. 1995; С.Н. Федоров и соавт. 1996). Необходимость иммуномодулирующей терапии вытекает из научных ісследований по увеитам (Н.С. Зайцева, 1995), симпатической офтальмии Л.Т. Архипова, 1995), хирургии катаракты (Э.В. Егорова и соавт. 1996).

Среди важнейших достижений офтальмологии за последние 25 лег в збласти фармакологии B.Gloor (1990) называет препарат циклоспорин, как гаиболес мощный иммуносупрессант.

Циклоспорин (Cyclosporin Л, CsA) представляет собой мощный элективный иммуносупрессивный препарат, широко применяющийся в общей рансплантологии для профилактики реакции отторжения, и в лечешш юспалительных заболеваний. Выраженное терапевтическое действие риклоспорина было отмечено при различных состояниях с доказанным или ірсдполагаемьім иммунопатологическим механизмом развития.

В офтальмологической практике циклоспорин начал применяться в 80-х одах при кератопластике и в лечешш воспалительных и аллергических аболевапий глаз, в патогенезе которых лежат нарушения иммунной системы.

Основными лекарственными формами циклоспорина в общей іедициііской практике и в офтальмологии остаются капсулы и пероральный іаствор (Сандиммун, Sandoz, Швейцария). Из-за значительных колебаний во сасывании и выведении, дозы подбирают индивидуально в соответствии с

клинической реакцией, переносимостью и показателями концентрации препарата в крови.

В офтальмологической практике циклоспорин оказался высоко эффективным при кератопластике в условиях риска отторжения трансплантата (Т.М. Radda et al. 1984; M.W.Belin et al. 1989; CD.Herbot et al. 1989; J.Hill 1989, 1994; JJBrown et al. 1995) и в лечении многих воспалительных и аллергических заболеваний глаз в патогенезе которых лежат нарушения иммунной системы: увеиты передние, средние и задние (R.B.Nussenblatt et al. 1983-1996; L.Caspers-Velu et al. 1989; L.SAtmaca et al. 1994; I.Kotter et al. 1996), хориоидиты (A.G.Secci et al. 1990; P.L.Hooper et al. 1991), кератиты (J.TXeigner et al. 1990), язва роговицы (J.CHill, P.Potter 1987), склериты (D.Wakefied ct al, 1989), весенний кератоконъюнктивит (D.BenEzra et al. 1986, 1988; A.G.Secci et al. 1990) и другие аллергические конъюнктивиты (G.S.Scwartz et al. 1991; MMochzuki 1992), сухой кератоконъюнктивит (R.A.Laibowitz et al. 1993; K.Gunduz et al. 1994; B.LReis 1995).

Все исследователи, подчеркивая уникальный селективный механизм избирательного иммуносупрессивного действия циклоспорина и высокую эффективность, обращают внимание на побочные эффекты препарата, среди которых наиболее серьезным является нефротоксическое действие и поражение функций печени. Другие побочные реакции, такие как артериальная гипертония, тремор, разрастание слизистых оболочек десен, судороги, рвота, боли в животе, отеки, встречающиеся у 4 - 28% больных, исчезают после прекращения лечения.

Метод перорального применения циклоспорина в офтальмологической практике встретил существенные ограничения не только в связи с высокой частотой побочного действия, дороговизной препарата, применяемого длительное время, но и недостаточной абсорбцией тканями глаза. R. Nussenblatt, опубликовавший большое число статей по системному и местному применению циклоспорина в офтальмологии, подчеркивает, что при

заболеваниях переднего отдела глаза являлась бы идеальной именно местная лекарственная терапия (1992). Очевидные преилгущества местного применения лекарственных средств в глазной практике потребовали создания специальных глазных лекарственных форм циклоспорина.

Первыми прошли клинические испытания 2% масляные растворы циклоспорина А в связи с липофильными свойствами препарата (D.Bentizra et al. 1988; A.G.Secci ct al. 1991; K.Gundur et al. 1994). Инсшлляции 2% масляных капель циклоспорина оказывали терапевтический эффект, но внутриглазная концентрация препарата оставалась очень низкой. Вместе с тем, масляные глазные капли требуют высокого содержания циклоспорина (2%), что приводит к побочной токсической и аллергической реакции как на препарат, так и на масляную основу. Попытки создания глазных капель циклоспорина с использованием в качестве лекарственной основы альфа-циклодекстрина (A.Kanai et al. 1988), мазевой основы (R.A.Laibovitz et al. 1993), озона (CNevvton et al. 1988), коллагеновых линз (H.E.Kaufman 1993) не вышли за рамки экспериментальных исследований.

Новые возможности открывают липосомальные глазные капли 0,2% циклоспорина - Циклолип - созданные в Государственном Научном Центре по Антибиотикам - ГНІ1Д (директор - проф. С.М.Навашин). Липосомы являются перспективной лекарствепттой формой применения лекарств благодаря своей способности защищать инкапсулированные субстанции от метаболических энзимов слезы и роговичного эпителия и повышают транспорт лекарств.

Первые экспериментальные исследования, опубликованные нами в 1992 году, позволили предположить, что глазные капли Циклолип открывают широкую перспективу местного применения циклоспорина в лечении глазных эолезней, но вместе с тем показали необходимость проведения большого эбъема медико-биологических исследований для получения разрешения Фармакологического Комитета на внедрение новой лекарственной формы в эфтальмологическую практику.

Экспериментальное доклиническое исследование толерантности, токсичности и терапевтической эффективности липосомальных глазных капель Циклолип. Разработка методов применения препарата. Оценка толерантности и эффективности глазных капель Циклолип в клинической практике.

  1. Разработать и выполнить специфические методы исследования MecTHqfl (включая конфокальную микроскопию) и общей толерантности глазных капель Циклолип в хроническом опыте.

  2. Подобрать, разработать и выполнить методы исследования для изучения влияния глазных капель Циклолип на белковый состав слезной жидкости и оценки влияния препарата на некоторые функции глаза.

  3. Исследовать влияние глазных капель Циклолип на экспериментальных моделях повреждения роговицы: эрозия роговицы, эпителиально - стромальный разрез роговицы.

  4. Исследовать терапевтическую эффективность и разработать методы применения Циклолип на моделях неоваскуляризации роговицы, химического ожога роговицы, герпетического кератита, переднего аутоиммунного увеита,. при послойной и сквозной пересадке роговицы.

  5. Подготовить комплект нормативно - технических документов для Фармкомитета МЗ России на новый глазной препарат циклоспорина -липосомальные глазные капли Циклолип по итогам доклинического исследования.

.6. Оценить толерантность и терапевтическую эффективность глазных капель Циклолип при применении у больных с иммунно-воспалительными нарушениями.

Впервые доказана хорошая местная и общая толерантность глазных каполь Циклолип в хроническом опыте, показано отсутствие нежелательного влияния глазных капель Циклолип на белковый состав слезы, на ткани глаза, ширину зрачка и ВГД.

Впервые использована прижизненная конфокальная микроскопия для оценки влияния нового лекарственного средства на тканевые структуры роговицы интактного и поврежденного глаза.

Впервые доказано отсутствие нежелательного влияния глазных капель Циклолип на заживление на моделях эрозии и линейного разреза роговицы.

Впервые показана терапевтическая эффективность глазных капель Циклолип на экспериментальных моделях неоваскуляризации роговицы, ожога роговицы, герпетического кератита, переднего аутоиммунного увеита, послойной и сквозной кератопластики.

Впервые дана оценка высокой клинической эффективности и толерантности глазных капель Циклолип в лечении увеитов, кератоувеитов, кератитов и болезни трансплантата.

Фармакологический Комитет Минздрава России решением от 19.12.1996 (протокол №. 17) разрешил клинические испытания глазных капель Циклолип.

В нормативно - технические документы для Фармакологического Комитета вошли следующие материалы по итогам работы:

- Литературная справка по циклоспорину

- Отчет по исследованию местной толерантности глазных капель
Циклолип и влиянию на тканевые структуры глаза и некоторые функции глаза

Отчет по исследованию общей толерантности глазных капель Циклолип

Отчет по влиянию глазных капель Циклолип на заживление роговицы на экспериментальных моделях повреждения глаза

Отчет по терапевтической эффективности глазных капель Циклолип на экспериментальных моделях неоваскуляризации роговицы, дозированного химического ожога роговицы, герпетического кератита, переднего аутоиммунного увеита, послойной и сквозной кератопластики

Программа открытого несравнительного клинического испытания глазных капель Циклолип

- Инструкция по применению глазных капель Циклолип.

  1. Липосомальные глазные капли Циклолип являются перспективной глазной лекарственной формой мощного селективного иммуносупрессанта циклоспорина.

  2. Использование липосом в качестве лекарственной основы глазных капель позволило в 10 раз по сравнению со стандартными масляными каплями уменьшить концентрацию циклоспорина без снижения терапевтической эффективности, но значительно повысив толерантность препарата.

  3. Глазные капли Циклолип обладают хорошей местной и общей толерантностью, не оказывают нежелательного действия на функции и тканевые структуры глаза.

  4. На экспериментальных моделях неоваскуляризации роговицы, ожога роговицы, герпетического кератита, переднего аутоиммунного увеита, послойной и сквозной кератопластики глазные капли Циклолип оказывают терапевтическое действие.

5. Первая фаза клинических испытаний показала хорошую
переносимость глазных капель Циклолип, отсутствие аллергизирующего
действия и терапевтическую эффективность в лечении воспалительных
заболеваний глаз с иммунными нарушениями.

Проведенные экспериментальные медико-биологические исследования липосомальных глазных капель Циклолип позволили представить нормативно -технические документы в Фармакологический Комитет Минздрава России и послужили основанием для разрешения клинических испытаний Циклолип. Положительные результаты первой фазы клинических испытаний показали перспективность для офтальмологической практики мощного нммуносупрессивного препарата Циклолип в повой оригинальной липосомалыюй основе:

Результаты исследований внедрены в практику работы МНТК "Микрохирургия глаза" и Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

В дальнейших клинических испытаниях применение глазных капель Циклолип показано в лечении глазных заболеваний, в патогенезе которых лежат иммунные нарушения: увеиты передние, средние, задние, гипопион-увеиты при болезни Бехчета, передние увеиты при системных заболеваниях, симпатическая офтальмия, стромальные кератиты с изъязвлением и без изъязвления роговицы, язва Мурена, краевые кератиты, эписклерит, склерит, аллергический конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, болезнь трансплантата, кератопластика в условиях риска отторжения трансплантата.

Основные материалы диссертационной работы доложены на X Международном конгрессе научных исследований глаза (1992), 6-м Российском конгрессе офтальмологов (1994), 2-м, 3-м и 4-м Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (1995, 1996, 1997), 27-м Международном офтальмологическом конгрессе (Канада, 1994),

международных офтальмологических конференциях (Финляндия 1993; США 1995, 1996, 1997), X Европейском офтальмологическом конгрессе (Италия, 1995),. клинической конференции МНТК "Микрохирургия глаза" (1997), межртделенческой конференции кафедры глазных болезней ММСИ и клинических отделов МНТК "МГ" (1997). Доклады, представленные на конкурс молодых ученых на X Европейском офтальмологическом конгрессе (Милан, 1995) и IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997), были отмечены грантами.

По материалам исследований опубликовано 17 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Похожие диссертации на Экспериментальная медико-биологическая оценка и разработка методов применения липосомальных глазных капель циклоспорина