Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) является актуальной медико-социальной проблемой в большинстве развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании биологии, клиники заболевания и значительных успехов в лечении больных проблема продолжает оставаться высоко актуальной [Барышников А.Ю., 2003].
В Тюменской области в 2008 году в структуре злокачественных заболеваний опухоли молочной железы находились на втором месте (11,4%), уступая лишь опухолям трахеи, бронхов, легкого (15,06%). По распространенности в женской популяции наиболее часто встречаются опухоли молочных желез (20,3%). При этом заболеваемость по сравнению с 2004 годом выросла на 5,21% (с 46,65% до 51,86% соответственно). Удельный вес больных с 1-2 стадиями процесса остался на прежнем уровне (67,19% в 2004 г, против 67,99% - в 2008 г). Также на прежнем уровне осталась смертность от РМЖ (20,98% - в 2004 г., против 20,06 в 2008 г.). Недостаточная активность программ раннего выявления рака молочной железы и низкая информированность населения приводят к тому, что в России часто заболевание диагностируется, когда процесс приобретает местно-распространенный или метастатический характер. К сожалению, на сегодняшний день метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 2-3,5 года, 25-35% пациенток живут более 5 лет и только 10% — свыше 10 лет. Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. Современные подходы к лечению позволили значительно продвинуться в сторону реализации этих целей. Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин невысокой эффективности лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [Spector N.L., 2009].
Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили выявить многие особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационного потенциала, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ангиогенез, тканевую инвазию и метастазирование. Выявлены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (НЕR-2/neu), апоптозу (р53, BCL-2, BAX, mTOR и др.), показатели пролиферативной активности (Ki-67), ангиогенеза (VEGF); [Tindon A.K., 1990; Mita A.C., 2008]. Разработаны и внедрены в практику новые эффективные цитостатики и новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при МРМЖ составляла 12-24 мес, то к 2005 г. она увеличилась до 24-32 мес. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни.
К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. Для предсказания клинического течения опухолевого процесса, ответа на лечение и исхода РМЖ большое значение придается маркерам, определяемыми иммуногистохимическими и иммуносорбентными методами. [Сабиров А.Х. 2010 г]. Одними из первых, вошедших в практику клеточных маркеров, были рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей убедительно доказана большим числом исследований [Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992]. Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ [Allred D.C. et al., 1998; Бернштейн Л.М., 2000; Семиглазов В.Ф., 2001]. Степень эффективности гормональной терапии также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10% при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50% при РЭ-положительных опухолях и около 75 % при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с РЭ- и РП-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ [Летягин В.П., 2004].
Выбор препаратов для I линии химиотерапии МРМЖ является сложной задачей. Он зависит от множества факторов, к наиболее важным из которых следует отнести Her-2-статус опухоли, общее состояние больной (статус по ECOG), распространенность процесса. Не решенной до конца является и проблема выбора между монотерапией и комбинацией цитостатиков. Так, ряд исследователей демонстрируют преимущества комбинаций химиопрепаратов, в то время как другие показывают увеличение общей выживаемости при последовательном назначении химиопрепаратов в монотерапии. Наряду с этим остается неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование раннего рака молочной железы.
Изучение биологических особенностей метастатического рака молочной железы, несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности лечения, что позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием и на ранних этапах предотвратить или замедлить дальнейшее метастазирование.
Определение молекулярно-генетических характеристик метастатического РМЖ и оптимизация схемы индивидуального лечения больных. Разработка на основании молекулярно-генетического анализа оптимальной схемы лечения мРМЖ путем внедрения препарата на основе производного Индол-3-карбинола.
-
Определить молекулярно-генетический статус больных метастатическим РМЖ по плазме крови до и в процессе лечения.
-
Определить концентрацию метаболитов эстрогенов (2-гидрокиэстрон, 16-гидроксиэстрон), и их соотношение, сывороточный уровень EGFR и hVEGFRs.
Новизна исследования. Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных характеристик метастического рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, онкобелка HER-2, антигена Ki-67, уровня EGFR, hVEGFRs.
Определена важная роль EGFR и hVEGFRs в канцерогенезе метастатического РМЖ. Внедрен и апробирован в стандартную схему лечения препарат ИНДИНОЛ.
Практическая значимость исследования. Предложена программа комплексного лабораторного иммуносорбентного и молекулярно-генетического исследования рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, онкобелка HER-2 и антигена Ki-67, определения уровня EGFR, VEGFR и мутационного статуса для формирования прогноза клинического течения рака молочной железы, оценки эффективности проводимого лечения и коррекции проводимой терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Больные метастатическим РМЖ имеют выраженные молекулярно-генетические нарушения. Наиболее часто встречаются мутации генов р53 в 6, 7 экзонах, k-ras, c-kit.
2. У всех больных мРМЖ уровень EGFR и VEGFRs превышает дискретные пороговые значения. В связи с этим, всем больным мРМЖ показано назначение Авастина (Бевацизумаба) в стандартных схемах лечения.
3. Добавление в лечение препарата ингибитора эстрогена Индинола улучшает молекулярно-генетический и гормональный статус больных мРМЖ, увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.
Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены: на Международном симпозиуме онкологов УРФО «Здоровье семьи 2006» (Амстердам-Страсбург, 2006); Всероссийской конференции «Новые отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007); Межрегиональной конференции ЯНАО «Актуальные вопросы хирургии и онкологии» (Салехард, 2008); Межрегиональной конференции онкологов УРФО «Рак молочной железы» (Екатеринбург, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции онкологов Тюменской области (Тюмень 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Наноонкология 2010» (Тюмень, 2010); на Межрегиональной конференции с международным участием, на секции «онкология» «ЯНАО-65 лет, концепция развития здравоохранения округа» (Салехард, 2010); на совместной научной конференции кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, факультетской хирургии, кафедры госпитальной хирургии, клинической фармакологии и сотрудников отделений химиотерапии и хирургии молочных желёз Тюменского ООД (Тюмень, 2010).
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу патологоанатомического отделения Тюменского областного онкологического диспансера и в учебный процесс на кафедрах онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевого лечения, патологической анатомии, гистологии, кафедры хирургии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии, отделение общей онкологии Курганского ООД, ЦКБ №2 ОАО РЖД.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 116 страницах, включает введение, обзор литературы, материалов и методов, шести глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводы, практических рекомендаций и библиографический список использованной литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и содержит 17 таблиц. В библиографическом списке приведено 93 источников (48 отечественных и 45 зарубежных авторов).
![Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс]](/i/i/4607/176829.png "Клинико-эпидемиологические особенности дисгормональных заболеваний и рака молочных желез у мужчин в процессе адаптации к условиям среды обитания [Электронный ресурс] Мельников Алексей Александрович")
