Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современное состояние проблемы фотодинамической терапии злокачественных опухолей (обзор литературы)
1.1. Основные методы лечения, применяемые в онкологии 13
1.2. Фотодинамическая терапия 14
1.2.1. Фотодинамическая терапия: понятие, терминология и показания к применению 14
1.2.2. История фотодинамической терапии 18
1.23. Фотодинамическая терапия -механизм действия 22
1.2.4. Характеристика основных групп фотосенсибилизаторов 28
Глава II. Материалы и методы
2.1. Общая характеристика больных 41
2.2. Клинико-лабораторные методы исследования 50
2.3.Характеристика нового фотосенсибилизатора «Радахлорин» для фотодинамической терапии опухолей 53
2.3.1. Расчет дозы фотосенсибилизатора 58
2.4. Лазерное облучение опухолей в ходе фотодинамической терапии 61
2.4.1. Расчет световой дозы и методика облучения 64
2.5. Статистическая обработка данных 68
Глава III. Результаты собственных исследований
3.1. Клиническая оценка безопасности, токсичности «Радахлорина» и фотодинамической терапии с ним 71
3.2. Оценка гематотоксичности, гепатотоксичности, нефротоксичности «Радахлорина» и фотодинамической терапии с ним 77
3.3. Динамика местных клинических симптомов в ходе фотодинамической терапии 90
3.4. Непосредственные результаты фотодинамической терапии злокачественных опухолей различной локализации 104
3.5. Результаты фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи 124
3.5.1. Оценка клинической эффективности фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи в зависимости от способа введения «Радахлорина» 125
3.5.2. Оценка клинической эффективности фотодинамической терапии базально-клеточного рака кожи в зависимости от дозы «Радахлорина» и от плотности лазерного излучения 134
3.5.3 . Сравнительная характеристика результатов различных методов лечения базально-клеточного рака кожи 137
Глава IV. Обсуждение собственных результатов 146
Заключение 159
Выводы 174
Практические рекомендации 175
Приложения 176
Библиографический список 182
- История фотодинамической терапии
- Клиническая оценка безопасности, токсичности «Радахлорина» и фотодинамической терапии с ним
- Непосредственные результаты фотодинамической терапии злокачественных опухолей различной локализации
- . Сравнительная характеристика результатов различных методов лечения базально-клеточного рака кожи
История фотодинамической терапии
Лечебные свойства света были описаны ещё древними греками. Геродот поправу считается отцом гелиотерапии. Однако, первые удачные попытки разобраться, в чем суть и причины усиления лечебного эффекта, датируются лишь началом прошлого столетия. Фототоксический эффект ряда природных красителей, представляющих собой сопряженные макроциклы (эозин, порфирины, псоралены и т.д.), был открыт в 1898 году студентом - медиком О. Raab под руководством профессора Тарріпег. Он впервые наблюдал гибель парамеции при воздействии света и акридинового красителя. В его экспериментах было показано, что акридин после облучения монохроматическим светом с длиной волны, попадающей в диапазон поглощения красителя способен убивать микроорганизм paramecia, но не причиняет ему вреда в темноте. С другой стороны свет не уничтожает простейших без акридина (Тарріпег Н., 1900), цитировано по М.А. Каплану (2004).
Первое упоминание об успешном совместном применении красителей и света в онкологии датируется 1903 годом, когда Тарріпег и Jesionek сообщили об экспериментальном лечении рака кожи путем местного применения эозина с последующим облучением, видимым светом (Тарріпег Н. et al., 1903). А в 1905 году эти ученные доложили о методе лечения базально-клеточного рака кожи с использованием различных фотосенсибилизаторов, которые наносили на поверхность опухоли или вводили внутрь. В качестве источника света использовалась дуговая лампа (Tappeiner Н. et al., 1904; Jesionek A. et al., 1905). Для описания открытого феномена фон Талпайнер и Джодлбауэр ввели термин «photodynamische wirkung» (фотодинамический эффект), а природные красители получили название фотосенсибилизаторов (Tappeiner Н. et al., 1904). Первоначально эти термины распространялись на все процессы, в которые были вовлечены фотосенсибилизаторы, живая ткань (клетка) и процедура облучения. Позднее в 1941 году благодаря исследованиям G. Blume (1990) понятия фотосенсибилизатор и фотодинамическая терапия стали применять только при описании процессов, где при возбуждении макромолекулы в механизме разрушения клетки оказывается задействованным активный кислород (Странадко Е.Ф., 2002).
В 1908 году начались первые эксперименты W.H. Hausmann с гематопорфирнном, выделяемым из крови, и с тех пор этому порфирину стало уделяться основное внимание экспериментаторов (Hausmann W.H., 1908; Hausmann W.H., 1910; Valles М.А., 1993). В 1913 году F. Meyer-Betz ввел себе гематопорфирин, чтобы изучить его биологическое действие (Hillegersberg R. van. Et al.. 1994; Решетников A.B. с соавт., 2001). A. Policard в 1924 году наблюдал в эксперименте флюоресценцию естественного порфирина в опухолях. В конце 40-х годов было обнаружено, что гематопорфирин обладает повышенным сродством к раковым тканям, процессы деструкции тканей не начинаются до тех пор, пока молекула фотосенсибилизатора не будет переведена в возбужденное состояние путем облучения светом с точно определенной длиной волны. Но наиболее важным открытием тех лет следует считать работу Н. Auler и G. Banzer, в которой говорилось о явных признаках некроза опухоли в случае совместного применения гематопорфирина. локализованного в опухоли, и света (Auler Н. et al., 1942; Valles М.А., 1993, Boyle R.W. et al., 1996). В последующие годы велись работы по модификации производных порфирина. В середине 50-х годов S. Schwartz предположил, что селективная флюоресценция злокачественных тканей после системного введения гематопорфирина - IX, связана не с ним, а с примесями к нему (Schwartz S., 1955). R.L. Lipson в 1960-67 годах усилил сродство гематопорфирина к опухолевой ткани, получив путем его модификации в гематопорфирин - дериват (Lipson R.L. et al., 1961; Lipson R.L. et al., 1966). H.B. Gregorie в 1968 году показал, что гематопорфирин - дериват при внутривенном или внутрибрюшинном введении, концентрируется в сквамозных клетках карцином, связываясь со структурами, которые в опухолях избыточны по сравнению с нормальной тканью (Gregorie H.B. et al., 1968; Странадко Е.Ф., 2002). В 1972 году Диамонд на примере мышиной глиомы показал, что после введения гематопорфирина длительное освещение приводит к деструкции сенсибилизированных опухолей (Diamond 1. et al., 1972; Решетников А.В. с соавт., 2000). Фотохимическая активность гематопорфирина - деривата была обоснована K.R. Weishaupt с соавторами в 1978 году. T.J. Dougherty и группа исследователей из Мемориального института Розвелл Парк, использовав смесь соединений гематопорфирина - деривата, сообщила о предварительных результатах фотодинамической терапии пациентов с рекуррентным раком кожи, раке молочной железы, бронхов, пищевода, желудка и женских половых органов (Dougherty T.J. et al., 1978, Weishaupt K.R. et al., 1976). Впоследствии гематопорфирин - дериват путем мембранной фильтрации был разделен на фракции. Наибольшей активностью при фотодинамической терапии обладает фракция, содержащая в основном триммеры. Новый препарат был запатентован T.Dougherty, K.Weishaupt, W.Potter и получил название «Фотофрин I» и, впоследствии, «Фотофрин И» - фракция, обогащенная олигомерами (Dougherty T.J. et al.,1984). До 1983 года «Фотофрин I» применялся при паллиативном лечении обструктивных опухолей бронхов, пищевода, а также для лечения рака мочевого пузыря, кожи, головного мозга, но в связи с низкой эффективностью в настоящее время он уступил место «Фотофрину II». С 1992 года «Фотофрин И» - единственный препарат, разрешенный для клинического применения во многих странах мира (Решетников А.В., 2000).
В России бурное развитие фотодинамической терапии началось в конце 70-х годов, когда Я. Гавриленко и А. Миронов для диагностики рака использовали гематопорфирин - IX. В 1982 - 1994 годах был разработан А. Нокелем, А. Нижником и А. Мироновым первый российский фотосенсибилизатор -«Фотогем», аналогичный «Фотофрину I». Разрешение на его клиническое применение в России было получено в 1999 году (Каплан М.А. 2004). Первое успешное клиническое применение метода фотодинамической терапии рака с «Фотогемом» было проведено в 4-х центрах Москвы: ГНЦЛМ МЗ РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, Онкологическом Научном Центре РАМН и Московской Медицинской академии им. Сеченова. Лечению методом фотодинамической терапии подвергнуто свыше 1000 больных, у которых было около 3000 опухолей, положительный эффект получен в 90% наблюдений. Полная резорбция опухолей отмечена более чем в 50% случаев с длительностью безрецидивного периода от 2 месяцев до 7 лет (Соколов В.В. с соавт., 1995: Странадко Е.Ф. с соавт., 1998).
Одновременно с производными гематопорфирина стали использоваться производные хлоринового ряда. Впервые водорастворимые производные хлорофилла предложил использовать для медицинских целей Е. Snyder в 1942 году, в основном для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, ревматоидного артрита (Странадко Е.Ф., 2002). А упоминание о применении производных хлоринового ряда для фотодинамической терапии касается производных феофорбида-а. В 1986 году Дж. Боимер, Ж. Швейда. И. Бирхем сообщили о результатах своего поиска фотосенсибилизатора, удовлетворяющего важнейшим требованиям фотодинамической терапии, а именно хорошей туморотропности и интенсивному поглощению в длиноволновой красной области спектра. В Японии проходит клинические испытания моно-Ь-аспартил хлорин-ей (Sakata I. et al., 1985; Bommer J.C. et al., 1986).
В России в 1994-2001 годах А.В. Решетниковым была разработана технология извлечения из растительного сырья (из микроводорослей рода Spirulina), комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин-ев 21 Сегодня проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов не только среди природных соединений - хлоринов, бактериохлоринов. пурпуринов, бензопорфиринов. но и среди синтетических производных -хлоринов, тексафиринов. этиопурпуринов. нафтало- и фталоцианинов.
Клиническая оценка безопасности, токсичности «Радахлорина» и фотодинамической терапии с ним
Полученные положительные результаты доклинических испытаний Радахлорина: высокая эффективность, отсутствие токсичности и пирогенности у животных (Решетников А.В. с соавт., 2001), а также отсутствие опыта его клинического применения явились основанием для клинических исследований данного препарата (разрешение МЗ РФ на проведение клинических испытаний «Радахлорина» №221, Приложение 5).
В период с марта 2002 г. по январь 2005 г. фотодинамическая терапия с Радахлорином проведена 88 пациентам - добровольцам. Так как один больной центральным раком легкого умер в 1 сутки после лечения в связи с прогрессирующими явлениями легочно-сердечной недостаточности, оценка клинической эффективности, безопасности и токсичности метода фотодинамической терапии с Радахлорином проведена 87 больным. В 35,3% случаев диагносцированы запущенные стадии опухолей с рецидивом или продолженным ростом после хирургического или комбинированного лечения. Часть больных были в инкурабельном состоянии, (то есть не подлежащие радикальному лечению), но соответствовали статусу 2-3 степени по шкале ECOG.
Во время и после внутривенного введения препарата - 0,35% раствора «Радахлорина» (внутривенный способ введения фотосенсибилизатора применен у 67 пациентов, в основном это были инкурабельные больные с запущенными опухолями II1-IV стадии), не отмечалось жалоб и неприятных ощущений. Общее состояние и самочувствие всех больных оставалось стабильным, неизменным как до, так и после введения сенсибилизатора В ходе клинических исследований «Радахлорина» не выявлено каких-либо побочных реакций, в том числе аллергических, не отмечено фототоксических реакций кожи лица и открытых участков тела, токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошноты, рвоты нарушений моторики кишечника и др. как сразу, так и после введения «Радахлорина» через 1, 3. 24 часа и 1. 4 недели после проведения фотодинамической терапии).
Следует отметить, что до введения фотосенсибилизатора и начала фотодинамической терапии отмечалась субфебрильная температура тела у 4 больных, в связи с наличием у них инфекционных осложнений опухолевого процесса (абсцесс легкого, паратуморозный парапроктит, базально-клеточный рак кожи с распадом, мукоэпидермоидная опухоль околоушной слюнной железы с распадом). Сразу и через 1 час после внутривенного введения Радахлорина ни у одного из больных не отмечено повышения температуры тела по сравнению с исходными показателями. Через 3 часа после введения Радахлорина у одного пациента зарегистрировано повышение температуры тела на 0,5 градуса. После сеанса фотодинамической терапии в течение первых суток ни у кого из пациентов показатели температуры тела не менялись. Через сутки после введения фотосенсибилизатора и проведения фотодинамической терапии зарегистрировано повышение температуры тела по сравнению с исходными значениями у 17 больных (25,4%): на 1 градус - у 5 пациентов (7.5%). на 1,5 градуса - у 9 больных (13.4%). на 2 градуса - у 3 больных (рис.10).
Через 2 суток после фотодинамической терапии температура тела нормализовалась у 9 пациентов, через 3 суток температура нормализовалась у 5 больных. У 3 пациентов нормализация температуры тела произошла спустя 7 суток после фотодинамической терапии.
Таким образом, внутривенное введение Радахлорина не оказывало влияние на изменение показателей температуры тела больных. В то время как через 24 часа после проведения фотодинамической терапии повышение температуры тела отмечено у 17 больных (25.4%), что вероятнее всего связано с формированием некроза на поверхности опухоли и реакцией организма на него, что не зависело от локализации опухоли. Анализируя влияние внутривенного введения «Радахлорина» на дыхательную систему нами не отмечено каких-либо существенных отрицательных симптомов (затруднения дыхания, кашля и др.). Учащение частоты дыхания, по сравнению с исходным, сразу после внутривенного введения Радахлорина отмечено у 3 больных (3,5%): у 2 пациентов на 10 дыхательных движений в минуту, у 1 больного - на 15. Через час после введения Радахлорина изменений частоты дыхания по сравнению с исходными показателями не зарегистрировано не у одного больного. Через 3 часа после введения препарата учащение дыхания выявлено у 2 пациентов на 10 дыхательных движений в минуту (рис.11).
При контрольном исследовании частоты дыхательных движений через 24 часа после введения «Радахлорина» и фотодинамической терапии с ним, учащения дыхания не зарегистрировано ни у одного больного
Таким образом, из 67 больных незначительное учащение дыхания, зарегистрировано у 5 больных (7,5%) сразу и через 3 часа после введения препарата, которое быстро проходило, и расценено нами как функциональное. вследствие волнения и реакции пациентов на необычную новую процедуру лечения
Оценивая влияние «Радахлорина» и фотодинамической терапии с ним на гемодинамику, мы исследовали показатели частоты сердечных сокращений и артериальное давление. Сразу после введения препарата отмечено увеличение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным у 8 больных (9,2%): увеличение ЧСС на 10 выявлено у 5 пациентов, на 16-20 сокращений - у 3 больных. Через 1 час после введения препарата учащение сердечных сокращений выявлено у 3 больных (3,5%): у 1 больного - на 10 сокращений, у 2 пациентов - на 11-15 сокращений. Через 3 часа после введения фотосенсибилизатора показатели ЧСС вернулись к первоначальным значениям, что нами расценено, как стресс-реакция на процедуру. Через 1 час после фотодинамической терапии достоверных изменений частоты сердечных сокращений не было. Через 24 часа после введения фотосенсибилизатора и фотодинамической терапии учащение ЧСС зарегистрировано у 4 больных (4,6%): у 2 пациентов увеличение на 10 сокращений, у 2 больных -соответственно на 15 и 20 сокращений (у этих пациентов также отмечено повышение температуры тела до 38 . рис. 12).
После введения Радахлорина у 5 пациентов (7,5%) выявлено повышение артериального давления по сравнению с исходным: у 3 больных отмечено увеличение систолического артериального давление на 10 мм. рт. ст., у 2 больных - соответственно на 20 и 30 мм. рт. ст. Через 1 час после введения фотосенсибилизатора повышение систолического артериального давления зарегистрировано у 6 больных (8,9%): на 15 мм. рт. ст. - у 5 пациентов, на 20 мм. рт. ст. - у одного больного. Через 3 часа после введения Радахлорина и 1 час после сеанса фотодинамической терапии у 2 пациентов сохранялось повышенное артериальное давление. Спустя 24 часа после введения препарата и проведения фотодинамической терапии у 4 пациентов диагностировано повышение артериального давления: у 3 больных на 20 мм. рт. ст.. у 1 больного на 30 мм. рт. ст. (рис.13). У остальных 63 пациентов колебания артериального давления по сравнению с исходным не зарегистрировано.
Следует отметить, что все пациенты у которых диагностировано повышение систолического артериального давления после введения препарата и проведения фотодинамической терапии страдали артериальной гипертензией. причем 4 из них не получали адекватной гипотензивной терапии. Таким образом, при исследовании в динамике показателей артериального давления достоверного увеличения его по сравнению с изначальными показателями не получено.
Следовательно, введение «Радахлорина» и проведение фотодинамической терапии достоверно не повлияло на гемодинамические показатели.
Таким образом, после внутривенного введения 0.35% раствора «Радахлорина» не отмечено изменений общего самочувствия больных. достоверных изменений показателей температуры тела, частоты дыхания и показателей гемодинамики (частоты сердечных сокращений и артериального давления) сразу после введения фотосенсибилизатора, через 1; 3; 24 часа после введения препарата. 1 час и 24 часа после фотодинамической терапии по сравнению с исходными значениями. Не выявлено аллергических. фототоксических реакций кожи лица и открытых участков тела, токсических проявлений в виде тошноты и рвоты со стороны желудочно-кишечного тракта в те же сроки наблюдения.
Анализируя результаты местного применения «Радахлорина» у 21 больного при интерстициальном введении (9 пациентов) и при аппликации геля «Радахлорина» (12 больных) нами также не выявлено каких-либо отрицательных влияний данного фотосенсибилизатора на общее состояние пациентов.
Непосредственные результаты фотодинамической терапии злокачественных опухолей различной локализации
В рамках клинической апробации Радахлорина и II фазы его клинических испытаний было пролечено методом фотодинамической терапии с «Радахлорином» 258 опухолей различной гистологической структуры и локализации у 88 больных (первичных опухолей - 225, рецидивных - 28, остаточных - 5). В результате фотодинамической терапии развитие первичной фотохимической реакции (отек, цианоз. формирование некроза опухоли) отмечено у всех пациентов.
Непосредственные результаты фотодинамической терапии 257 опухолей различной гистологической структуры и локализации оценены у 87 пациентов. В 77,9% случаев фотодинамическая терапия применялась в качестве самостоятельного метода лечения, в 22.1% в сочетании с традиционными методами лечения (хирургическим, лучевой и 104 химиотерапией). Результаты лечения оценивались согласно стандартным критериям ВОЗ. Полный эффект (резорбция всей опухоли) после фотодинамической терапии достигнут при лечении 218 опухолей (84,8%), частичный эффект - в 7% (18 случае), стабилизация процесса - 6,2% (16 опухолей), прогрессирование процесса - в 1,9% (5 опухолей) (рис.43).
В таблице 21 отражены непосредственные результаты фотодинамической терапии с «Радахлорином» злокачественных опухолей различной гистологической структуры и локализации.
Всего 88 пациентам с опухолями различной локализации проведено 165 сеансов фотодинамической терапии с «Радахлорином». Провести сравнительный анализ результатов лечения было довольно трудно из-за малочисленности и неоднородности групп пациентов (в зависимости от гистологической структуры, локализации и стадии процесса). Поэтому при анализе результатов лечения все больные нами разделены на 5 групп в зависимости от характеристики лечебных целей и предполагаемого эффекта от лечения:
1 группа 50 больных базально-клеточным раком кожи, у которых лечение методом фотодинамической терапии проводилось по радикальной программе (эта группа больных будет подробно рассмотрена в следующей главе);
2 группа - 9 пациентов с опухолями других локализаций I—11 стадии (исключая базально-клеточный рак кожи), у которых можно было рассчитывать на радикальное излечение методом фотодинамической терапии:
3 группа - 5 пациентов, которым фотодинамическая терапия проводилась с целью предоперационной подготовки:
4 группа - 8 больных, которым проведена интраоперационная фотодинамическая терапия;
5 группа - 16 инкурабельных пациентов (II1-IV стадией заболевания) фотодинамическая терапия, у которых проводилась по паллиативной программе с целью улучшения качества жизни, улучшения общего состояния, ликвидации осложнений. Все больные этой группы ранее лечились известными традиционными методами, известными в онкологии и возможности их были исчерпаны.
Фотодинамическая терапия, проводимая по радикальной программе У пациентов с опухолями F-II стадии фотодинамическая терапия проводилась по радикальной программе, целью которой являлось полное уничтожение опухолевых элементов в зоне первичного роста (табл.22).
В связи с отказом больной меланомой гайморовой пазухи T1N0M0 от радикальной операции и лучевой терапии фотодинамическая терапия проводилась в качестве самостоятельного метода лечения, достигнута полная регрессия опухоли (ремиссия 1 год). Пациенту с плоскоклеточным раком кожи ушной раковины T1N0M0. в связи с неудобной локализацией опухоли проведена фотодинамическая терапия, в результате лечения достигнута полная регрессия опухоли, ремиссия продолжается в течение 2 лет. Двум пациенткам с раком вульвы (in situ) на фоне лейкоплакии проведена фотодинамическая терапия. Одной больной «Радахлорин» вводился внутривенно, проведен один сеанс фотодинамической терапии. Второй пациентке применялась аппликация 0.1% «Радагеля». проведено 3 сеанса фотодинамической терапии. В результате проведенной фотодинамической терапии получен полный эффект у обеих больных (ремиссия 9 месяцев и 3 года соответственно).
Фотодинамическая терапия опухолей мочевого пузыря проведена четырём пациентам. У трех больных диагностирована первичная опухоль, у одного больного рецидив заболевания. Фотодинамическая терапия рака мочевого пузыря проводилась в связи: с высокой частотой рецидивов ( по данным Д.М Ягудаева и соавторов (2004) до 90%) переходно-клеточного рака мочевого пузыря после традиционных методов лечения (трансуретральной резекции и лазерной деструкции опухоли); «неудобной» локализацией опухолей вблизи устья мочеточника у всех наших больных.
В то же время проведение цистэктомии у этих пациентов с опухолями, соответствующими стадии T2-3N0M0, было сопряжено с высоким интраоперационным риском ввиду тяжелой сопутствующей соматической патологии (гипертоническая болезнь III стадии - у 2 пациентов, хроническая сердечная недостаточность 11—III стадии - у 2 больного, нарушение мозгового кровообращения - у 1 пациента в анамнезе). Всем больным раком мочевого пузыря фотодинамическая терапия проводилась в сочетании с лазерной абляцией опухоли. У трех пациентов фотодинамическая терапия проводилась на «открытом» мочевом пузыре, у одной больной эндоскопически - во время цистоскопии. Первым этапом проводилась фотодинамическая терапия опухоли, в процессе которой опухоль бледнела, появлялся перифокальный отек, то есть признаки нарушения микроциркуляции. Затем проводилась лазерная абляция экзофитной части опухоли, после чего фотодинамическая терапия ложа опухоли и слизистой пузыря. В результате лечения полная регрессия опухоли получена у всех больных.
Приводим клинический пример:
Больной П., 76 лет, история болезни №14081 находился на лечении в урологическом отделении МУЗГКБ №1 г. Челябинска с 20.12.2001 - 10.01.2002 с диагнозом: рецидив переходно-клеточного рака мочевого пузыря T2N0Mx. Сопутствующий диагноз. ИБС, брадикардия. атеросклероз аорты, артериальная гипертензия III степени. Хронический необструктивный бронхит, эмфизема легких, ДН I степени. Дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия II стадии. Синдром паркинсонизма, дрожательно-ригидная форма. Из анамнеза заболевания: в ноябре 1997г. в связи с гематурией, затрудненным мочеиспусканием был обследован в урологическом отделении МУЗЧГКБ №1, выявлены три опухоли мочевого пузыря по типу цветной капусты в области дна и шейки мочевого пузыря. 25.11.1997г. произведена резекция мочевого пузыря, гистологическое заключение: переходно-клеточный рак мочевого пузыря. Рецидив заболевания в апреле 1999г., произведена трансуретральная электрорезекция опухоли (ремиссия 2 года). С марта 2001 года больной стал отмечать затрудненное учащенное мочеиспускание, слабость. Обследован в декабре 2001 г: по данным ультразвукового исследования и цистоскопии с биопсией выявлен рецидив опухоли мочевого пузыря: в проекции устья правого мочеточника имеется разрастание ткани по типу «цветной капусты» размерами 18x12мм (рис.44).
26.12.01. Операция, трансвезикальная фотодинамическая терапия (доза Радахлорина 1,0 мг/кг, световая доза 400 Дж/см ) с лазерной абляцией экзофитной части опухоли мочевого пузыря (рис.45,46).
. Сравнительная характеристика результатов различных методов лечения базально-клеточного рака кожи
С целью сравнения эффективности фотодинамической терапии с «Радахлорином» базально-клеточного рака с традиционными методами лечения, проведен анализ результатов лечения базально-клеточного рака кожи различными методами. Оценка эффективности лечебных мероприятий базально-клеточного рака проводилась на основании выявленных рецидивов.
В качестве сравнения использовались результаты традиционных для базально-клеточного рака методов лечения: хирургического, короткодистанционной рентгенотерапии, крио- и лазерной деструкции. Группа сравнения представлена 1232 больными, пролеченными в Челябинском областном онкологическом диспансере Результаты их лечения прослежены к.м.н. Савельевой А.Е. (2004) и любезно предоставлены нам для сравнения с основной группой Больные сравнительной группы по характеру лечебных мероприятий распределились следующим образом:
- оперативное лечение 131 больной.
- короткодистанционная рентгенотерапия 373 пациента.
- криодеструкция в сочетании с ультразвуком 586 больных,
- лазерная деструкция 142 больных.
Результаты сравнительной эффективности лечения представлены на рисунке 63.
Из представленных данных видно, что частота рецидивов наиболее высокая после лазерной деструкции (16,90%). а также после использования криодеструкции в сочетании с ультразвуком (16.21%). Частота рецидивов после фотодинамической терапии, короткодистанционной рентгенотерапии и хирургического метода примерно одинакова и составляет 6.0%. 7.77% и 7.63% соответственно. Полученные результаты являются статистически достоверными (р 0,01).
При использовании фотодинамической терапии для лечения базально-клеточного рака кожи выявлено 3 рецидива заболевания, что составило 6,0%. Все рецидивы возникли в первый год после окончания лечения (рис.64). При последующем (до 3,5 лет) наблюдении за пролеченными больными новые рецидивы не выявлены.
Наиболее высокий процент (60%) рецидивов базально-клеточного рака после хирургического лечения отмечается в течение первого года после окончания лечения (рис.64).
Анализируя частоту возникновения рецидивов базально-клеточного рака кожи после использования короткодистанционной рентгенотерапии. установили, что наиболее часто рецидивы (58.6%) выявляются в первый год после окончания лечения по сравнению с результатами, установленными через 3 года после лечения (рис.64). Различия статистически достоверны. Наиболее часто (73.7%) рецидивы базально-клеточного рака после криотерапии в сочетании с ультразвуковым воздействием возникают, как и при оперативном и лучевом лечении, также в течение первого года (рис.64). При лазерной деструкции базалиом частота рецидивирования наиболее высокая (75%) в течение первого года после лечения, по сравнению с результатами установленными через 3 года, различия статистически достоверны (р 0.05. рис. 64).
Таким образом, чаще базально-клеточный рак кожи рецидивирует в 1 год после лечения, как после фотодинамической терапии, так и после традиционных методов лечения (хирургического, короткодистанционной рентгенотерапии, криодеструкции в сочетании с ультразвуком, лазерной деструкции).
Определение значимых различий в возникновении рецидивов у больных, которым применялись различные методы лечения (признак-метод) Результаты сравнительного анализа использования фотодинамической терапии и хирургического метода представлены в следующей таблице 33.
При использовании фотодинамической терапии и хирургического метода рецидив наблюдался в 7.18% случаев. При этом, у больных после фотодинамической терапии, по данным выборки, рецидив наблюдался реже. чем у больных после хирургического лечения. Проверим значимость этой разницы с помощью критерия Фишера. Сформулируем гипотезы в соответствии с требованием критерия:
НО: доля пролеченных больных с использование фотодинамической терапии. которые имеют рецидивы не больше, чем доля больных имеющих рецидивы. после хирургического лечения.
HI: доля пролеченных больных с использованием фотодинамической терапии. которые имеют рецидивы существенно больше, чем доля больных, имеющих рецидивы после хирургического лечения.
Таким образом, существенных различий по количеству рецидивов у больных. после фотодинамической терапии и хирургического лечения нет. то есть рецидивы при лечении этими методами возникают с одинаковой частотой (при уровне значимости 0.05).
Итак, в результате сравнительного анализа различных методов лечения базально-клеточного рака кожи статистически доказана иерархия методов лечения с точки зрения вероятности возникновения рецидива. / Фотодинамическая терапия, хирургический метод и короткофокусная рентгенотерапия одинаково обеспечивают наиболее хорошие результаты лечения, частота рецидивов при использовании этих методов наиболее низкая. Однако хирургический и лучевой метод лечения базально-клеточного рака имеют ряд недостатков:
- оперативное и лучевое лечение имеют ограничение при лечении первично-множественного рака.
- при использовании хирургического метода помимо специфических осложнений, возникают существенные косметические дефекты в частности, при локализации опухолей на лице.
- при использовании короткодистанционной рентгенотерапии кроме специфических осложнений имеются ограничения при локализации опухоли в так называемых «проблемных» местах. Так. на коже периорбитальной области после рентгенотерапии возможно развитие осложнений со стороны глазного яблока, при локализации опухоли на носу и ушных раковинах наблюдаются частые осложнения в виде перихондритов, эпидермитов. эпителиитов и другие.
При использовании криодеструкции в сочетании с ультразвуком, а также при лазерной деструкции частота возникновения рецидивов более высокая. чем при использовании фотодинамической терапии, хирургического метода и короткодистанционной рентгенотерапии.
![Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс]](/i/i/4602/185091.png "Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс] Крупнов Роман Николаевич")