Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Литературный обзор. Современное состояние проблемы лечения рака желудка ! 8
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.
2.1 Характеристика клинического материала 24
2.2 Методы исследований : 35
ГЛАВА III. Собственные исследования.
3.1. Сравнительный анализ медианы выживаемости в .зависимости от клинико-морфологических критериев роста опухоли желудка 40
3.2 Сравнительный анализ медианы выживаемости в зависимости от уровня маркеров 57
ГЛАВА IV. Математическая модель индивидуального прогнозирования выживаемости больных раком желудка 65
ГЛАВА V. Заключение 73
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Приложение 92
Список литературы
- Сравнительный анализ медианы выживаемости в .зависимости от клинико-морфологических критериев роста опухоли желудка
- Сравнительный анализ медианы выживаемости в зависимости от уровня маркеров
Введение к работе
Рак желудка по-прежнему остается одной из самых актуальных проблем современной онкологии, несмотря на стабильное снижение заболеваемости и летальности. Заболеваемость раком желудка неоднородна и значительно различается в разных странах и регионах мира, что говорит о влиянии климатогеографических, бытовых, пищевых и других факторов на его возникновение. Максимальный уровень заболеваемости раком желудка в мире отмечен у мужчин Японии (114, на 100 000), а минимальный - у белых женщин США .(3,1 на 100 000) [Ш.Х. і Ганцев, 2004]. Ежегодно в мире раком желудка заболевают более 1 млн. человек [В.М. Мерабишвили, 2003].
В Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости рак желудка занимает 3-е место-после рака легкого и кожи. Заболеваемость раком желудка в России имеет • тенденцию к снижению: если в 1996 году интенсивный показатель заболеваемости составлял 37,4 на 100 000 населения, то в 2006 году - 28,7. Смертность от новообразований.желудка в России также имеет тенденцию к снижению: в 1995 году интенсивный показатель смертности составлял.33,9 на 100 000f населения, в, 2005 году - 28,7 [В.И. Чиссов, 2006]. Ежегодно в России выявляется 48,8 тысяч новых случаев рака желудка, что составляет немногим- более 11 % от всех злокачественных опухолей: Из них умирают 45,0 тысяч больных [В.М: Мерабишвили, 2004]. Возрастные показатели суммарной заболеваемости раком желудка у лиц обоего пола имеют основной пик в 45-59 лет. Мужчины заболевают в 1,8 раз чаще, чем женщины.
Заболеваемость раком желудка в среднем по. РБ составила в 2006 году 26,3 на 100000 населения, занимая третье место в структуре заболеваемости, что незначительно превышает аналогичные показатели предыдущих лет. Удельный вес 9,8 %, запущенность 42%.
Сохраняются высокими показатели запущенности заболевания, что 1 объясняется длительным скрытым периодом бессимптомного течения болезни и ухудшением вопросов ранней диагностики, большинство больных обращаются за медицинской помощью, имея распространенный \ опухолевый процесс, причем у 20 % - 50 % больных диагностируется IV ) ? стадия заболевания [А.В. Важенин, Т.М. Шарабура, 2003].
Хирургическое вмешательство остается "золотым! стандартом лечения рака желудка. В тоже время большое значение на прогноз выживаемости больных имеет значение проведение медикаментозной терапии (химиотерапии, гормонотерапии, иммунотерапии) [Е.М. Аксель, М.И. Давыдов, 2004].
Современные понятие развития рака желудка не полностью отражают механизмы развития и течения ракового процесса у каждого конкретного больного. Поэтому не просто обосновать долгосрочный ( прогноз и на основании этого планировать наиболее эффективное лечение, } проводить диспансеризацию, решать задачу социально-трудовой и \ медицинской реабилитации у больных раком желудка [О.Н. Волков 2002, Е.Н. Имянитов, В.П. Калиновский, П.Г. Князев 1997, Р.А. Мельников 1999]. В клинической онкологии различают прогностические и предсказывающие факторы. Прогностические факторы - клинические, патологоанатомические и биологические особенности онкологических больных и их опухолей, которые предсказывают клинический исход заболевания, т.е. выживаемость и вероятность возникновения рецидива у • пациента при отсутствии лечения. На практике это обычно означает результат хирургического лечения без дополнительной или \ вспомогательной терапии [А.А. Клименков, Ю.И. Патютко, Г.И. Губина, : 2000]. Предсказательные факторы - клинические, патологоанатомические и биологические особенности, которые используют для оценки вероятного ответа на специфическую адъювантную терапию. При операбельных формах рака желудка основными признаками, характеризующими последующее течение заболевания, являются: размер и морфологическое строение опухоли, . анатомическая форма роста опухоли, стадия заболевания. Иными словами прогностические факторы характеризуют хронологию заболевания [В.М: Кухаренко, В.В. Дейкин, А.Ф. Меркулов, И.О. Кондратьев, 2003].
Особенно сложной и во многом нерешенной задачей остается выбор лечебной тактики у больных с IV стадией рака желудка:, когда; имеются; отдаленные метастазы или прорастание опухоли в; соседние органы. До недавнего времени большей части этих,больных отказывалось в проведении каких-либо специальных методов лечения; что неблагоприятно сказывалось: на? продолжительности-и; качестве их жизни, психологическом состоянии больных и их родственников [F.А. Новиков; 2000].
Интерес к лечению распространенных форм рака желудка: обусловлен неудовлетворительным решением, вопросов ранней диагностики рака желудка и высоким процентом запущенных форм заболевания: Совершенствование хирургической .техники и анестезиологического пособия позволило значительно: расширить объем хирургических вмешательств и показания к ним, расширить показания к паллиативным оперативным вмешательствам [В.И: Чиссов,Т.А. Новиков, Б.М. Прохоров, 2002]. Появление новых препаратов,и;схем химиотерапии: позволило увеличить продолжительность .и; качество жизншбольных раком желудка [И.О. Базин, A.M. Гарин и др. 2003]:
ЦЕЛЬ ИОСЛЕДОВАНИЖ
Целью данного исследования является, оценка клинико-морфологических иммунологических показателей для прогнозирования выживаемости у больных раком желудка.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Провести анализ результатов хирургического лечения больных раком желудка в период с 2003 года по 2005 годы и определить наиболее оптимальное сочетание факторов прогноза выживаемости в плане их достоверности.
2. Провести сравнительный анализ эффективности проводимого хирургического и комбинированного лечения больных раком желудка путем анализа изменения титра опухолеассоциированных антигенов СА 242 и РЭА в крови больных раком желудка.
3. Создать математическую модель прогнозирования результатов лечения у больных раком желудка в зависимости от клинико-морфологических и иммунологических критериев..
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
1. На основании клинического материала создана математическая модель индивидуального прогнозирования выживаемости больных раком желудка в которой в отличии от других,используются не только клинико-морфологические но и иммунологические параметры опухолевого процесса.
2., Предложен метод контроля эффективности проводимого, хирургического и комбинированного лечения путем анализа изменения титра опухолеассоциированных антигенов СА 242 и РЭА в крови больного.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
1. Внедрение основных положений диссертации позволит улучшить результаты лечения больных раком желудка за счет оптимизации у пациентов с неблагоприятным прогнозом течения, заболевания.
2. Созданная математическая модель индивидуального прогноза выживаемости больных раком желудка позволит осуществить дифференциальный подход • к пациентам с различным прогнозируемым исходом.
3. Обоснован метод контроля проводимого комбинированного лечения путем анализа изменения титра опухолеассоциированных антигенов СА 242 и РЭА в крови больного.
ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Результаты лечения больных раком желудка зависят от клинико-морфологических данных и иммунологических признаков опухолевого роста.
2. Создание математической модели на основе факторов прогноза позволяет выделить группу больных . с возможными неблагоприятными результатами после проведенного хирургического лечения.
3. Показанием к проведению комбинированного лечения больных раком желудка является сочетание неблагоприятных клинико-морфологических данных и иммунологических признаков опухолевого роста. Контроль проводимого комбинированного лечения » возможен путем анализа изменения титра антител в; крови больного.
Сравнительный анализ медианы выживаемости в .зависимости от клинико-морфологических критериев роста опухоли желудка
Исходя из поставленных задач, нами были проанализированы результаты лечения 253 больных раком желудка, у которых помимо стандартных методов исследования проводилось исследование уровня опухолевых онкомаркеров. Анализ результатов проводился по протоколу, в который на ряду со стандартными характеристиками: возраст пациентов, глубина инвазии (Т), наличие регионарных метастазов (N), форма роста опухоли, дифференцировка опухоли, локализация опухоли, были внесены уровни онкомаркеров.
Все больные оперированы, кроме небольшой группы больных с IV стадией у которых диагноз выставлен на основании лапароскопии с гистологическим подтверждением запущенности основного процесса. Объем вмешательств определялся исходя из локализации опухоли, глубины инвазии опухоли и состояния регионарных лимфатических узлов.
Химиотерапия проводилась по стандартной схеме FL, включающей 5-фторурацил и лейковарин: 5-фторурацил 500 мг/м" внутривенно 1-5 дни, лейковарин 200 мг/м внутривенно 1-5 дни. Повторные курсы каждые 4 недели. Всего 5 курсов. При нечувствительности пациентов к данной схеме химиотерапии, схемами выбора были: ЕАР, включающая этопозид 100 мг/м 4,5,6 дни, доксорубицин 20 мг/м" 1,7 дни, цисплатин 40 мг/м" 2,8 дни, или схема МЕР - митомицин 5 мг/м 1,7 дни, этопозид 100 мг/м 4,5,6 дни, цисплатин 40 мг/м 2,8 дни.
На рисунке 6 показаны кривые выживаемости в основной и контрольной группах.
Как следует из данной таблицы выживаемость больных находится в прямой зависимости от возраста: чем старше больньїе, тем больше продолжительность жизни. Наиболее короткий период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания имели больные в возрастной группе от 31 до 40 лет - 10,8±0,4 месяцев; у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 7,2±0,3 месяцев. В группе от 71 года и старше самый длительный.безрецидивный период - 20,8±0,2, и самый длительный период от прогрессии до смерти 12,5±0,4. Данные о длительности безрецидивного периода и среднее время от прогрессии до смерти в зависимости от возраста пациентов в контрольной группе отражены в таблице 6. достоверность различий между группами больных 31.-40 и 41-50 лет. достовернбсть различий между группами больных 41-50 и 51-60 лет. достоверность различий между группами больных 51 -60 и 61 -70 лет. достоверность различий между группами больных 61-70 и 71 лет.
Как следует из данной таблицы, выживаемость больных так же находится в прямой зависимости от возраста: чем старше больные, тем больше продолжительность жизни. Наиболее.короткий период от момента постановки диагноза до прогрессии заболевания имели больные в возрастной группе от 31 до 40 лет - 10,2±0,2 месяцев; у этой же группы больных было самое короткое время от прогрессии до смерти - 6,9±0,2 месяцев. В группе от 71 года и старше самый длительный безрецидивный период - 19,2±0,2, и самый длительный период от прогрессии до смерти -11,3±0,2.
Сравнивая данные двух таблиц ясно, что продолжительность безрецидивного периода и продолжительность от прогрессии до смерти в зависимости от возрастных групп достоверно больше в основной группе больных.
Данные о длительности безрецидивного периода и среднее время, от прогрессии до смерти в зависимости от степени инвазии опухоли в основной группе отражены в таблице 7.
Сравнительный анализ медианы выживаемости в зависимости от уровня онкомар'керов
Определение онкомаркеров в крови пациентов является одним из перспективных методов для выявления первичных больных раком различной локализации, а также для определения эффективности проводимого лечения и выявления рецидива заболевания
Онкомаркеры СА 242 и РЭА на сегодняшний день одни из основных маркеров, используемых для диагностики и мониторинга рака.
В результате анализа историй болезни 253 пациентов с диагнозом рак желудка, находившихся на лечении в Республиканском клиническом онкологическом диспансере РБ в 2004-2007 годах. Во всех случаях проводилось определение уровня опухолевых онкомаркеров СА 242 и раково-эмбрионального антигена (РЭА) в сыворотке крови. У 172(68%) пациентов оказался повышенным уровень онкомаркера СА 242 и(или) РЭА и эти больные были отнесены в основную группу, и дальнейшее лечение проводилось с учетом уровня онкомаркеров. Дальнейшие исследовании проводились только у этой группы больных. Остальные больные 81(32%) были отнесенььв контрольную группу.
Среди больных раком желудка в основной группе 1(А и В) стадия была у 18(11%) пациентов, II - у 24(14%), Ш(А и В) - у 64(37%), VI - у 66(38%). У 65(38,%) пациентов выполнена субтотальная резекция желудка(СРЖ), у 31(18%) чрезбрюшинная гастрэктомия(ГЭ). У больных с IV стадией заболевания в 28(16%) случаях выполнена диагностическая лапаротомия, в 24(14%) случаях - наложение гастроэнтероанастомоза, в 24(14%) случаях IV стадия диагностирована на основании лапароскопии с гистологическим или цитологическим подтверждением метастатического процесса, в 13(7,5%) случаях выполнены циторедуктивные операции: СРЖ у 4(2,3%о) пациентов, чрезбрюшинная ГЭ у 9(5,2%) пациентов.
Среди больных раком желудка в контрольной группе 1(А и В) стадия была у 12(14%) пациентов, II - у 16(20%), Ш(А и В) - у 30(38), VI у 23(28%). У 29(36%) пациентов выполнена субтотальная резекция желудка(СРЖ), у 15(19%) чрезбрюшинная гастрэктомия(ГЭ). У больных с IV стадией заболевания в 11(13%) случаях выполнена диагностическая лапаротомия, в 9(11%) случаях - наложение гастроэнтероанастомоза, в 7(9%) случаях IV стадия диагностирована на основании лапароскопии с гистологическим или цитологическим подт.верждением метастатического процесса, в 10(13%) случаях выполнены циторедуктивные операции: СРЖ у 6(7%) пациентов, чрезбрюшинная ГЭ у 4(5%) пациентов.
Для выполнения исследования у больных натощак производили забор 3-5 мл венозной крови до операции, на 10-12 сутки после операции, до химиотерапии и после курса лечения. Исследование проводилось на спектрофотометре Antos 2010(Австрия) с помощью наборов иммуноферментного анализа Can Ag СА 242 ЕІА(Швеция) и РЭА-ИФА-БЕСТ(Новосибирск). За верхнюю границу нормы принимали для СА 242 -20 Ед/мл, для РЭА - 5 нг/мл.
Дооперационный повышенный уровень онкомаркера СА 242 наблюдался у 172 пациентов(58%). Уровень онкомаркера в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 17. Таблица 17 Дооперационный уровень онкомаркера СА 242 1 в основной группе. Стадия. Число больных. Уровень СА242. Р. I 8 24,3 ±1,6 II 14 26,6 ±2,4 Р1-2 0,05 III 74 46,9 ±5,7 Р 2-з 0,05 IV 76 79,8 ±6,1 Р 3-4 0,05
На основании проведенных исследований мы видим что есть прямая зависимость между уровнем СА 242 и стадией рака: чем выше уровень онкомаркеров, тем о более далеко зашедшей стадии идет речь. Статистически недостоверно только различие между уровнями СА 242 при I и II стадии заб олевания.
Дооперационный повышенный уровень РЭА наблюдался у 63(36,4%) пациентов. Уровень онкомаркера в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 18. Таблица 18 Дооперационный уровень онкомаркера РЭА в основной группе. 1Стадия. Число больных. Уровень РЭА. Р. I 9 1,42 ±0,67 II 11 4,0 ±0,53 Р1-2 0,05 III 29 19,46 ±3,7 Р 2-з 0,05 IV 43 20,5 ± 5,0 Р 3-4 0,05
По оценке уровня РЭА достоверно можно определить только III стадию, когда имеются регионарные метастазы или опухолевый процесс распространяетбя за пределы одного органа и IV стадию заболевания, которая чаще выявляется клинически.
В послеоперационном периоде определение уровня онкомаркеров проводился на 12 сутки по стандартной методике. После операций у 133(76,9%) больных общий уровень СА 242 и у 43(28,3%) РЭА уменьшался с 48,3±3,9 до 18,9±1,7 и с 11,6±1,3 до 4,2±0,6. Снижение отмечалось уже в первые сутки после операции и постепенно уровень СА 242 нормализовался если операция носила радикальный характер.
У 27 (15,65%) радикально оперированных больных уровень СА 242 не снизился до нормальных величин. Послеоперационный уровень онкомаркера в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 19. Таблица 19 Послеоперационный уровень онкомаркера СА 242 в основной группе. Стадия. Число больных. Уровень СА 242. Р. I 2 21,3 ±0,7 II 4 25,3 ±2,6 Р1-2 0,05 III 21 38,3 ±3,2 Р 2-з 0,05 IV 64t 56,7 ±5,3 Р з-4 0,05
Как следует из данной таблицы только у 2(1,15%) больных с I стадией и у 4(2,3%) с II стадией был повышенным уровень онкомаркера. В III стадии этот показатель 21(12,2%).
Уровень РЭА также снижался после хирургического и комбинированного лечения, но нормализовался только в случаях небольшого повышения до операции (не более чем в 3 раза).
Уровень онкомаркера в зависимости от стадии заболевания представлен в таблице 20.
