Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема рака молочной железы продолжает оставаться чрезвычайно актуальной так как эта патология занимает первое место в структуре онкологических заболеваний у женщин и отмечается ее неуклонный рост (Аксель Е.М. и соавт., 1994; Двойрин В.В., 1994; Чиссов В.И. и соавт., 1995).
Несмотря на визуальную доступность для ранней диагностики от 30 до 60% больных, поступающих для первичного лечения, имеют мест-но-распространенные формы рака молочной железы (Баженова А.П. и соавт., 1985; Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992; Летягин В.П., 1992). Около 30% этого тяжелого и прогностически неблагоприятного контингента больных получают паллиативную терапию или в их лечении отсутствует хирургический компонент (Березкин Д.П. и соавт., 1986).
Ретроспективное изучение результатов лечения рака молочной железы и концепция Мак-Дональда-Фишера о первично системном характере данного заболевания изменило стратегию и тактику терапии, а именно, позволило отдать предпочтение системным воздействиям, которые предшествуют локальному лечению или проводятся одновременно с ним (Семиглазов В.Ф., 1992; 1994; Огнерубов Н.А., 1992; Топузов Э.Э., 1992; Hortobagyi G.N., 1990; RainerH., 1991 и др.).
Несмотря на достаточную эффективность неоадьювантной полихимиотерапии в лечении рака молочной железы, применение последней по предложенным ранее методикам имеет ряд отрицательных качеств -длительность, формирование резистентных к лекарственной и лучевой терапии клонов опухолевых клеток, отсрочка хирургического компонента комплексного лечения, нарастающая иммунодепрессия (Гершанович М.Л. и соавт., 1995; Forrest А.Р.М. et al., 1991 и др.).
Одним из основных факторов, определяющих эффективность противоопухолевой химиотерапии, является зависимость "доза-эфект". Вместе с тем, для достижения максимального результата проводимого лечения имеет значение не только пиковая концентрация цитостатиков,
но и обеспечение определенной интенсивности дозы, которую определяют как количество химиопрепарата, вводимого в единицу времени (Livingston R.B., 1994). В 1977 г. Л.Нортоном и Р.Симоном была предложена концепция неоадьювантной химиотерапии солидных новообразований, согласно которой необходимо применять дозо-интенсивные индукционные режимы химиотерапии максимально переносимыми дозами цитостатических препаратов в максимально короткие интервалы времени (Norton L., Simon R., 1986).
Применение индукционных (дозо-интенсивных) режимов полихимиотерапии в лечении рака связано с ростом количества и тяжести побочных токсических реакций проводимой терапии, с целью коррекции которых проводятся трансплантация костного мозга, инфузии циркулирующих стволовых кроветворных клеток, введение колониестимули-рующих факторов и других модификаторов биологических реакций (Чимишкян К.Л., 1990; Стенина М.Б., 1993; Богвешвили В.З., 1994).
Известно, что противоопухолевая терапия вызывает в организме больных раком молочной железы изменения, характерные для стрессовых реакций, что приводит к угнетению системы иммунобиологического надзора и нередко усугубляет течение опухолевого процесса (Кадагидзе З.Г., 1988; Полевая Е.Б. и соавт., 1993).
Ведется активная разработка комбинированных схем химиоимму-нотерапии опухолей и скрининг биологически активных модификаторов противоопухолевого иммунитета (Пименов А.Л., 1993; Уткина М.В., 1994; Ибрагимов Ш.Н.; Longo D.L. et al., 1990 и др.).
Адоптивная химиоиммунотерапия больных солидными злокачественными новообразованиями находится в стадии клинической апробации, а применительно к лечению местно-распространенного рака молочной железы - малоизученной, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные рядом авторов (Верховцева А.И. и соавт., 1990;Nejiri S., Kongo G., 1990).
Все вышеизложенное послужило основанием для разработки и
внедрения в практику такой методики неоадьювантной терапии больных местно-распространенным раком молочной железы, при которой максимальный непосредственный результат может быть достигнут в кратчайшие сроки за счет увеличения интенсивности химиотерапевтиче-ского воздействия, при условии нивелирования тяжести побочных токсических реакций и коррекции иммунодепрессии.
Цель и задачи исследования: улучшить результаты лечения больных местно-распространенным раком молочной железы (Шб стадия, отечно-инфильтративные и воспалительные формы), уменьшить количество осложнений, используя метод аутолимфохимиотерапии (АЛХТ) в качестве предоперационного компонента комплексного лечения.
В рамках достижения этой цели поставлены следующие задачи:
-
Разработать методику и показания к проведению неоадьювантной аутолимфохимиотерапии у больных местно-распространенным раком молочной железы;
-
Разработать схемы интенсивной аутолимфохимиотерапии больных местно-распространенным первично-неоперабельным раком молочной железы, направленные на перевод данного контингента больных в операбельное состояние;
-
Изучить непосредственные клинические результаты, характер и выраженность побочных токсических реакций аутолимфохимиотерапии при введении высоких доз различных цитостатических препаратов в короткие интервалы времени;
-
Изучить иммунотерапевтическую составляющую метода аутолимфохимиотерапии (адоптивной иммунотерапии лимфоцитами) по влиянию на состояние иммунной системы больных в ходе лечения;
-
Изучить лекарственный патоморфоз рака молочной железы под влиянием аутолимфохимиотерапии.
Научная новизна работы:
Разработан и применен в клинике в качестве неоадьювантного компонента комплексной терапии больных местно-распространенным
первично-неоперабельным раком молочной железы новый метод аутологичной адоптивной химиоиммунотерапии - аутолимфохимиотерапия.
Разработаны высокодозные схемы cynep-CMF и cynep-CAF и режим комбинированной аутолимфохимиотерапии, превышающей в 4 раза, по интенсивности химиотерапевтического воздействия, стандартные курсы системной полихимиотерапии.
Показана более высокая эффективность неоадьювантной аутолимфохимиотерапии по сравнению с интенсивной системной полихимиотерапией, дана оценка токсичности двух способов лечения.
Изучено состояние. иммунной системы больных местно-распространенным раком молочной железы в процессе аутолимфохимиотерапии и лекарственный патоморфоз в опухолях молочной железы.
Практическая значимость работы:
Данные исследования позволяют рекомендовать применение аутолимфохимиотерапии в качестве неоадьювантного компонента комплексного лечения у больных местно-распространенным раком молочной железы, особенно у пациенток с первично-иноперабельными формами опухоли.
Неоадьювантная АЛХТ позволяет достичь полной и частичной регрессии опухоли и регионарных метастазов у большинства больных в кратчайшие интервалы времени, не увеличивая количества побочных токсических реакций, что обеспечивает в дальнейшем возможность проведения радикального хирургического лечения. Аутолимфохимиотерапия не увеличивает числа послеоперационных осложнений и позволяет осуществлять иммунную коррекцию непосредственно в процессе лечения.
Получение значительных количеств иммунокомпетентных клеток при наружном дренировании общего грудного лимфатического протока дает возможность разработки новых методов и схем аутологичной адоптивной иммунохимиотерапии с применением различных модификаторов биологических реакций.
Внедрение результатов исследования:
Метод неоадыовантной АЛХТ внедрен в работу торакального отделения, отделений онкогинекологии и опухолей молочной железы и мягких тканей Ростовского НИИ онкологии и Городских онкологических диспансеров г.Ростова-на-Дону и г. Новочеркасска.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Целесообразность применения аутолимфохимиотерапии в качестве первого этапа комплексного лечения больных с местно-распространенным первично-иноперабельным раком молочной железы.
-
Центральная лимфа является клеточно-гуморальным модификатором биологических реакций, нивелирующим тяжесть побочных токсических проявлений дозо-интенсивных режимов полихимиотерапии.
Апробация работы. Основные положения и результаты исследования доложены на 49-ой научной конференции молодых ученых и специалистов Ростовского Государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 1995), IV Всероссийском съезде онкологов (Ростов-на-Дону, 1995).
Диссертация апробирована на заседании Ученого Совета Ростовского НИИ онкологии 16.05.96г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. ^
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на /.у о страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя , включающего 186 отечественных и зарубежных источников.
Работа содержит ^[таблиц иДк рисунков.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
