Введение к работе
-1 -Актуальность проблемы.
Современное лечение злокачественных опухолей различных покализаций, благодаря успехам хирургии, лучевой терапии, а также химиотерапии за последние два десятилетия достигло ощутимых результатов. В отношении распространения опухолей, с которыми чаще всего приходится иметь дело онкологам, возлагаются большие надежды на комплексное и комбинированное лечение. И в этом плане, безусловно, имеются еще достаточные резервы. (Блохин Н.Н. с соавт. 1984; Fisher В. et.al., 1987).
Современное состояние химиотерапии с очевидностью указывает на необходимость улучшения терапевтической эффективности противоопухолевых препаратов, использующихся в настоящее время в онкологии. Степень регрессии опухолей постоянно и значительно зависит от дозы и способа введения цитостатиков. Увеличение же противоопухолевого воздействия как новых, так и известных проитвоопухолевых препаратов лимитируются их токсичностью и биологической резистентностью опухолевых кле-TOK.(Schabel F.et.al., 1984; Гарин A.M. 1986; Civalleri D. et.al., 1993).
В настоящее время разработано и экспериментально изучено применение макромолекулярных терапевтических систем с контролируемым высвобождением противоопухолевых препаратов при проведении адьювантной химиотерапии солидных опухолей. (Чиссов В.И. с соавт., 1982; Kato Y. et.al., 1989; Heuser U. et.al., 1986; Iailhoger S et.al., 1993). Разработка и внедрение таких систем невозможна без тщательного исследования фармакологии цитостатиков входящих в них. Возникает необходимость специальных методик в определении концентрации препаратов в опухоли при различных путях введения, что позволяет более точно прогнозировать химиотерапевтический ответ у онкологических больных, и расширяет знания о механизме воздействия применяемых противоопухолевых препаратов на молекулярном уровне. (Ли А.Д. 1987; Волохов А.Б. 1989; De Bruijn et.al., 1992; Mirabelli С. et.al., 1980).
Фармацевтической модификацией цитостатиков без изменения его структуры является создание эмульсионных форм. В опубликованных работах сообщаются данные экспериментальных
исследований о повышении лимфатического транспорта при введении химиопрепаратов в этой лекарственной форме. (Na Kamoto U., et.al., 1979; Sesaki Нм et.al., 1984; Takakura Y., et.al., 1984). В то же время имеются трудности в создании стойких эмульсионных составов, вследствие этого отсутствует достаточная пролонгация цитостатиков из-за быстрой биодегратаций эмульсий.(Kato Т., et.al., 1980, 1984). Остается открытым вопрос и о клиническом применении этих систем в плане комплексного и комбинированного лечения онкологических больных.
Таким образом, является актуальным дальнейшее усовершенствование эмульсионных составов с применением известных противоопухолевых препаратов, изучение их фармаколопіческого поведения, что совместно с данными по протнвоопухлевой эффективности позволит разработать наиболее рациональные подходы к лекарственной терапии злокачественных опухолей для этого вида макромолекулярных терапевтических систем.
Цель. Основной целью работы явилось изучение возможности повышения эффективности использования противоопухолевых веществ с различным механизмом действия путем иммобилизации их в эмульсии. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
-
Изучить в опытах in vitro особенности депонирования тио-ТЭФа и Блеомицина в эмульсиях в зависимости от соотношения водной и масляной фаз состава и введением биоантнокислите-лей.
-
Разработать тест для определения тиоТЭФа и Блеомицина в биологических средах и провести сравнительную качественную оценку распределения цитостатиков в опухоли и окружающих тканях.
-
В опытах in vivo изучить токсичность и противоопухолевую эффективность наиболее активных эмульсионных составов с тио-ТЭФом и Блеомицином; определить целесообразность введения в них биоантиокислителей; оценить противоопухолевую активность эмульсионных составов.
4. Апробировать наиболее активные составы, содержащие
противоопухолевые препараты, в клинике с оценкой непосредст
венных результатов.
Научная новизна работы. В результате проведенных исследо-
- з -ваний разработаны экспериментально обоснованные подходы к использованию эмульсий в химиотерапии злокачественных новообразований.
Впервые предложен и применен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для контроля изменений концентрации тиоТЭФа и Блеомицина в опухолях экспериментальных животных, введенных паратуморозно в составе эмульсий.
Рассмотрен и разработан вопрос о повышении противоопухолевой эффективности эмульсий путем включения в них биоан-тиоксидантов.
Проведено исседование противоопухолевой эффективности и токсичности тиоТЭФа и Блеомицина в составе эмульсий при па-ратуморозном введении.
Предложены для клинического применения и апробированы два эмульсионных состава содержащие тиоТЭФ и Блеомицин с биоантиоксндантами.
Практическая ценность и внедрение результатов исследования.
Результаты исследования свидетельствуют о целесообразности применения эмульсионных составов в лечении онкологических больных. Установлено: уменьшение токсичности, повышение противоопухолевой эффективности тиоТЭФа и Блеомицина.
Предложенные тесты для определения тиоТЭФа и Блеомицина в биологических средах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии высокоинформативны, что позволяет применять эту методику для других цитостатнов вводимых в эмульсионных композициях.
Введение в составы биоантиокнслнтелей позволяет увеличить противоопухолевую эффективность эмульсий с уменьшением местной и общей токсичности.
Исходя из проведенных экспериментальных исследований рекомендованы для применения и апробированы два эмульсионных состава для лечения онкологических больных с оценкой непосредственных результатов.
Данные научные разработки апробированы в отделениях опухолей головы и шеи, общей и пищеводной онкологии МНИОИ им.П.А.Герцена.
Публикации. По теме дисертации опубликованы 3 работы:
поданы две заявки на изобретение.
Апробация работы.
Основные положения и выводы диссертации доложены и обсуждены на: IV Всероссийском симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии, Москва, 4-8 октября 1993 г., Конференции по хроматографическим методам исследования (Нижний Новгород, 15-20 июня 1992 г.).
Диссертация апробирована на совместной научной конференции: отделения химиотерапии, лаборатории терапии опухолей, отделении модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии, клиники экспериментальных животных МНИОИ им. П.А.Герцена 4 ноября 1993 г.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающих 94 источника отечественной и 104 зарубежной литературы.
