Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Общая характеристика производных платины в химиотерапии злокачественных опухолей 15
1.2. Эффективность и токсичность режимов, включающих производные платины, при лечении рака желудка 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 51
2.1. Критерии включения пациентов в исследование 51
2.2. Критерии исключения пациентов 52
2.3. План обследования пациентов до начала лечения 52
2.4. Обследование пациентов в процессе лечения 53
2.5. Режимы и план лечения 54
2.6. Оценка эффективности 57
2.7. Оценка токсичности 58
2.8. Статистический анализ 66
Глава 3. Комбинированная химиотерапия цисплатином и фторпризводными в лечении рецидивирующего и диссеминированного рака желудка 67
3.1. Непосредственная эффективность и переносимость, отдаленные результаты лечения при использовании комбинированного режима Цисплатин + Капецитабин 67
3.1.1. Характеристика пациентов в группе Цисплатин + Капецитабин 68
3.1.2. Результаты лечения при использовании комбинированного режима Цисплатин+Капецитабин 72
3.1.3. Выживаемость при использовании режима Цисплатин+Капецитабин 75
3.1.4. Токсичность режима Цисплатин+Капецитабин 79
3.2. Результаты лечения с использованием комбинированного режима Цисплатин + 5-Фторурацил 92
3.2.1. Характеристика пациентов в группе Цисплатин + 5-
Фторурацил 92
3.2.2. Эффективность лечения при использовании режима Цисплатин + 5-Фторурацил 95
3.2.3. Выживаемость при использовании режима Цисплатин + 5-Фторурацил 96
3.2.4. Токсичность при использовании режима Цисплатин + 5-Фторурацил 99
3.3. Обсуждение полученных результатов 103
Глава 4. Оксалиплатин в лечении рецидивирующего и диссеминированного рака желудка 106
4.1 Характеристика больных в группе Оксалиплатин + Капецитабин 106
4.2. Эффективность лечения при использовании режима Оксалиплатин+Капецитабин 109
4.3. Выживаемость при использовании режима Оксалиплатин+Капецитабин 112
4.4. Токсичность химиотерапии при использовании режима Оксалиплатин+Капецитабин 115
4.5. Обсуждение полученных результатов 126
Глава 5. Комбинированная химиотерапия цисплатином с использованием таксанов в лечении рецидивирующего и диссеминированного 12g рака желудка
5.1. Характеристика больных в группе Цисплатин+Доцетаксел+5- Фторурацил 128
5.2. Эффективность лечения при использовании режима Цисплатин+Доцетаксел+5-Фторурацил 131
5.3 Выживаемость больных при использовании режима Цисплатин+Доцетаксел+5-Фторурацил 133
5.4. Токсичность химиотерапии при использовании режима Цисплатин+Доцетаксел+5-Фторурацил 136
5.5. Обсуждение полученных результатов 143
Глава 6. Результаты лечения больных, получивших вторую и последующие линии химиотерапии при раке желудка 145
Глава 7. Обсуждение 152
Выводы 169
Список литературы 170
- Общая характеристика производных платины в химиотерапии злокачественных опухолей
- Критерии включения пациентов в исследование
- Непосредственная эффективность и переносимость, отдаленные результаты лечения при использовании комбинированного режима Цисплатин + Капецитабин
- Характеристика больных в группе Оксалиплатин + Капецитабин
Введение к работе
Актуальность темы
Проблема лечения злокачественных опухолей желудка остается весьма актуальной, так как общее число ежегодно заболевших остается значительным и в мировой структуре смертности рак желудка (РЖ) уступает свое лидирующее место только раку легкого [6]. В последние три десятилетия в большинстве развитых стран отмечена тенденция к снижению заболеваемости, темпы которой сильно варьируют. Снижение частоты РЖ наиболее быстрое в США, Австралии, Канаде, в странах Западной Европы, медленное - в России, Японии, Китае, странах Восточной Европы и Южной Америки.
В структуре онкологической заболеваемости России РЖ стабильно занимает второе ранговое место для лиц обоего пола и имеет устойчивую тенденцию к снижению во всех экономически развитых районах. С 1990 по 2005 год отмечено снижение его доли в структуре заболеваемости: на 5,3% у мужчин и на 5,8% у женщин [9].
В структуре заболеваемости мужского населения России в 2005 году РЖ занимает второе место после рака легкого и составляет 11,3%. У женщин занимает третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки (исключая немеланомные новообразования кожи) и составляет 7,5% [9].
В структуре смертности населения России от злокачественных заболеваний в 2005 году рак желудка составил 14,3% у мужчин (второе место после рака легкого) и 12,5% у женщин (третье место после рака молочной железы, ободочной и прямой кишки). Всего умерших от РЖ 38429 человек [9].
Трагедией для большинства больных является бессимптомность раннего рака, отсутствие адекватных скрининговых программ, поздняя выявляемость, агрессивное течение заболевания и, как следствие, — невозможность радикального лечения. Доля больных с IV стадией заболевания в 2005 году
7 достигла 41,8%). (доля впервые выявленных больных с IV стадией рака желудка колеблется от 28,9%о до 66,7%> в различных областях России) [9].
К моменту установления диагноза у большинства больных раком желудка заболевание является распространенным, радикальная операция возможна лишь у 30-35%) пациентов, но даже в этих случаях довольно высок процент рецидива заболевания. Пятилетняя выживаемость зависит от стадии и составляет 65% при I стадии рака желудка, 20% при II стадии, 10%) при III стадии и менее 1% при IV стадии.
Этап диссеминации является наиболее сложным для пациентов и врачей. До сих пор существует мнение, что применение химиопрепаратов в этой фазе заболевания неоправданно. Однако целесообразность лекарственного лечения доказана в нескольких рандомизированных исследованиях, которые показали, что комбинированная химиотерапия достоверно увеличивает выживаемость по сравнению с адекватной симптоматической терапией (ACT) (табл. 1):
Таблица 1
Рандомизированные исследования по сравнению комбинированной
химиотерапии и адекватной симптоматической терапии
*различия статистически значимы, р < 0,05
ФАМТКС - метотрексат 1500мг/м" в/в инфузия в течение 30 минут в 1й день + 5фторурацил 1500мг/м" в/в инфузия в течение 4 часов через I час после введения метотрексата в їй день + лейковорин 15мг/м" внутривенно или внутрь через 24 часа после введения метотрексата и затем каждые б часов внутрь на протяэюении Зх суток + доксорубицин 30мг/м в/в струйно на 15й день. Повторение курса каждые 4 недели. ЭЛФ - этопозид 120мг/м~ в/в капелъно в 1й,2й,3й дни + 5-фторурацил 500мг/м в/в струйно в 1й,2й,3 дни + лейковорин 300мг/м" в/в струйно в 1й,2й,3й дни после 5-ФУПовторение курса каждые 4 недели.
Поддерживающее лечение включало в себя парэнтеральное питание, обезболивание, уход и т. д. Медиана выживаемости в этой группе составила 4-5 месяцев, а в химиотерапевтических группах, где использовался фторурацил, лейковорин, метотрексат и адриабластин медиана выживаемости была вдвое больше [3].
Химиотерапию первой линии следует начинать как можно раньше после выявления< нерезектабельного рака желудка или диссеминации процесса после первичного хирургического лечения, не ожидая появления клинических симптомов. Показано, что начало химиотерапии в ранние сроки еще до появления, симптомов заболевания увеличивает медиану выживаемости больных с 6,5 месяцев до 10,5 месяцев. Общее состояние больного на момент начала химиотерапии, оцениваемое по шкале ВОЗ как 0-1, улучшает, прогноз.
Наиболее частыми компонентами; противоопухолевых ' схем при диссеминированном раке желудка является Цисплатин (ДДП) - комплексное соединение платины I поколения и фторпроизводное 5-Фторурацил (5-ФУ). К сожалению, использование стандартных комбинаций, включающих данные препараты, не приносит удовлетворения в связи с низкой частотой полных регрессий и короткой продолжительностью эффекта лечения.
Так же имеет значение и выраженная токсичность химиотерапии, которая сопровождается комплексом нежелательных симптомов, связанных с ухудшением общего самочувствия, и предполагает длительное пребывание в условиях стационара, что значительно влияет на качество жизни больных. Данные обстоятельства приводят к физической и психологической усталости пациентов и в некоторых случаях даже к отказу от лечения.
Учитывая, что у больных с диссеминированным раком желудка нет альтернативы кроме системной химиотерапии, достаточно важным направлением является разработка новых эффективных и хорошо переносимых комбинаций. За последнее десятилетие разработаны препараты платины III поколения (Оксалиплатин, Циклоплатам), обладающие более низкой
9 токсичностью и отсутствием перекрестной резистентности к Цисплатину. Появились более удобные для использования формы фторпиримидинов (в частности Капецитабин). Созданы ингибиторы топоизомеразы (Иринотекан) и таксаны (Паклитаксел, Доцетаксел), которые показали высокую эффективность при различных видах злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта.
Чрезвычайно перспективным при диссеминированном. раке желудка представляется исследование эффективности и переносимости комбинаций Цисплатина с Капецитабином, Доцетакселом, Иринотеканом; Оксалиплатина с фторпроизводными.
С возрастом частота онкологических- заболеваний повышается - три четверти случаев смерти от злокачественных заболеваний приходится на людей старше 65 лет.
Одной из немаловажных проблем современной медицины является старение населения Европы и других стран мира. Совершенствование общественного здравоохранения привело к значительному снижению доли смертельных исходов, приходящихся на детей и лиц молодого возраста. Люди стали жить дольше, благодаря чему доля населения старше 60 лет повысилась, и будет продолжать расти в течение ближайших 20 лет. Например, в Японии, к 2020 году более четверти всего населения будет старше 65 лет, в США — каждый шестой [19]. При переходе за рубеж 65-летнего возраста люди продолжают жить в среднем еще 12-22 года. Наиболее высокая доля людей старше 80 лет характерна для Франции и Японии, приближаются, к ним Германия, Италия и Англия, где люди старше 80 лет составляют 4% населения [154]. Прогнозируется, что, и остальные страны мира последуют поэтому же пути.
РЖ наиболее часто выявляется в возрасте старше 50 лет. Средний возраст заболевших составляет 65,7 лет, медиана — 66,8 лет. Основной пик заболеваемости приходится на возрастную группу 70-74 года, где у мужчин РЖ
10 занимает второе место и составляет 13,1%, у женщин - третье место и составляет 10,3% [9].
Приведенные статистические выкладки наглядно показывают актуальность совершенствования лечения пожилых пациентов, страдающих опухолевой патологией и зачастую не получающих специализированную помощь в силу медицинских и парамедицинских обстоятельств.
За 2005 год в России более 22000 онкологических больных (5 на 100 новых больных) отказались от лечения, большую часть из них составляют пожилые пациенты [9].
Основной проблемой при лечении пожилых больных являются сопутствующие заболевания различной степени тяжести, кумулятивный эффект которых, как правило, ведет к более значительным нарушениям- функций различных органов. Эпидемиологические исследования показывают, что с возрастом резко повышается выраженность следующих симптомов: нарушение функции мочевого пузыря и кишечника, ослабление зрения и слуха, головокружение, а также психологическая дезориентация - все это затрудняет проведение специализированного лечения [138].
В настоящее время Всемирная организация здравоохранения уделяет большое внимание оказанию своевременной паллиативной помощи пожилым онкологическим больным, которая предполагает комплексный подход, включающий диагностические мероприятия и лечение, направленное на продление жизни больного (химиотерапия, лучевая терапия), купирование симптомов сердечной недостаточности, адекватное обезболивание, психологическую поддержку пациентов [110, 139].
Актуальной проблемой является изучение возможностей химиотерапии у пожилых пациентов при использовании малотоксичных режимов и пероральных форм препаратов, обеспечивающих безопасность, эффективность и комфортность лечения. К этому относится и разработка методик амбулаторной химиотерапии, которая наиболее благоприятна > в плане психосоциальной адаптации пациента к своему заболеванию.
В последние годы появляется все больше объективных научных данных о том, какого вида помощь люди хотели бы получить в финальном периоде своей жизни. В большинстве исследований обнаружено, что около 75% опрошенных предпочли бы закончить жизнь в домашней обстановке [69]. Поэтому особенно важным для диссеминированных больных является возможность реального выбора вариантов оказания медицинской помощи.
К сожалению, вторая линия химиотерапии обладает более низкой активностью по сравнению с первой. Больные после второй линии живут 4-5 месяцев и некоторые онкологи полагают, что вторая линия терапии может серьезно ухудшить качество оставшейся короткой жизни [4]. Поэтому интересным является исследование возможностей второй и последующих линий химиотерапии, продолжительности и качества жизни у платиночувствительных больных по сравнению с пациентами, которым подобное лечение не проводилось.
Цель исследования:
Улучшение результатов лечения диссеминированного рака желудка и обеспечение удовлетворительного качества жизни больных путем применения новых комбинированных схем химиотерапии.
Задачи исследования:
1. Изучить эффективность комбинированной химиотерапии с
использованием режимов:
а) Цисплатин + Капецитабин;
б) Цисплатин + 5-Фторурацил;
в) Оксалиплатин + Капецитабин;
г) Цисплатин + Доцетаксел + 5-Фторурацил.
2. Проанализировать частоту, характер и степень тяжести, побочных
реакций и осложнений комбинированных режимов химиотерапии.
3. Оценить общую и безрецидивную выживаемость больных.
Проанализировать эффективность, токсичность, выживаемость при применении данных режимов у пожилых пациентов (от 65 лет и старше).
Изучить возможности амбулаторной химиотерапии с использованием комбинированных режимов.
6. Проанализировать возможности второй и последующих линий
химиотерапии у больных, чувствительных к терапии препаратами платины.
Научная новизна
Разработан новый комбинированный режим химиотерапии с использованием Цисплатина, Доцетаксела и 5-Фторурацила при диссеминированном и местно распространенном раке желудка.
Изучена эффективность и токсичность комбинированных режимов, включающих препараты платины и фторпроизводные.
Установлена эффективность и переносимость лечения Капецитабина как альтернативы длительным внутривенным инфузиям 5-Фторурацила в комбинации с препаратами платины.
Проведен сравнительный анализ переносимости и эффективности комбинированной химиотерапии с использованием препаратов платины у различных возрастных групп больных, в частности у лиц моложе и старше 65 лет.
Оценены возможности амбулаторной химиотерапии комбинированными режимами, включающими препараты платины.
Научно-практическая значимость
На основании полученных данных даны рекомендации для практического здравоохранения.
Предложены эффективные и малотоксичные схемы лечения диссеминированного и местнораспространенного рака желудка.
Анализ комбинированных схем химиотерапии позволил рекомендовать оптимальные режимы для применения у пожилых пациентов, в частности Цисплатин + Капецитабин, Оксалиплатин + Капецитабин.
Проанализированы возможности проведения амбулаторной
химиотерапии.
Применение производных платины в составе полихимиотерапии дает возможность значительно улучшить отдаленные результаты лечения диссеминированных форм рака желудка.
Полученные данные открывают новые возможности для дальнейшего изучения препаратов платины при опухолях желудка в неоадьювантных и адьювантных режимах в составе комбинированного и комплексного лечения.
14 По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 5 - в отечественной литературе и 3 - в зарубежной печати.
Внедрение
Введены в практику амбулаторные режимы химиотерапии:
Цисплатин+Капецитабин,
Элоксатин+Капецитабин.
Стационарный режим Цисплатин+Доцетаксел+5-Фторурацил.
Апробация диссертации
Диссертация апробирована 2 октября 2007 года на совместной конференции отделений: амбулаторных методов диагностики и лечения, химиотерапии, изучения новых противоопухолевых лекарств, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, хирургического абдоминального, эндоскопии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Объем и структура диссертации
Диссертация представлена на 189 страницах машинописного текста.
Состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и списка литературы.
Содержит 78 таблиц и 4 рисунка.
Основу комплексного исследования составил клинический материал, анализирующий лечение 123 больных с диссеминированными опухолями желудка. Оценено 4 комбинированных режима, включающих препараты платины.
Список литературы включает 166 источников литературы и состоит из 13 отечественных работ и 153 статей и монографий иностранных авторов.
Общая характеристика производных платины в химиотерапии злокачественных опухолей
В 1969 году в лаборатории Мичиганского университета, возглавляемой профессором Розенбергом, случайно была обнаружена противоопухолевая активность комплексных соединений платины [2, 104]. Группой- ученых проводилось исследование действия электрического поля на рост бактерий. В эксперименте были использованы платиновые электроды, которые под воздействием электрического поля высвобождали комплекс, вызывающий остановку деления в бактериальных нитях. Соединение- было идентифицировано химически как цис-дихлордиамминплатина - комплекс, известный с 1848 года под названием соли Пейроне или хлорида Пейроне. Оказалось, что платиновый комплекс вызывает филаментацию и лизис бактерий [130]. Это случайное открытие было толчком для дальнейшего исследования комплексов металлов, что привело к созданию нового класса противоопухолевых соединений. В семидесятые годы в США начался активный поиск цитотоксических агентов. К 1997 году в эксперименте было изучено около 500 комплексных производных платины. Эффективность производных I поколения была доказана в эксперименте на животных [130]. Однако, совокупность свойств, определяющих клиническую перспективность соединений платины (значительная активность при широком спектре экспериментальных опухолей, малая токсичность, хорошая растворимость в воде) наблюдалась лишь у немногих из них. Несколько соединений были допущены к клиническому изучению. Наиболее значимым оказался, препарат цис-дихлородиамминплатина (ДДП или Цисплатин), он продемонстрировал высокую активность для целого ряда злокачественных опухолей человека. В эксперименте был обнаружен также синергизм действия Цисплатина с рядом противоопухолевых препаратов: Циклофосфаном, Адриамицином, Этопозидом, Блеомицином, Митомицином С, гидроксимочевиной, 5-Фторурацилом.
Структурно цисплатин представляет собой плоскую конфигурацию с центральным атомом платины, окруженным атомами хлора и аммония в цис-позиции.
Механизмом действия ДДП является ингибирование синтеза ДНК, что связано с образованием сшивок между шестью аминогруппами» аденинов противоположных цепей ДНК, альфаА-альфаТ последовательностей и между соседними парами оснований гуанина в ДНК.
Сравнительное изучение действия ДДП на нормальные и опухолевые клетки, проведенное на животных, показало, что в нормальных тканях происходит быстрое восстановление синтеза ДНК и потеря цитотоксичности. Этот эффект связан с фармакокинетикой препарата [151].
Поступая в кровяное русло, часть препарата связывается" с белками сыворотки (альбумином, трансферрином, гамма- глобулином) и представляет собой нефильтрующееся соединение. Свободная, не связанная с белками (ультрафильтрующаяся) часть определяет терапевтическую активность препарата [129]. Элиминация ДДП в плазме представляет собой бифазную кривую с короткой начальной фазой (0,46 часа) и длительной вторичной фазой (42,2 часа). Приблизительно 70-90% препарата уходит из плазмы в течение 15 минут. Конечный продукт, составляющий менее 7% введенной дозы, имеет период полураспада более 6 дней. Кривая удерживания вещества тканями имеет двухфазный вид: свыше 50% теряется тканями в течение 24 часов, с последующим спуском, измеряемым днями. Изучение платины в эксперименте на животных показало, что концентрация препарата в тканях уменьшается в следующем порядке: почки, матка, печень, кожа, надпочечники, яичники, селезенка, поджелудочная железа, мышцы, головной мозг.
Выделяется цисплатин преимущественно с мочой [129]. Анализ мочевой экскреции показал, что в течение 24 часов происходит выведение от 20% до 30% препарата, также имеется, по крайней мере, три деривата платины, пропорция и относительная концентрация которых меняется в течение суток после инфузии. Предварительная гидратация с дальнейшим использованием диуретиков не меняет клиренса препарата в плазме и почках и не влияет на общее выведение платины, однако уменьшает первоначальную его концентрацию в моче. Оказалось, что ни клиренс в плазме, ни экскреция с мочой не зависят от вводимой дозы в пределах от 0,066 до 3,15 мг/кг, а в пределах дозы до 100 мг/м2 фармакокинетика цисплатина и продуктов его превращения не зависит от режима введения препарата, - при этом гидратация и форсированный диурез предназначены только для преодоления- почечной токсичности.
Токсичность. Цисплатин обладает дозозависимой нефротоксичностью, которая является, как правило, лимитирующей токсичностью препарата. На микроскопическом уровне она выражается острым тубулярным- некрозом с дегенерацией проксимальных канальцев и интерстициальным отеком. Эти изменения локализуются преимущественно в корковом и мозговом веществе почки, где концентрация вещества наибольшая [36]. Подобные изменения были описаны у больных через 5-6 месяцев после окончания лечения Цисплатином, что свидетельствует о возможности необратимых почечных повреждений. Было показано, что нефротоксичность проявляется при дозе 50 мг/м на курс и более и возрастает при использовании однократно вводимых высоких доз (3 -5 мг/кг). В начале изучения Цисплатина (I фаза) процент почечной токсичности варьировал от 26 до 36%. С целью предупреждения нефротоксичности был разработан режим внутривенной капельной инфузии препарата с использованием предварительной гипергидратации физиологическим раствором и 5% глюкозой в количестве 1,5-2л и форсированного с помощью маннитола диуреза.
Критерии включения пациентов в исследование
Морфологически доказанный рак желудка. Наличие хотя бы одного измеряемого очага поражения. Возраст старше 18 лет. Общее состояние 3 по шкале ВОЗ. Предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев. Адекватная функция костного мозга: нейтрофилы 1500, тромбоциты 120000. Уровень гемоглобина 7 g/dl, без признаков кровотечения. Удовлетворительная функция печени и почек: нормальный уровень общего билирубина, АЛТ и ACT 3,5N, щелочная фосфатаза 5N , креатинин 115мкмоль/л. Больные, не получавшие ранее химиотерапию с лечебной целью по поводу рака желудка. В случае если пациентам проводилась адъювантная химиотерапия 5-ФУ/ Лейковорин, необходимый срок с момента ее окончания -12 мес. Предшествующая лечебная химиотерапия. Предшествующая лучевая терапия. Признаки кишечной непроходимости. Хроническая диарея. Признаки активного желудочно-кишечного кровотечения. Активный неконтролируемый инфекционный процесс. Признаки активной диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Наличие метастатического поражения ЦНС. Периферическая нейропатия 1 степени по критериям NCIC. Сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации (сахарный диабет, сердечно-сосудистые, легочные заболевания, болезни печени и почек), психические расстройства, включая деменцию, шизофрению, алкоголизм. Клиренс креатинина менее 45 мл/мин. Отсутствие измеряемых очагов поражения. Обследование проводилось не позже, чем за 2 недели до начала первого курса лечения, анализы крови и мочи - не позже, чем за 1 неделю до начала лечения. Сбор жалоб больного. История заболевания.
Характеристика сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии. Общий осмотр больного. Оценка общего состояния больного по шкале ВОЗ. Общий анализ периферической крови. Биохимический анализ крови. Общий анализ мочи. Расчет клиренса креатинина по формуле Коккрофта. ЭКГ Рентгенография органов грудной клетки. Эзофагогастроскопия. Рентгенография желудка.
УЗТ печени, поджелудочной железы, забрюшинных лимфоузлов, надключичных лимфоузлов, органов малого таза (у женщин). Консультация невролога (по показаниям). Расширенная коагулограмма. Консультация гинеколога - по показаниям.
Радиоизотопное исследование скелета с рентгенографией подозрительных отделов скелета (по показаниям). Консультация терапевта (по показаниям). Рентгеновская компьютерная или магнитно-резонансная томография. Сбор жалоб (перед каждым курсом лечения). Общий осмотр (перед каждым курсом лечения). Оценка общего состояния больного по шкале ВОЗ (перед каждым курсом лечения). Регистрация сопутствующей терапии (перед каждым курсом лечения). Общий анализ периферической крови (перед каждым курсом лечения и еженедельно). Биохимический анализ крови (перед каждым курсом лечения). Общий анализ мочи (перед первым курсом лечения, затем по показаниям). Расчет клиренса креатинина (перед каждым курсом). ЭКГ, консультация терапевта (по показаниям). Рентгенография органов грудной клетки, при наличии метастазов -каждые 2 курса. Эзофагогастроскопия по показаниям, при наличии опухоли - каждые 2 курса. Рентгенография желудка при наличии опухоли - каждые 2 курса, в других случаях - по показаниям. Консультация невролога (для выявления и динамики нейротоксичности и по показаниям) УЗТ печени, поджелудочной железы, забрюшинных лимфоузлов, лимфоузлов области шеи, органов малого таза у женщин (каждые 2 курса). Расширенная коагулограмма (по показаниям). Консультация гинеколога (по показаниям). Радиоизотопное исследование скелета с рентгенографией подозрительных отделов скелета (по показаниям). Оценка токсичности производится перед каждым курсом лечения. Оценка эффекта лечения осуществляется каждые 2 курса лечения.
Непосредственная эффективность и переносимость, отдаленные результаты лечения при использовании комбинированного режима Цисплатин + Капецитабин
Для исследования нами был выбран режим лечения: Цисплатин 80 мг/м в/в капельно в первый день курса на фоне антиэметической защиты антагонистами 5-НТЗ рецепторов и дексаметазона, нагрузки физиологическим раствором до 2л с последующим форсированным диурезом.
Капецитабин 2000 мг/м в сутки с разделением суточной дозы на два приема каждые 12 часов, через 20 минут после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Прием Кселоды пациенты начинали с вечера первого дня лечения и продолжали по утро пятнадцатого дня курса. Повторение курса химиотерапии - каждый 21 день.
Характеристика пациентов в группе Цисплатин + Капецитабин
В протокол исследования было включено 47 больных в возрасте от 29 до 74 лет (медиана 57 лет). Из них: 24 мужчины (51,1%) и 23 женщины (48,9%). Среднее время наблюдения за пациентами - 10,1±6,1 месяцев (от 3 до 25 месяцев). Распространенность опухолевого поражения представлена в таблице 20. Таблица Локализация опухолевого п Цисплатин+ оражения у больных группы капецитабин Локализация Число пациентов, (%) Первичная опухоль 24(51,1%) Регионарные лимфоузлы, из них забрюшинные лимфоузлы 28 (59,6 %)15(31,9%) Периферические лимфоузлы 11(23,4%) Большой сальник 9(19,2%) Брюшина 11 (23,4%) Асцит 13(27,7%) Печень 21(44,7%) Поджелудочная железа 1 (2,1%) Органы малого таза 6 (12,8 %) Легкие 8(17,0%) Плеврит 3 (6,4 %) Кости 3 (6,4 %) Мягкие ткани 2 (4,3%) Надпочечники 1 (2,1%) Селезенка 1 (2,1%)
Как видно из таблицы 20, более половины пациентов до начала лечения имели первичную опухоль и поражение регионарных лимфоузлов. Из паренхиматозных органов наиболее часто наблюдалось метастатическое поражение печени (45%). Одной из задач нашего исследования было изучение эффективности и токсичности комбинированных режимов, включающих препараты платины у пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше). Предпосылкой к этому явилось недостаточное количество научных исследований по лечению рака у пожилых больных, ложные представления о плохой переносимости химиотерапии данной категорией пациентов и консерватизм большинства онкологов, считающих пожилой возраст противопоказанием для активного лечения. Поэтому далее мы приводим анализ различных параметров для всей возрастной группы пациентов и сравнительные характеристики для различных возрастных групп.
Адьювантная химиотерапия не проводилась. Более подробно мы старались проанализировать сопутствующую патологию, так как она является одной из наиболее частых причин отказа пожилым пациентам в специфическом лечении.
Данные о сопутствующей патологии у пациентов различных возрастных групп представлены в таблице 23. Таблица 23 Сопутствующая патология у пациентов различных возрастных категорий группы Цисплатин+Капецитабин Патология Группа А (п =35) (моложе 65 лет) ГруппаВ(п=12) (от 65 лет и старше) Сердечно-сосудистой с-мы 12 (34,3%) 10(83,3%) Органов пищеварения 16(45,7%) 5 (41,7%) Мочевыводящей с-мы 3 (8,6%) Органов дыхания 4(11,4%) 3 (25%) Слухового аппарата - 1 (8,3%) Тяжелые инфекции 4(11,4%) 1 (8,3%) Диабет - 3 (25%) п-количество больных в группе Важно отметить, что два пациента из группы А и один пациент из группы В в анамнезе перенесли инфаркт миокарда, один (гр. В) - острую недостаточность мозгового кровообращения (срок между острым состоянием и включением в протокол был не менее 1 года).
Гипертоническая болезнь зафиксирована у 14 пациентов (по 7 пациентов из каждой группы). 14 больных страдали ишемической болезнью, сердца (группа А - 6 пациентов, группа В — 8 пациентов), у троих из них отмечена недостаточность кровообращения 1-2 ФК, у двоих - постоянная форма мерцательной аритмии. 2 пациента страдали хронической энцефалопатией, связанной с обширным атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга. У 4 пациентов была хроническая оструктивная болезн легких (по 2 пациента в каждой группе), у 3 - бронхиальная астма (1 пациент из группы А, 2 пациента из группы В). 2 пациента были носителями вирусного гепатита В (по 1 в группы А и В), 1 - носитель вирусного гепатита С (группа А), 2 больных перенесли болезнь Боткина (группа А). У одного пациента (группа В) в анамнезе был инфекционный менингит.
Патология мочеполовой системы присутствовала в основном в группе «молодых» пациентов: 2 случая хронического цистита, 1 случай хронического простатита, у 1 больного в анамнезе отмечен нефролитиаз и вторично-сморщенная почка (без функциональных нарушений на момент включения в протокол). Данному пациенту было проведено 2 курса химиотерапии со стабилизацией процесса. Уровень и клиренс креатинина на фоне лечения Цисплатином соответствовал норме. Снят с протокола по причине переезда на другое место жительства, где продолжил химиотеапию. Контакт с больным осуществлялся по телефону.
Характеристика больных в группе Оксалиплатин + Капецитабин
Общая эффективность режима Цисплатин+Капецитабин составила 48,9%, при медиане длительности эффекта во всей группе - 3,9 месяцев, медиане выживаемости без признаков прогрессирования 4,6 месяцев, медиане общей выживаемости 9,6 месяцев.
Анализ результатов лечения в двух возрастных группах по схеме Цисплатин+Капецитабин статистически значимых различий не выявил.
В группах до 65 лет и старше 65 лет непосредственная эффективность составила 42,8% и 66,7% соответственно; при медиане длительности эффекта 3,3 и 4,9 месяцев, медиане выживаемости без признаков прогрессирования 4,6 и 4,8 месяцев, медиане общей выживаемости - 7,9 и 10,8 месяцев соответственно.
Общая эффективность режима Цисплатин+5-Фторурацил составила 41,7%, при медиане длительности эффекта - 7 месяцев, медиане выживаемости без признаков прогрессирования 4,7 месяцев, медиане общей выживаемости 5,9 месяцев.
Разница по общей выживаемости между двумя режимами не достоверна.
Редукция доз вводимых препаратов на схеме Цисплатин+Капецитабин проводилась у 31,9% пациентов и у 25% пациентов на схеме Цисплатин+5-Фторурацил. Статистически достоверной разницы нет.
Значимыми видами токсичности для режима Цисплатин+Капецитабин явились гастроинтестинальная (диарея), нейро- и нефротоксичность, для режима Цисплатин+5-Фторурацил - гастроинтестинальная (стоматит, рвота) и нефротоксичность.
Средняя интенсивность дозы Цисплатина в схеме Цисплатин+5-Фторурацил была 25,6 мг/м /нед, медиана 25 мг/м /нед [12,5-33,3]; в схеме Цисплатин+Капецитабин - 22,6 мг/м /нед., медиана 23,3 мг/м7нед. [12-26,7]. Интенсивность дозы платины в двух режимах практически одинакова. В режиме с Капецитабином редукция доз более часто выполнялась у пожилых пациентов: у 50% из группы В против 37,1% из группы А. Статистической достоверности нет.
Изначальная редукция доз препаратов по клиренсу креатинина и наличию значимой сопутствующей патологии выполнена 4 (11,4%) пациентам. Однако это не привело к снижению эффективности лечения. Особенно у пожилых пациентов, где прослеживается корреляция между высокой токсичностью и повышением эффективности лечения (тоесть, у кого выше токсичность, например 3-4 степени, у того выше и эффективность). Это наблюдение подтверждает наше предположение, что у пожилых больных (либо у больных с патологией выделительной системы) происходит удлинение экспозиции эффективной дозы преперата в зависимости от степени снижения клиренса креатинина, даже если уровень креатинина соответствует норме. Поэтому логичным для пожилых пациентов является изначальная редукция доз препаратов по уровню функциональных возможностей той или иной системы, которая в дальнейшем не повлияет на противоопухолевый эффект. Все это требует дополнительных сравнительных фармакокинетических исследований и является весьма перспективным и интересным.
В общем, токсичность лечения в обеих группах была умеренной, практически не превышала 1-2 степени и была преодолима. Достоверной разницы по гематологической и негематологической токсичности между возрастными группами не выявлено. Признаки токсичности практически не повлияли на результаты лечения.
Средние курсовые дозы и интенсивность доз вводимых препаратов в обеих группах были одинаковыми и соответствовали стандартным.
По 6 курсов химиотерапии проведено 17,1% больным из группы А и 25% пожилых больных, по 7-8 курсов - у 14,3% и 16,7% болным соответственно. При лечении по схеме Цисплатин+Капецитабин из 210 курсов амбулаторно проведено 143 (68,1%) курса, стационарно - 67 (31,9%) курсов химиотерапии.
При лечении по схеме Цисплатин+5-Фторурацил из 56 курсов химиотерапии (только полихимиотерапия) амбулаторно проведено 21 (37,5%) курс, стационарно - 35 (62,5%) курсов.
Режим Цисплатин+Капецитабин удобен в применении и без ограничений может проводиться амбулаторно.
Лечение Цисплатином с суточными инфузиями 5-Фторурацила может проводиться в амбулаторных условиях при должной оснащенности медицинского учреждения и обученности персонала.
![Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка [Электронный ресурс]](/i/i/4496/204579.png "Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка [Электронный ресурс] Коробкин Сергей Андреевич")
