Введение к работе
Актуальность темы
Ежегодно в мире раком желудка заболевают около 1 млн. человек, в России - около 38 тыс. Несмотря на снижение заболеваемости в последние десятилетия, рак желудка занимает 4 место в структуре онкологической заболеваемости и 2 место в структуре онкологической смертности в России [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010].
Неудовлетворительные результаты лечения рака желудка связаны, прежде всего, с поздней выявляемостью, а также частыми рецидивами и отдаленными метастазами после радикальных операций [Gunderson L.L., 2002. Wanebo H.J., 1993]. Высокая заболеваемость и смертность от рака желудка, а также большой процент больных диссеминированным опухолевым процессом на момент выявления заболевания (более 50% больных) диктует необходимость разработки и изучения новых режимов лечения как для больных диссеминированным, так и местнораспространенным раком желудка.
Наилучшие результаты лечения больных диссеминированным раком желудка были достигнуты с внедрением в практику доцетаксела. Комбинированные режимы химиотерапии на основе доцетаксела позволили увеличить медиану общей выживаемости до 11-12мес., однако обладают достаточно высокой токсичностью, что ограничивает их применение [Ajani J.A., 2007]. Необходимость разработки более эффективных, но менее токсичных доцетаксел-содержащих и альтернативных им комбинаций не вызывает сомнения. В качестве химиотерапии первой линии назначают комбинации цитостатических препаратов, продемонстрировавшие наилучшие результаты лечения. Однако у одних пациентов удается добиться длительных ремиссий, в то время как у других не наблюдается даже короткой стабилизации болезни. Вероятно, различия в эффективности лечения обусловлены биологическими особенностями опухоли, в связи с чем представляется целесообразным поиск и изучение факторов, дающих возможность индивидуализировать лечение больных раком желудка. В соответствии с классификацией Lauren, предложенной еще в 1965 году, различают кишечный, диффузный, смешанный и неклассифицируемый морфологические типы рака желудка. Показано, что в основе канцерогенеза кишечного и диффузного типов рака желудка лежат различные молекулярно-генетические факторы, что определяет особенности клинического течения и прогноз болезни. Выявление наиболее эффективных схем химиотерапии в зависимости от морфологического типа рака желудка является важной и интересной задачей. Современная химиотерапии 1 линии позволила улучшить результаты лечения больных диссеминированным раком желудка и привела к значительному и продолжительному улучшению общего состояния пациентов. Появилась возможность проведения химиотерапии второй линии, актуальность которой возрастает с каждым годом. Целесообразность и эффективность химиотерапии 2 линии подтверждена в нескольких рандомизированных исследованиях [Kang J.H., 2012], но стандартные режимы еще не утверждены.
Достижения лекарственной терапии при диссеминированном раке желудка послужили основанием для ее изучения в составе комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка. Исследования по изучению эффективности комбинированного лечения проводятся по нескольким направлениям: адъювантная химиотерапия [Sasako M., 2011, ., 2012], периоперационная химиотерапия [., 2005, Boige V., 2007], а также включение лучевой терапией на разных этапах лечения [.. 2009]. Единый подход к лечению больных местнораспространенным раком желудка в России так и не выработан.
Цель исследования: Улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка путем применения современных доцетаксел-содержащих режимов и альтернативного им режима FOLFIRINOX, а также местнораспространенного операбельного рака желудка путем проведения периоперационной химиотерапии.
Задачи исследования
-
Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты химиотерапии 1 линии схемами TPF, TPFL, TOFL и FOLFIRINOX у больных диссеминированным раком желудка.
-
Оценить переносимость химиотерапии 1 линии по схемам TPF, TPFL, TOFL и FOLIRINOX при диссеминированном раке желудка.
-
Оценить эффективность химиотерапии больных диссеминированным раком желудка в зависимости от морфологического типа опухоли по классификации Lauren.
-
Оценить эффективность и токсичность химиотерапии 2 линии по схеме XELIRI после доцетаксел-содержащей химиотерапии 1 линии.
-
Оценить целесообразность хирургического лечения у больных диссеминированным раком желудка с полной регрессией отдаленных метастазов после химиотерапии.
-
Оценить непосредственный эффект неоадъювантной химиотерапии, и ее влияние на частоту развития послеоперационных осложнений и летальность, переносимость периоперационной химиотерапии по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ у больных операбельным местнораспространенным раком желудка.
Научная новизна
Впервые в России оценена сравнительная эффективность и токсичность 3 комбинированных режимов химиотерапии, включающих доцетаксел, цисплатин или оксалиплатин, 5-ФУ, а также при раке желудка был апробирован режим FOLFIRINOX, ранее продемонстрировавший свою эффективность при раке толстой кишки и поджелудочной железы.
Впервые в России изучена эффективность химиотерапии в зависимости от морфологического типа опухоли, а также эффективность различных схем химиотерапии у больных диффузным типом рака желудка.
Впервые в России проведена периоперационная химиотерапия по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ больным местнораспространенным раком желудка, оценена эффективность предоперационной химиотерапии и переносимость периоперационной химиотерапии. Разработаны методы объективизации оценки непосредственного эффекта неоадъювантной химиотерапии.
Научно-практическая значимость
Предложены малотоксичные, но не менее эффективные по сравнению с применяемыми в мире трехкомпонентные схемы химиотерапии. Продемонстрировано существенное улучшение результатов лечения больных диссеминированным раком желудка при применении оксалиплатин-содержащих режимов по сравнению с цисплатин-содержащими комбинациями в качестве 1 линии химиотерапии. Проведен анализ эффективности химиотерапии 1 линии в зависимости от морфологического типа опухоли, при котором впервые показано улучшение результатов лечения больных диффузным типом рака желудка с применением комбинаций химиотерапии на основе оксалиплатина.
Продемонстрирована возможность выполнения радикальной операции больным диссеминированным раком желудка с полной регрессией отдаленных метастазов после многократных курсов химиотерапии, что позволило значительно улучшить отдаленные результаты лечения этих пациентов.
Разработана методика проведения предоперационной химиотерапии по схеме доцетаксел + оксалиплатин + лейковорин + 5-ФУ больным местнораспространенным раком желудка, продемонстрировавшая высокую эффективность. Предложены методы объективизации оценки непосредственного эффекта неоадъювантной химиотерапии при выполнении эндоУЗИ. Данная методика может использоваться в практической медицине для объективной оценки эффекта химиотерапии и у больных диссеминированным раком желудка при отсутствии измеряемых метастатических очагов. В связи с этим целесообразно включить эндоУЗИ в стандартный комплекс обследования пациентов при раке желудка. Также показана важность лапароскопии, как для оценки исходного распространения опухолевого процесса, так и для оценки эффекта химиотерапии особенно у больных с исходным метастатическим поражением только брюшины.
Основные положения диссертации доложены 26 апреля 2013г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии, хирургического отделения абдоминальной онкологии, эндоскопического отделения №1, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, хирургического торакального отделения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения диагностики опухолей, отделения патологической анатомии опухолей человека.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
![Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка [Электронный ресурс]](/i/i/4496/204579.png "Комбинированная химиотерапия диссеминированного рака желудка [Электронный ресурс] Коробкин Сергей Андреевич")