Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1 Диссеминированный рак молочной железы в структуре онкологической заболеваемости и смертности 9
1.2 Современные подходы к лечению диссеминированного рака молочной железы 11
1.2.1 Понятие эффективности в лечении диссеминированных форм рака молочной железы 11
1.2.2 Основные направления в улучшении эффективности лечения диссеминированного рака молочной железы 13
1.3 Место Таксотера и его комбинации с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы 20
1.3.1 Общая характеристика таксанов и обоснование использования их в комбинации с антрациклинами 20
1.3.2 Таксотер в монорежиме 26
1.3.3 Комбинация Таксотера с доксорубицином 31
Глава 2. Материалы и методы 38
2.1 Общие сведения и методы исследования 38
2.2 Общая характеристика материала 44
Глава 3. Результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы Таксотером и его комбинацией с доксорубицином 51
3.1 Непосредственная эффективность 51
3.2 Выживаемость без прогрессирования 54
3.3 Общая выживаемость 60
3.3.1 Общая выживаемость больных диссеминированным раком молочной железы в зависимости от схемы лечения 64
3.3.2 Эффективность последующей терапии при прогрессировании заболевания 75
3.3.3 Общая выживаемость в зависимости от предшествующего лечения 79
Глава 4. Результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов 82
4.1 РМЖ с метастазами в кости 92
4.2 РМЖ с метастазами в печени 97
Заключение 102
Выводы 108
Список литературы 111
- Основные направления в улучшении эффективности лечения диссеминированного рака молочной железы
- Общая характеристика таксанов и обоснование использования их в комбинации с антрациклинами
- Выживаемость без прогрессирования
- РМЖ с метастазами в кости
Введение к работе
В структуре заболеваемости злокачественными опухолями рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место. В 2004 году в России выявлено 47 805 пациенток со злокачественными заболеваниями молочных желез. В 61,6% больных РМЖ выявлен в 1-2 стадии, у 25,4% - в 3 стадии и у 11,9% в 4 стадии болезни (15). Несмотря на некоторые позитивные сдвиги в диагностике и лечении рака молочной железы, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания неуклонно растет. У 30% первичных больных заболевание является местно-распространенным или уже присутствуют отдаленные метастазы. Более чем у 50% больных раком молочной железы на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы (75).
Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при диссеминированном РМЖ составляла 12-24 месяцев, то к 2005 году она увеличилась до 24-32 месяцев. Широкий выбор гормонотерапии, цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Однако, на сегодняшний день, диссеминированный рак молочной железы остается неизлечимым заболеванием, поэтому целью терапии является обеспечение у больных максимальной выживаемости, то есть продление их жизни с наилучшим возможным ее качеством.
Одним из основных критериев эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатели продолжительности жизни. Если качество жизни является субъективной оценкой своего состояния больным, а как следствие и результатов лечения, то продолжительность жизни может быть достаточно объективным критерием эффективности терапии. На оценку больным качества своей жизни могут оказывать влияние особенности личности, тип высшей нервной деятельности, медицинская
5 информированность, социальные обстоятельства, воспитание (62, 129) На показатели общей выживаемости субъективный компонент оказывает минимальное влияние.
В настоящее время, большинство значимых для онкологии работ, посвященных эффективности того или иного вида химиопрепарата или их комбинации, в первую очередь ориентируются на следующие показатели эффективности: отдаленные результаты лечения (1-, 2-, 3-, 5- и 10-ти летняя выживаемость, медиана общей выживаемости), длительность выживаемости без прогрессирования (медиана выживаемости без прогрессирования), качество жизни больного (часто имеет прямую линейную связь со степенью токсичности лечения). И только после этого следует рассматривать такие показатели как непосредственная эффективность (объективный эффект, контроль роста опухоли и т.д.).
В настоящее время, системная противоопухолевая терапия продолжает занимать значительное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. С 90-х годов в терапии этих больных стали широко применяться таксаны. Класс таксанов, а также комбинации химиопрепаратов на основе таксанов занимают прочное место в лечении диссеминированных форм РМЖ. Из двух, наиболее часто используемых препаратов из класса таксанов, Таксотер имеет доказанное преимущество в эффективности при диссеминированном РМЖ (97). Эффективность таксотера в монорежиме при метастатическом РМЖ в первой линии терапии колеблется от 50% до 70% по данным различных авторов (3, 84,144, 127).
Закономерным является появление и комбинаций на основе этого препарата. Таксотер с доксорубицином - одна из наиболее эффективных комбинаций на основе таксанов при диссеминированном РМЖ. Доказано преимущество этой комбинации над предшествующими «стандартными» схемами (AC, FAC): общая эффективность находится в пределах 51—79% при высоких показателях медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости (112,114).
После расширения показаний к назначению Таксотера и комбинаций на его основе прошло достаточно времени для оценки отдаленных результатов лечения. Несмотря на увеличивающееся количество публикуемых работ, посвященных изучению препаратов таксанового ряда и, особенно, комбинаций на их основе (с антрациклинами, гемзаром и др.) единых взглядов на место этой группы в лечении диссеминированного РМЖ нет. Публикаций по отдаленной эффективности и сравнительной оценки Таксотера и его комбинации с доксорубицином в отечественных источниках не найдено. Только изучение большого обобщенного клинического материала в аспекте отдаленных результатов лечения таксанами и комбинациями на их основе может помочь в решении ряда важных положений, связанных с выбором тактики лечения диссеминированного рака молочной железы.
Цели исследования
Целью настоящего исследования является определение наиболее рациональной тактики лечения больных диссеминированным раком молочной железы при использовании Таксотера и его комбинации с доксорубицином.
Задачи исследования
1. Проанализировать непосредственную эффективность лечения Таксотером
и его комбинацией с доксорубицином при диссеминированном РМЖ.
2. Оценить выживаемость (общую и без прогрессирования) больных
диссеминированным РМЖ после лечения Таксотером и его комбинацией с
доксорубицином.
3. Проанализировать выживаемость больных диссеминированным РМЖ
после лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в
зависимости от предшествующего и последующего лечения.
7 4. Провести сравнительный анализ непосредственной эффективности, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных диссеминированным РМЖ в зависимости от схемы лечения (Таксотер в монорежиме и в комбинации с доксорубицином) и от локализации метастазов.
Научная новизна
Изучению таксанов в монотерапии и комбинаций на их основе (в
основном с антрациклинами) посвящено множество зарубежных
исследований. Однако, в отечественной литературе, подобные исследования немногочисленны.
На основании опыта РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и ЦКВГ ФСБ РФ проведен анализ отдаленных результатов монохимиотерапии Таксотером у больных диссеминированным раком молочной железы.
Впервые проведена сравнительная оценка в аспекте отдаленных результатов лечения комбинации Таксотер с доксорубицином и Таксотера в монорежиме. Оценена эффективность этих схем в зависимости от локализации метастазов рака молочной железы, а также от предшествующего и последующего лечения.
Научно-практическая значимость исследования
Представленные результаты лечения больных диссеминированным раком молочной железы позволяют определить место Таксотера и его комбинации с антрациклинами в химиотерапии рака молочной железы. Выводы и рекомендации по использованию Таксотера и его комбинации с доксорубицином основаны на анализе одного из наиболее значимых и объективных показателей эффективности лечения — выживаемости после лечения.
Полученные результаты могут быть использованы в практической медицине, так как разработаны показания к применению Таксотера или его
8 комбинации с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов РМЖ, прослежена зависимость выживаемости общей и без прогрессирования от непосредственного эффекта лечения, предшествующей и последующей терапии.
Основные направления в улучшении эффективности лечения диссеминированного рака молочной железы
Лечение больных диссеминированным РМЖ - одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. Это прежде всего связано с неоднородностью заболевания (биологическая, кинетическая и другая), умеренной чувствительностью опухоли к химио- и гормонотерапии, отсутствием абсолютных признаков чувствительности и резистентности к современным противоопухолевым препаратам (31).
Следует отметить, что для диссеминированного рака молочной железы характерна значительная вариабельность сроков жизни, проявлений метастазирования, эффективности терапии. Так, метастазирование в кости отмечается у 30-40% больных, а медиана их выживаемости близка к 4 годам. Эндокринная терапия эффективна у 35-45%, химиотерапия - менее чем у 30% больных (6, 22, 23, 24, 25, 90). Метастазы в мозг встречаются у 20-30% больных, менее 10% из которых доживают до 1 года. Медиана выживаемости больных с легочными метастазами и плевритом характеризуется 2 годами (27, 29, 30).
Несмотря на очевидные успехи в лечении, на сегодняшний день, диссеминированный РМЖ по-прежнему остается неизлечимым заболеванием.
Большинство больных раком молочной железы погибают от отдаленных метастазов. Как свидетельствуют данные литературы, при первичной диагностике болезни диссеминация обріаруживается в 6%, а у оперированных по поводу ранних стадий рака молочной железы - в 30-50% случаев.
Во всех случаях говорить о рациональности лечебных мероприятий при диссеминированном РМЖ можно лишь в том случае, если учитывается: характер опухолевого роста, спектр чувствительности опухоли к предлагаемому лечению, общее состояние больной, возраст больной, ожидаемая продолжительность жизни, сопутствующая патология, функциональные показатели (печени, почек, сердца), эффективность и токсичность предшествующего противоопухолевого лечения. Основная задача при прогнозировании течения диссеминированного рака -определить, к какой категории риска относится конкретный клинический случай или группа, основываясь на прогностических и предсказательных факторах. Прогностические факторы коррелируют с выживаемостью независимо от лечения и используются для определения группы пациентов, нуждающихся в дополнительном системном лечении. Предсказывающие факторы (predictive factors) коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза. Прогностические и предсказывающие факторы можно условно разделить на две группы. К первой относятся морфологические характеристики опухоли. Хорошо известно прогностическое значение размера опухоли, ее тип роста, гистологической принадлежности, степени гистологической злокачественности, наличия метастазов опухоли в регионарных лимфоузлах и их количества, инвазии кровеносных и лимфатических сосудов. Так, по данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, частота генерализации РМЖ при 10-летнем сроке наблюдения составляет 13,1% в группе больных без регионарных метастазов, 50,8% в группе с одиночными подмышечными депозитами (менее 4) и 82,9% с множественными метастазами (37). К клиническим факторам прогноза относятся: - интервал между окончанием первичного лечения и прогрессированием; - количество и локализация метастазов; - темп роста и интервал до возникновения новых очагов; - общее состояние больной; - возраст и менструальный статус; - содержание рецепторов стероидных гормонов в опухоли; - предшествующая химио- и гормонотерапия и ответ на нее. Вторая группа прогностических факторов - это многочисленные и активно изучаемые молекулярные маркеры опухоли (Ki-67, Her-2/neu). В таблице 1 представлены критерии выбора химио- или гормонотерапии при диссеминированном РМЖ. - если присутствуют рецепторы только одного вида, эффективность снижается до 30-40%; - в случае рецептор-отрицательных опухолей - 10% (126). В таблице 2 представлен алгоритм терапии при гормоночувствительном (РЭ+/РП+) или медленно текущем заболевании (Her-2/neu отриц.). При первичной резистентности к гормонотерапии переходят на химиотерапию (1-я линия), при костных метастазах возможно применение дополнительно бифосфонатов. Появление ежегодно новых препаратов и их комбинаций ведет к необходимости постоянного изменения вышеуказанных алгоритмов. При системном метастатическом поражении, первичном или после ранее проведенного радикального лечения, основным, а зачастую и единственным методом лечения является системная противоопухолевая терапия. Химиотерапия при диссеминированном раке молочной железы применяется уже более 40 лет. За этот период около 50 препаратов стали доступными для практического использования. Частота лечебных эффектов, по данным огромного количества публикаций, составляет от 20 до 90%, а их продолжительность с 3-4 месяцев после монотерапии алкилирующими препаратами до 8-20 месяцев в настоящее время. Все это, что крайне важно, сопровождалось улучшением качества жизни больных (1, 10, 19, 34, 39, 53, 61,88).
Однако, несмотря на все эти успехи, не удалось существенно улучшить показатели выживаемости больных диссеминированным РМЖ. Средняя продолжительность жизни пациентов увеличилась только на несколько месяцев и данная форма заболевания по-прежнему остается неизлечимой.
Поэтому в практической деятельности по-прежнему в качестве I и II линий химиотерапии рекомендуются схемы с антрациклиновыми антибиотиками (AC, CAF), комбинации их с таксанами или CMF (у пациентов, которые в силу имеющейся сопутствующей патологии не могут получить другие варианты терапии). При дальнейшем прогрессировании опухоли (III и IV линии) - таксаны, винорельбин + 5-фторурацил, длительные инфузии 5-фторурацила, гемзар и т.д. (17, 20, 27, 116).
Вместе с тем, постоянно ведется поиск новых более эффективных подходов к лечению, который осуществляется в следующих направлениях. Прежде всего, это выявление новых комбинаций и режимов хорошо известных противоопухолевых препаратов (высокодозная химиотерапия, пролонгированные инфузии, еженедельное введение). Большое внимание уделяется разработке новых эффективных цитостатиков (капецитабин и др.) и таргетных препаратов (трастузумаб), чтобы индивидуализировать лечение на основе молекулярных маркеров (HER-2, ER/PR, р53) (68, 79, 83, 98, 120, 131, 139).
Общая характеристика таксанов и обоснование использования их в комбинации с антрациклинами
Если выделить ключевые этапы развития химиотерапии солидных опухолей, то шестидесятые годы - время алкилирующих препаратов, семидесятые ознаменовались появлением антрациклинов, восьмидесятые прошли под знаком производных платины. Последнее десятилетие без сомнения было десятилетием таксанов.
Ни один другой класс противоопухолевых соединений не вызывал столь пристального внимания и не являлся предметом столь многочисленных дискуссий. Основным достижением химиотерапии рака молочной железы в 80-е годы было введение в практику антрациклинов, которые вначале использовались в качестве 2-й линии химиотерапии при диссеминированных формах рака молочной железы, а затем стали методом выбора в качестве 1-й линии и вошли в систему адъювантной терапии. Доксорубицин - содержащие режимы показали статистически значимое преимущество перед ранее принятым стандартом CMF (12, 49, 77, 89, 109, 130). В 90-е годы такую же эволюцию претерпевают таксаны (111). В этот класс входят паклитаксел и доцетаксел. Появились и новые производные из этой группы обладающие функциональными свойствами, напоминающими свойства таксанов (абраксан, токосол и др.). Вопрос выбора конкретного препарата из группы таксанов долгое время был не решен. Считалось, что эти препараты обладают примерно равной эффективностью при лечении больных раком молочной железы, хотя данные о прямом сравнении двух препаратов отсутствовали. Паклитаксел (таксол) раньше вошел в клиническую практику, чем доцетаксел (таксотер), и несмотря на то, что оба препарата близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности, характер токсичности при их применении различен (32). В Копенгагене впервые были представлены результаты сравнения двух препаратов при лечении больных метастатическим раком молочной железы (97, 123). Всего в исследование было включено 449 больных, средний возраст которых составил 55 лет. Результаты лечения представлены в таблице 4. Частичные и полные регрессии чаще наблюдались при назначении Таксотера, однако это разница была статистически недостоверна. Лечение Таксотером достоверно удлинило медиану времени до прогрессирования и продолжительности жизни. Таким образом, в результате прямого сравнения были получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения Таксотера в дозе 100 мг/м перед лечением Таксолом в дозе 175 мг/м в качестве химиотерапии второй линии. Нет сомнения, что это свидетельствует о предпочтительности назначения Таксотера всем больным раком молочной железы, кто по своему общему состоянию способен перенести терапию препаратом с высокой частотой развития нейтропении. Как уже было сказано ранее, одним из направлений в развитии химиотерапии рака вообще и диссеминироваыных форм РМЖ в частности, является комбинация уже изученных эффективных препаратов. Комбинация паклитаксела с антрациклинами оказалась по результатам множества исследований неудачной. Это связано как с недоказанным преимуществом перед стандартными схемами (FAC) в выживаемости больных, так и связано с усилением токсичности этой комбинации (в первую очередь кардиотоксичность). Сочетание Таксотера с доксорубицином, как наиболее активных агентов, стало следующим этапом исследований. Создание комбинаций доцетаксел -антрациклины основывается на нескольких наблюдениях (34, 40). Во-первых, доцетаксел и доксорубицин обладают наибольшей эффективностью в монотерапии, кроме того, есть данные о том, что доцетаксел — наиболее эффективный препарат для лечения распространенного рака молочной железы. Препараты не обладают перекрестной резистентностью; в исследованиях III фазы после безуспешного лечения доксорубицином доцетаксел обеспечивал более высокие показатели общей эффективности, времени до прогрессирования и даже выживаемости по сравнению с другими схемами лечения (митомицин С - винбластин и метотрексат - 5 фторурацил). За исключением миелосупрессивного действия, доцетаксел и доксорубицин практически не имеют общих побочных эффектов. И, наконец, в отличие от паклитаксела, между доцетакселом и доксорубицином нет фармакокинетического взаимодействия, поэтому комбинирование Таксотера с доксорубицином не приводит к увеличению кардиотоксичности (13). В июле 2002 года стартовала Всероссийская региональная программа лечения местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы (34). Организатором этой программы является кафедра онкологии РМА ПО под руководством заведующей кафедрой профессора Поддубной И.В. Непосредственной задачей реализации этой программы является повышение эффективности лечения больных РМЖ. В частности изучается ряд химиотерапевтических схем, эффективность которых в последствии будет учитываться для выработки рекомендаций по проведению химиотерапии 1-й и 2-й линии при диссеминированных формах РМЖ.
Основной режим, рекомендуемый этой программой при лечении диссеминированных форм РМЖ - это комбинация Таксотера с доксорубицином. В настоящее время в программе принимает участие 41 онкологический центр/диспансер России. Проводится лечение более 400 пациенток. Оценены около 150 больных, закончивших лечение. Общая эффективность терапии 68,4%. В результате обсуждения ведущими специалистами-онкологами сделаны выводы о том, что полученный в России результат подтверждает данные мирового опыта о наибольшей эффективности и безопасности комбинации химиопрепаратов Таксотер + доксорубицин у нелеченых больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ в качестве первичной терапии. Более того, использование наиболее эффективной схемы лечения диссеминированного РМЖ позволяет получить реальную экономию финансовых средств.
Выживаемость без прогрессирования
Лечение Таксотером и его комбинацию с доксорубицином получили 51 (23,4%) женщина с первично - диссеминированным и 167 (76,6%) - с метастатическим РМЖ (которым раньше было проведено радикальное лечение). Медиана общей выживаемости в группе с метастатическим РМЖ и составляла 27,0 месяцев против 25,8 месяцев у женщин с первично-диссеминированным РМЖ.
Большинство женщин в качестве адьювантной химиотерапии получали комбинацию FAC (52 женщины) или CMF (62 женщины). Выживаемость больных получавших комбинацию FAC выше - медиана выживаемости 35,1 месяц, чем после CMF - 26,2 месяца (р=0,02). Разница была значима как для группы больных, которая получала в дальнейшем лечебные курсы по схеме Таксотер+доксорубицин, так и для Таксотера в монорежиме. Таким образом, при использовании в адьювантном лечении антрациклинов не является противопоказанием для использования лечебных антрациклин содержащих схем. Кумулятивная доза доксорубицина, для группы больных в последующем, получавших лечебную схему Таксотер+доксорубицин в общем не превышала 450-500 мг/м2. Выживаемость больных, получавших гормонотерапию (46,3% больных), лучевое лечение (54,6% больных) до диссеминации заболевания (в группе с метастатическим РМЖ) не отличалась. Большинство больных (97,3%) с метастатическим РМЖ в анамнезе имели радикальную операцию по поводу РМЖ, соответственно их выживаемость также как выживаемость всей группы выше, чем продолжительность жизни не оперированных женщин (с первично-диссеминированным заболеванием). Глава 4. Результаты лечения больных диссеминированным РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от локализации метастатического поражения.
Так как стадия опухоли по системе TNM на протяжении всего заболевания не меняется, а 76,6% анализируемых больных были с метастатическим РМЖ (на момент постановки диагноза отдаленных метастазов не было -МО) наиболее важным представляется анализ выживаемости не от стадии заболевания, а от характера метастатического поражения. Локализация метастазов РМЖ является важнейшим показателем, во многом определяющим тактику дальнейшего лечения больного. Наиболее частые локализации метастатического опухолевого поражения - кости, лимфатические узлы и мягкие ткани, легкие, печень. Клиническое течение заболевания, чувствительность к различным схемам химиотерапии, а соответственно и выживаемость в зависимости от локализации метастазов существенно отличается.
Непосредственная эффективность лечения больных диссеминированным РМЖ Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов представлена в таблице 41. Для оценки динамики проявления костного метастазирования анализировались совместно данные радиоизотопного исследования скелета (оценка интенсивности накопления остеотропного препарата, количество очагов его гиперфиксации) и рентгенография пораженных отделов скелета. Для метастазов в кости, использовались самостоятельные критерии оценки эффективности: полная регрессия - полное исчезновение всех поражений на рентгенограммах или сканограммах; частичный эффект - частичное уменьшение остеолитических метастазов, их рекальцификация или уменьшение плотности остеобластных поражений; стабилизация - отсутствие изменений в течение 8 недель от начала лечения; прогрессирование -увеличение существующих или появление новых поражений.
Очень часто оценка непосредственного эффекта лечения у больных с метастатическим поражением костей затруднительна, особенно по дифференциальной диагностике «стабилизация - частичный эффект». У части больных, несмотря на имеющееся улучшение (по данным объективных методов обследования: сцинтиграфии, рентгенологического исследования костей), эффект лечения расценен как стабилизация, что связано с недостаточными количественными характеристиками, по которым можно фиксировать частичную ремиссию заболевания. Известно, что включение в различные химиотерапевтические схемы антрациклинов увеличивает непосредственный эффект лечения при метастазах в кости, поэтому анализ результатов лечения у группы больных с метастазами РМЖ в кости проводился в зависимости от схемы лечения.
Лечение Таксотером и его комбинацией с доксорубицином подтвердила его высокую непосредственную эффективность при метастатическом поражении печени, которое относится к неблагоприятным прогностическим факторам. Общий эффект лечения составил 63,5%, контроль роста опухоли 85,1%.
В литературе при анализе непосредственной эффективности лечения Таксотером и его комбинацией с доксорубицином в зависимости от локализации метастазов не всегда учитываются случаи сочетанного метастатического поражения.
РМЖ с метастазами в кости
В настоящей работе проанализированы данные, полученные при анализе историй болезни 218 больных метастатическим и первично-диссеминированным РМЖ. Из них 115 женщин получали лечение Таксотером - у 47 (40,7%) больных это была 1-ая лечебная линия, у 68 (59,1%) - 2 и 3-я линия. Лечение комбинацией Таксотер с доксорубнцином получили 103 женщины - 52 (50,5%) в качестве 1-ой линии лечения, 51 (49,5%) - 2-ой. Лечение проводилось по одной из следующих схем: 1. Таксотер (доцетаксел) 100 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели. 2. Таксотер (доцетаксел) 75 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день, доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день. Перерыв между курсами 3 недели. Это стандартные режимы химиотерапии этими препаратами (34, 50, 76, 86). Вопрос о преимуществе высокодозной химиотерапии Таксотером (119), еженедельных режимов лечения (76) в настоящее время не решен. Как и по данным большинства авторов (3, 51, 54, 101, 102, 112, 122, 124, 128, 140, 141, 144-147, 150) в нашем исследовании Таксотер и его комбинация с доксорубнцином показали высокую непосредственную эффективность при диссеминированном РМЖ.
В 1-ой лечебной линии эффективность (полный+частичный эффект) Таксотера составила 63,8%, контроль роста опухоли (ПЭ+ЧЭ+стабилизация)-85,1%. Эффективность комбинации Таксотер+доксорубицин составила 55,8%, контроль роста опухоли 96,2% (статистически значимое преимущество в группе с контролем роста опухоли р=Ю,044). Статистически значимой разницы при сравнении объективного эффекта на лечение в зависимости от линии терапии не получено, что подтверждает данные приводимые в литературе об эффективности этих препаратов во 2-ой и 3-ей лечебных линиях (3,48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).
Сравнительной оценки эффективности этих двух схем ранее в литературе не опубликовывались. В нашем исследовании комбинация Таксотер с доксорубицином показала статистически значимое (р=0,04) преимущество над Таксотером в контроли роста опухоли при 1 -ой лечебной линии: 96,2% и 85,1% соответственно. При 2-ой линии лечения этих различий не выявлено (Р=0,7).
Отдаленные результаты лечения прослежены у всех 218 больных. Длительность наблюдения после лечения была от 3-х (в случаях прогрессирования заболевания) до 126 месяцев (более 10-ти лет). Медиана общей выживаемости после лечения РМЖ этими схемами была одинаково высока как при 1-ой, так и при 2-ой линии лечения, что подтверждает и данные большинства авторов (3, 48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).
Медиана продолжительности жизни при лечении Таксотером в качестве 1-ой линии составила 28,7 мес. (от 13,4 до 53,0 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 25,2 мес. (от 14,4 до 43,1 мес. при 95% ДИ).
Медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином в качестве 1-ой линии составила 27,9 месяцев (от 14,9 до 45,2 мес. при 95% ДИ), в качестве 2-ой линии 23,8 месяцев (от 14,6 до 69,0 мес. при 95% ДИ)
В настоящей работе прослежена связь отдаленных результатов лечения РМЖ Таксотером в монорежиме и в комбинации с доксорубицином в зависимости от непосредственного эффекта на терапию. На основании полученных данных можно более дифференцированно определять лечебную схему, ориентируясь на основной показатель эффективности — выживаемость. Дифференциальный анализ выживаемости от непосредственного эффекта при лечения этими схемами в литературе не представлен.
В нашем исследовании у больных диссеминированным РМЖ со стабилизацией заболевания комбинация Таксотер с доксорубицином показала лучшую 2-, 3-, 5-летнюю выживаемость по сравнению с группой больных, у которых доксорубицин не использовался (р 0,05). Таким образом, при лечении диссеминированного РМЖ комбинацией Таксотера с доксорубицином, достижение стабилизации ведет к увеличению общей выживаемости по сравнению с Таксотером в монорежиме. Соответственно при достижении стабилизации заболевания при терапии диссеминированного РМЖ Таксотером возможно рекомендовать добавление доксорубицина. Статистически значимой разницы в выживаемости при лечении комбинацией Таксотера с доксорубицином с общим эффектом и стабилизацией заболевания (в отличии от монорежима Таксотером) - не получено. Таким образом, стабилизация заболевания при терапии РМЖ схемой Таксотер+доксорубицин является прогностически благоприятным эффектом в аспекте отдаленных результатов лечения.
Во многих исследованиях, посвященных эффективности таксотер содержащих схем при диссеминированном РМЖ большое внимание уделяется применению этих схем после предшествующего лекарственного лечения (3, 48, 51, 102, 128, 137, 138, 140, 141, 150).
В основном это антрациклинсодержащие схемы (54, 124, 146, 147). В нашем исследовании Таксотер продемонстрировал высокую эффективность как в случаях после терапии антрациклинами, так и после предшествующего лечения таксанами. Выживаемость больных, получавших повторно таксаны выше, чем у больных, у которых не проводилось лекарственное лечение (р=0,017), или использовались другие схемы химиотерапии (р=0,021). Таким образом, повторное назначение таксанов при лечении диссеминированного РМЖ при наличии первоначального эффекта на терапию Таксотером в аспекте выживаемости может быть эффективным.
![Экспрессия HER-2/neu и применение герцептина при раке молочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4306/201570.png "Экспрессия HER-2/neu и применение герцептина при раке молочной железы [Электронный ресурс] Ганьшина Инна Петровна")
![Аутогемохимиотерапия в сочетании с местным применением магнитного поля в комплексном лечении рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4343/183144.png "Аутогемохимиотерапия в сочетании с местным применением магнитного поля в комплексном лечении рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы [Электронный ресурс] Бакулина Светлана Михайловна")
