Введение к работе
Актуальность темы
В структуре онкологической заболеваемости у детей злокачественные лимфомы (неходжкинские лимфомы и лимфома Ходжкина) занимают третье место после лейкозов и опухолей центральной нервной системы, составляя около 15-20 % от всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М. с соавт., 1999; Fajardo-Gutierres А.С. et al., 1997; Peris B.R., 1997; Smith MA, Gloeckler Ries LA, 2002).
Несмотря на успехи в лечении этих новообразований, особенно лимфомы Ходжкина, остается ряд нерешенньж проблем. Одни из них касаются трудностей ранней диагностики злокачественных лимфом (у 60-70 % больньж специфическое лечение начинается в III-IV стадиях заболевания). Актуальным является выяснение особенностей их ранних клинических проявлений и причин диагностических ошибок врачей общей лечебной сети, знание которых позволит своевременно выявлять эти заболевания.
Не решена проблема поиска оптимальной методики обследования детей с увеличением размеров периферических лимфатических узлов. Описанные в отдельных публикациях алгоритмы обследования (Беликова Л.Ю. с соавт., 1994) не могут широко использоваться из-за их сложности, а вьшолнение ножевой биопсии увеличенньж лимфатических узлов, в качестве первого этапа диагностики (Журило И.П. с соавт., 1996; Кукушкина И.П. с соавт., 2002), не является оправданным из-за относительно малой частоты злокачественных лимфом.
В последнее десятилетие в лечении детей с неходжкинскими лимфомами основное значение придается агрессивным схемам полихимиотерапии, использование которых приводит к значительному увеличению числа тяжелых осложнений. Летальность (преимущественно во время проведения индуктивных курсов химиотерапии) достигает 5-Ю % (Киселев А.В. с соавт., 1995, 1996; МинкинаЛ.М. с соавт., 2001; Toogoodl.R. etal., 1993; Brecher M.L. et al., 1997) и даже 30-40 % (Кондратчик К.Л. с соавт., 1997; Привалова Л.П. с соавт., 1997). В то же время, к началу 90-х годов был накоплен значительный опыт лечения неходжкинских лимфом у детей с использованием менее агрессивных схем химиотерапии, облучения и/или оперативного пособия. При этом у больньж достигались высокие результаты, сравнимые с результатами у пациентов, леченньж по современным западным протоколам (Байсоголов Г.Д. с соавт., 1989; Киселев А.В., 1993; Канаев СВ. с соавт., 1995; Murphy S.B. et al, 1989; Takahashi R, Hansmann M.L.,1990).
До конца не ясными остаются роль оперативного пособия и лучевой терапии в лече-
„ _ j рос. клинимл*^. „ . ний неходжкинских лимфом у детей. 1 ак, р) a ^0ЙР^1^№Й№ег0 времени вь1СКЗзы-
СПетч
о»
sggffgl
ваются об их эффективности и необходимости использования (Сниткин НА., 1995; Бур-китбаев АК. с соавт., 1996; Канаев СВ. с соавт., 1996, 1997; Абдрахманов Ш.Н. с соавт., 1997).
У детей с болезнью Ходжкина ведущим методом лечения остается сочетание цикловой полихимиотерапии и облучения. Несмотря на то, что лимфогранулематоз в настоящее время является наиболее курабельным злокачественным новообразованием у детей, в выборе оптимальной тактики лечения существует еще немало проблем. Это подтверждают исследования, демонстрирующие, что снижение лечебных нагрузок (в виде отказа от применения в детской практике радикальных программ лучевой терапии, исключения из протоколов лечения облучения смежных с пораженными зон, снижения суммарных доз облучения или исключения его из лечения, уменьшения числа курсов химиотерапии у отдельных категорий больньж) не приводит к ухудшению результатов лечения (Schellong G. et al., 1988; 1997; 1998; Sackmann-Muriel F. et al, 1997; Ekert H. et al., 1999; Landman-Parker J. et al., 2000). В то же время существуют так называемые «резистентные формы» заболевания, которые, несомненно, требуют более агрессивного лечения, возможно с использованием трансплантации костного мозга (Кобиков С.Х., 1996; Афанасьев Б.В. с соавт., 1997; BakerK.S.etal., 1999).
Большое значение в настоящее время придается определению факторов, статистически достоверно коррелирующих с исходом злокачественных лимфом. На основании знания факторов прогноза возможен выбор наиболее оптимальной тактики лечения в каждом конкретном случае. Однако среди онкологов нет единого мнения о числе прогностических факторов и значимости каждого. Кроме того, в литературе существуют лишь единичные публикации, в которьж проводится сравнительный анализ факторов прогноза при неход-жкинских лимфомах и болезни Ходжкина у детей.
Возможность определения групп риска с учетом числа неблагоприятных факторов у детей с лимфогранулематозом была показана ранее (Колыгин БА с соавт., 1997). У пациентов с неходжкинскими лимфомами подобная стратификация на группы риска (по числу неблагоприятных признаков) не использовалась.
Разработка риск-адаптированных программ лечения детей со злокачественными лимфомами во многом связана со стремлением онкологов снизить число и тяжесть не только непосредственньж, но и отдаленных осложнений терапии. В этом отношении наиболее серьезной является проблема развития вторых злокачественных опухолей (Jenkin D. et al., 1996; Oberlin О., 1996). Большинство авторов связывают возникновение вторых злокачественных опухолей с проведением лучевой терапии (солидных новообразований) и
применением алкилирующих препаратов (лейкозов). Мнения онкологов о частоте и причинах вторых злокачественных опухолей не однозначны. Риск их возникновения в зависимости от сроков наблюдения и методов лечения составляет от 1,4 % до 31 % (Сусулева НА с соавт., 1997; Bhatia S. et al, 1996; Jenkin D. et al, 1996; Sankila R. et al., 1996; Green D.M. et al., 2000). Некоторые онкологи отмечают высокую частоту метахронных опухолей у больньж, леченньж в подростковом возрасте (Beaty О., et al., 1995) и у женщин (Tarbell N.J. et al., 1993; Beaty О., et al., 1995). Другие к причинным факторам относят противоре-цидивное лечение, использование в схемах химиотерапии алкилирующих препаратов (Schellong G. et al., 1997), применение антрациклиновых антибиотиков (Аркадьева МА, Заридзе Д.Г., 1991; Oberlin О., 1996; Green D.M. et al., 2000), вепезида ( Sugita К. et al., 1993).
Цель исследования: сравнительное изучение особенностей клинического течения и факторов прогноза при различных локализациях неходжкинских лимфом и болезни Ход-жкинаудетей, и обоснование наиболее рациональных методов их лечения.
Задачи исследования:
1. Изучить ранние клинические проявления неходжкинских лимфом и лимфомы Ход-жкина у детей. Выяснить причины постановки ошибочных диагнозов и дать рекомендации врачам общей лечебной сети по раннему выявлению этих новообразований.
Провести сравнительный анализ результатов лечения детей с неходжкинскими лим-фомами и лимфомой Ходжкина в зависимости от используемых методов лечения.
Выяснить роль использования оперативного пособия у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом и определить показания к его применению.
Оценить роль лучевой терапии при различных локализациях неходжкинских лимфом и определить эффективность облучения пораженных зон в сниженных дозах у детей с лимфомой Ходжкина.
Среди больньж неходжкинскими лимфомами выделить пациентов, в лечении которых не требуется проведение агрессивных схем полихимиотерапии.
Путем однофакгорного и многофакторного анализов определить признаки, статистически достоверно влияющие на прогноз заболевания при неходжкинских лимфомах и болезни Ходжкина у детей.
Показать возможность определения «групп риска» исхода злокачественных лимфом на основании объединения числа неблагоприятных факторов прогноза.
8. Выяснить частоту и причины возникновения метахронных опухолей у пациентов, леченных в детском возрасте от злокачественных лимфом. Положения выносимые на защиту;
Ошибки диагностики злокачественных лимфом у детей связаны со сходством этих заболеваний на начальных этапах развития с воспалительными процессами. Знание особенностей их клинических проявлений и использование алгоритма обследования детей с увеличенными периферическими лимфатическими узлами способствует диагностике злокачественных лимфом на ранних стадиях.
В лечении детей с неходжкинскими лимфомами ведущую роль играет полихимиотерапия, при этом интенсификация схем лекарственной терапии приводит к существенному улучшению непосредственных и отдаленных результатов.
У детей с локализованными формами неходжкинских лимфом брюшной полости радикальная операция улучшает результаты лечения и позволяет в последующем использовать неагрессивные схемы химиотерапии.
4 Для определения тактики лечения при обоих видах злокачественных лимфом, целесообразно использовать методику формирования «групп риска» на основании учета числа неблагоприятных факторов прогноза.
Научная новизна.
Впервые на репрезентативном клиническом материале (332 больных неходжкинскими лимфомами и 481 пациент с лимфомой Ходжкина) проведен всесторонний сравнительный анализ клинических проявлений и результатов лечения различных локализаций злокачественных лимфом у детей.
Оценена эффективность различных режимов полихимиотерапии, лучевой терапии, оперативного пособия (при неходжкинских лимфомах) и их сочетания, а также определены показания к использованию отдельных программ лечения в зависимости от факторов прогноза (от выделенной "группы риска")
Определены категории больных, в лечении которых возможно ограничиться применением менее агрессивных схем полихимиотерапии, без снижения эффективности лечения
Доказана эффективность радикального оперативного пособия у детей с локализованными формами абдоминальных неходжкинских лимфом и определены показания к его выполнению.
Показано сходство как факторов прогноза, так и методики определения «групп риска» исхода заболевания в зависимости от числа неблагоприятных факторов у детей с неход-жкинскими лимфомами и болезнью Ходжкина.
Проанализированы частота и причины возникновения метахронных опухолей у пациентов, леченных в детском возрасте по поводу злокачественных лимфом в условиях одного стационара.
Практическое значение работы.
Знание врачами общей лечебной сети особенностей ранних клинических проявлений неходжкинских лимфом и болезни Ходжкина, их различий с неопухолевыми заболеваниями и соблюдение алгоритма обследования больных с увеличенными лимфатическими узлами поможет своевременной диагностике злокачественных лимфом у детей.
Определены показания к выполнению оперативного пособия с лечебной целью у детей с абдоминальными формами неходжкинских лимфом.
Выделение при первичном обследовании больных, которые могут быть излечены использованием неагрессивных схем полихимиотерапии (при условии комбинированного лечения), позволяет существенно уменьшить число тяжелых осложнений и материальные затраты на лечение.
Определение значимых прогностических факторов и учет их числа при распределении больных по «группам риска» способствует дифференцированному подбору программ лечения, что улучшит отдаленные результаты и качество жизни детей со злокачественными лимфомами.
Внедрение.
Результаты исследования внедрены в работу отделения детской онкологии и гематологии НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ, Новгородской Детской Областной больницы, Ленинградской областной детской клинической больницы. Ряд положений диссертации используется в учебном процессе в СПб Педиатрической Медицинской Академии.
Апробация диссертации проведена 24 октября 2003 года на совместной научной конференции отделения детской онкологии и гематологии, отделения химиотерапии злокачественных опухолей, радиологического отделения и отделения биотерапии и трансплантации костного мозга ГУН НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова МЗ РФ.
Основные положения диссертации доложены на научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии (Санкт-Петербург, 1998), международной конференции «Болезнь Ходжкина» (Петрозаводск, 1999), второй Российской конференции «От науки к практике» (Санкт-Петербург, 1999), третьей ежегодной Российской онкологической конференции (Санкт-Петербург, 1999), втором съезде детских онкологов и гематологов России (Ростов-на-Дону, 2001), 14 международном конгрессе по противораковому лечению (Париж, 2003), 12 Европейской конференции по изучению рака (Копенгаген, 2003), международной конференции «Проблемы онкологических заболеваний у детей» (Новгород, 2003).
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 241 странице машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 22 диаграммами и рисунками. Прилагаемый список литературы содержит 347 отечественных и зарубежных источников.
Работа выполнена в отделении детской онкологии и гематологии ГУН НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова МЗ РФ (директор - академик РАМН, профессор К.П.Хансон).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 45 научных работ в отечественной и зарубежной печати.
