Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется около 1 млн новых случаев рака желудка (РЖ), четвертое место в структуре заболеваемости (Jemal A. et al., 2011; Parkin D.M., 2001). Заболеваемость злокачественными новообразованиями желудка в Российской Федерации (РФ) в 2011 г. составила 26,8 на 100 тыс. населения, что на 17,3 % меньше, чем в 2002 г. (32,4 на 100 тыс. населения) (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008; Чиссов В.И. и др., 2012). Для Архангельской области (АО) характерна сравнительно высокая заболеваемость РЖ: в 2011 г. она составила 37,7 на 100 тыс. населения. Смертность от РЖ в 2011 г. в РФ составила 23,2 на 100 тыс. населения, в АО – 29,6 на 100 тыс. населения, что также выше общероссийских показателей (Красильников А.В. и др., 2012; Чиссов В.И. и др., 2012). Таким образом, накопления находящихся под наблюдением больных РЖ практически не происходит. В первую очередь это связано с удручающим состоянием ранней диагностики, высоким уровнем первичной запущенности опухоли.
В связи со скрытым течением РЖ на ранних I – II стадиях, в РФ он выявляется не более чем у четверти больных (Вишняков А.А., 1998; Давыдов М.И., 1997). Среди впервые выявленных в 2011 г. I – II стадия диагностированы у 27% больных РЖ, III стадия обнаружена у 26% и IV – у 41% (Чиссов В.И. и др., 2012). При хирургическом лечении возможно излечение больных РЖ I – II, редко – III стадии (Янкин А.В., 2009; Сигал М.З., Ахметзянов Ф.Ш., 2010). Но резектабельность РЖ в целом составляет 25 – 50% (Weese J.L., Nussbaum M.L., 1992). Многие больные имеют неоперабельные местно-распространенные опухоли (МРНРЖ), по данным разных авторов до 8 – 30% (Клименков А.А., 1988; Вальков М.Ю., 2008). Практика разделения МРНРЖ и метастатического РЖ отсутствует, медиана выживаемости при их симптоматической терапии составляет 3 – 5 месяцев (Волков Н.М., 2009; Wagner A.D., 2010).
Химиотерапия (ХТ) является единственным доказанно эффективным методом лечения МРНРЖ (Тюляндин С.А., 2010). Применяют как монохимиотерапию, так и различные схемы полихимиотерапии (Поддубная И.В., 1998; Волков Н.М., 2009). Монохимиотерапия, как правило, не дает значительной прибавки к жизни больных. Комбинации химиопрепаратов обладают большей эффективностью, увеличивая продолжительность жизни до 10 – 11 мес., однако более токсичны, что может привести к значительному ухудшению качества жизни больных (Тюляндин С.А., 2001; Wagner A.D., 2010).
Учитывая локальный характер поражения при МРНРЖ, целесообразно лечение первичной опухоли, в первую очередь, средствами лучевой терапии (ЛТ) (Tsukiyama I., 1988). Паллиативную ЛТ при неоперабельном РЖ назначают при прогрессирующей дисфагии (Mantell B.S., 1982; Myint A.S., 2000), причем эта рекомендация исходит из клинической практики и носит эмпирический характер. Большинство больных МРНРЖ сегодня получают симптоматическую терапию (Чиссов В.И. и др., 2012).
Применение ЛТ при МРНРЖ ограничено в связи с распространенным мнением о малочувствительности аденокарциномы (более 90% случаев РЖ) к ионизирующей радиации, высокой подвижности желудка в брюшной полости и, наконец, о радиационной уязвимости внутренних органов брюшной полости, в первую очередь, самого желудка и тонкого кишечника и, как следствие, высоком риске перфорации (Талаев М.И. и др., 1995; Coia L.R., 1995). Тем не менее в отдельных публикациях сообщается о высокой непосредственной эффективности ЛТ, заключающейся в ослаблении выраженности опухолевых симптомов у 66 – 85% больных (Барканов А.И., 1973; Вальков М.Ю. и др., 1999; Moertel C.G. et al., 1969; O‘Connell M.J. et al., 1985), стабилизации локального опухолевого процесса, продлении жизни пациентов до 5 – 15 месяцев (Bleiberg H. et al., 1989; Schein P., 1982). В клинике Архангельского клинического онкологического диспансера (АКОД) существует положительный опыт применения ЛТ в радикальной дозе больным МРНРЖ (Вальков М.Ю. и др., 1999; Петелин Г.И., 2007).
Цель исследования
Улучшить выживаемость больных местно-распространенным неоперабельным раком желудка путем использования химиолучевой терапии (ХЛТ).
Задачи
-
Ретроспективно сравнить показатели выживаемости больных МРНРЖ при использовании самостоятельного лучевого, химиотерапевтического и комбинированного химиолучевого метода лечения.
-
Провести ретроспективный анализ факторов прогноза выживаемости у больных МРНРЖ при использовании ЛТ, ХЛТ и ХТ.
-
Сравнить беспрогрессивную выживаемость (БПВ) при использовании ХТ и ХЛТ у больных МРНРЖ в рамках одноцентрового рандомизированного исследования.
-
Провести проспективный анализ вторичных критериев эффективности лечения (общей выживаемости (ОВ), непосредственного эффекта, выживаемости без локально-регионарного (ЛРП) и отдаленного прогрессирования) больных МРНРЖ при использовании ХТ и ХЛТ в рамках одноцентрового рандомизированного исследования.
-
Сравнить частоту и степень побочных эффектов ХЛТ и ХТ в рамках проспективного рандомизированного исследования.
Положения, выносимые на защиту:
-
Лучевая и химиолучевая терапия больных МРНРЖ в ретроспективном сравнительном анализе сопровождается более высокой ОВ и БПВ по сравнению с ХТ.
-
Беспрогрессивная выживаемость при ХЛТ больных МРНРЖ в проспективном рандомизированном исследовании выше по сравнению с ХТ.
-
В проспективном сравнительном анализе ЛТ при добавлении к стандартному методу лечения больных МРНРЖ – химиотерапии – не приводит к клинически значимому увеличению токсичности.
Новизна исследования
Впервые в рамках ретроспективного клинического исследования подвергнуты сравнению результаты лечебной ХТ и ЛТ/ХЛТ больных МРНРЖ с условно радикальной дозой лучевого компонента и доказано преимущество содержащих ЛТ схем лечения.
Впервые запланировано и осуществлено проспективное рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинированной платиносодержащей ХТ (текущего стандарта лечения) и ХЛТ, где доказано преимущество последней по критериям БПВ и выживаемости без локального прогрессирования и отдаленных метастазов.
Впервые проспективно сравнены побочные эффекты ХТ и ХЛТ при МРНРЖ и продемонстрирована изотоксичность этих схем.
Практическая значимость
Разработан экономически малозатратный и эффективный клинический метод лечения МРНРЖ, заключающийся в последовательном облучении в режиме традиционного фракционирования до радикальной (50–68 Гр) дозы с последующим проведением платиносодержащей ХТ. Применение указанного метода позволяет добиться улучшения показателей БПВ и снизить риск локального и отдаленного прогрессирования сравнительно со стандартно применяемой ХТ. Комбинация ЛТ до радикальной дозы с последовательной ХТ безопасно сравнительно с ХТ, как единственным методом лечения.
Внедрение в практику
Использование предлагаемых методик лечения возможно в учреждениях онкологического профиля, применяющих дистанционную ЛТ и ХТ. По итогам работы планируется издать методические рекомендации, а данные исследования использовать в качестве фрагмента монографии. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедрах лучевой диагностики, лучевой терапии и клинической онкологии Северного государственного медицинского университета (г. Архангельск) для преподавания студентам врачебных факультетов, а также врачам, обучающимся на факультете повышения квалификации по специальностям «онкология» и «радиотерапия».
Апробация работы
Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической радиологии и онкологии при ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Министерства здравоохранения Российской Федерации 6 июня 2013 г.
Основные положения диссертации доложены:
на итоговых научных сессиях СГМУ (г. Архангельск, 2010 г., 2011 г.);
на V – VII Всероссийских национальных конгрессах лучевых диагностов и терапевтов «Радиология» (г. Москва, 2011-2013 гг.);
на IV, V, VI Архангельских международных медицинских конференциях молодых ученых и студентов (г. Архангельск, 2011 г., 2012 г., 2013 г.);
на I Междисциплинарном онкологическом конгрессе ECCO, ESMO и ESTRO (г. Стокгольм, Швеция, 2011 г.);
на научно-практической конференции АКОД «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2012 г., 2013 г.);
на Невском радиологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2011 г., 2013 г.);
на II Объединённом форуме ESTRO (г. Женева, Швейцария, 2013 г.).
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, 3 из них являются статьями в научных изданиях из списка ВАК, 8 – в материалах конгрессов онкологов, радиационных онкологов и химиотерапевтов.
Объем и структура диссертации
